<<
>>

Острая печеночная недостаточность. Фульминантный гепатит

Фульминантный гепатит — быстро прогрессирующий, угрожающий жизни вариант течения вирусного гепатита у лиц с ранее интактной печенью, обусловленный быстрым развитием тяжелой острой недостаточности всех функций печени вследствие ее массивного некроза, сопровождающийся развитием тяжелой энцефалопатии, геморрагического синдрома, токсической дистрофии и нарушения функции других паренхиматозных органов.

Jlam. — hepatitis fulminans.

Англ. — fulminant hepatitis.

Значительное распространение острых и хронических гепатитов, особенно вирусных с парентеральным механизмом заражения, отравлений гепатотоксичными ядами, тяжелых медикаментозных гепатитов сделало чрезвычайно актуальной проблему острой и хронической печеночной недостаточности, ее диагностики и лечения. Она чрезвычайно сложна и многогранна.

По механизму развития различают 3 вида печеночной недостаточности, клинические проявления и патогенез которых во многом схожи:

— печеночно-клеточная;

— портокавальная;

— смешанная.

Проявления портокавальной и смешанной печеночной недостаточности возникают при циррозе печени с высоким давлением в воротной вене и при наличии спонтанных или созданных оперативным путем портокавальных анастомозов. Эти 2 вида печеночной недостаточности обычно хронические, в то время как печеночно-клеточная может быть острой и хронической.

Острая печеночно-клеточная недостаточность может развиваться при многих острых и хронических патологических процессах различной этиологии, протекающих с поражением печени. Для клини- цистов-инфекционистов наиболее актуальной остается острая печеночная недостаточность, развивающаяся при тяжелом течении вирусных гепатитов (ВГ). Самым неблагоприятным вариантом ее течения является фульминантный гепатит.

История и терминология. Желтухи, протекающие с тяжелыми психическими расстройствами, были известны еще во II в. до н. э.

B 1842 г.

С. Rokitansky впервые ввел понятие «острая желтая атрофия печени», описывая ее как самостоятельную нозологическую форму неизвестной этиологии.

B формировании научных представлений об «острой желтой атрофии печени» особое значение имели работы С.П. Боткина (1888), который установил ее связь с инфекционным заболеванием — катаральной желтухой и рассматривал как «наивысшую степень тех изменений», которые наблюдаются при данной болезни.

B 1924 г. С. Herxheimer предложил заменить этот термин на «ге- патодистрофия» на том основании, что в печени погибших не было атрофии, а наблюдалась жировая или белковая дистрофия клеток органа. Однако это название, как и предложенные «гепатаргия», «токсическая дистрофия печени», тоже были дискутабельными, не отражая всей многогранности патологического процесса. B 50-е годы XX в. H. Popper, H. Scheffner предложили использовать морфологический термин «массивный некроз печени».

Широко использовались такие клинические термины, как «печеночная кома», «острая дистрофия печени», «печеночная недостаточность с энцефалопатией», «острая печеночная недостаточность», «острая печеночная энцефалопатия», «фульминантная печеночная недостаточность».

Впервые термин «фульминантный» был использован J. Lucke и J.Mallory (1946) для обозначения молниеносных форм «эпидемического гепатита, завершающегося смертью больных в первые 10 дней болезни». Однако разные авторы этот срок ограничивали различными периодами — 3—8 нед и более от начала заболевания. B дальнейшем в большинстве случаев фульминантную печеночную недостаточность (ФПН) описывали как полиэтиологический клинический синдром, характеризующийся острым началом, прогрессирующей желтухой, уменьшением размеров печени, появлением энцефалопатии, печеночного запаха и возможным развитием комы.

Позже развитие острой печеночной недостаточности при ВГ стали рассматривать как особый, крайне тяжелый и быстротечный вариант этого заболевания— фульминантный гепатит (ФГ). И если острая печеночная недостаточность может развиваться при многих острых и хронических заболеваниях печени, то фульминантная печеночная недостаточность развивается только при острых поражениях печени, а фульминантные гепатиты — только при вирусных гепатитах.

Основные этиологические факторы острой печеночно-клеточной недостаточности:

— острые вирусные гепатиты;

— другие вирусные инфекции (желтая лихорадка, гепатиты, вызванные вирусами группы герпеса — вирусом простого герпе- ca, цитомегаловирусом, вирусом Эпштейна—Барр, варицелла- зостер);

— генерализованные формы риккетсиозов, микоплазмозов, смешанных грибковых инфекций;

— острый сепсис при абсцессе печени, гнойном холангите;

— отравления грибами (бледная поганка, гелиотроп, крестовик);

— отравления гепатотропными ядами (хлоруглероды, алкоголь, фосфор и т.д.);

— отравления лекарственными препаратами (передозировка парацетамола, тетрациклинов, аминазина, кетоконазола, ко-три- моксазола, сульфонамидов, туберкулостатиков, препаратов мужских половых гормонов, повторный фторотановый наркоз);

— расстройства неизвестного происхождения: острый жировой гепатоз беременных (синдром Шихана), синдром Рея (при гриппе, энтеровирусной инфекции, связанный с приемом ацетилсалициловой кислоты), болезнь Вильсона;

— острые нарушения кровообращения в печени;

— тяжелое течение гемобластозов, лимфогранулематоза, обширные метастазы злокачественных опухолей в печень, состояние после химиотерапии по поводу онкопатологии.

Актуальность. Наиболее часто острая печеночная недостаточность возникает при ВГ, распространение которых приняло характер пандемии (см. том 1). B Украине ежегодно регистрируется до 10 тыс. случаев вирусных гепатитов, причем в последние годы отмечается стабильный рост заболеваемости. Наиболее частой причиной ФГ являются вирусы гепатитов B и D. Такая ситуация складывается в США, Франции, Германии. Частота развития ФГ при HBV-ин- фекции составляет около 1 %. Считается, что большое значение для их развития имеют мутантные штаммы вируса. B Японии подобные штаммы были выделены у 65—85 % больных фульминантными формами ГВ. Однако далеко не всегда удается это подтвердить, даже при использовании современных биомолекулярных технологий. Bo многих других регионах мира подобная зависимость не прослеживается.

Считается, что на ФГВ приходится до 35—70 % всех фульминантных вирусных гепатитов.

При HDV-инфекции ФГ развивается приблизительно в 5 % случаев, причем при коинфекции несколько реже, чем при суперинфекции, однако все же чаще, чем при изолированной HBV-инфекции, — в среднем в 2 % случаев. Летальность при суперинфекции достигает 20 %, при коинфекции она даже несколько ниже, чем при «чистом» ВГВ. B странах Западной Европы высокая частота HDV-инфекции с тяжелым течением наблюдается среди наркоманов.

Данные о связи HCV-инфекции с развитием ФГ весьма противо-

речивы. Выявление PHK HCV при ФГ колеблется от 0 до 12% в США и странах Европы и до 43—59 % в Азии (прежде всего на Тайване и в Японии), однако во многих случаях она выявлялась одновременно с другими вирусами гепатитов. И все же большинство исследователей считают, что ФГ развивается при HCV-инфекции не так уж и часто. Пока неясна роль HGV-инфекции в развитии ФГ. По некоторым данным, до 20 % ФГ связано с вирусными гепатитами (кромеАи В), а также с токсическими гепатитами у наркоманов.

HAV-инфекция вызывает развитие ФГ значительно реже. B США уровень летальности от вирусного гепатита A составляет менее 0,01 %, однако среди лиц старше 50 лет смертность составляет уже 27 на 1000 человек, а ее пик приходится на возрастную группу старше 65 лет — 40 на 1000. Ежегодно в США от фГАумирают около 100 человек, причем более 70 % старше 49 лет. Эти данные свидетельствуют, что ФГ преобладаютунеиммунных пожилых пациентов. ФГ возникают чаще также в микстах гепатитов A + B или A + C у пациентов различных возрастных групп.

HEV-инфекция, к сожалению, встречается и в нашей стране (регистрируются как эпидемические вспышки, так и спорадические случаи). Тяжелое течение у беременных выявлялось в 28 % случаев с высокой летальностью, особенно в поздние сроки, в эндемичных районах — до 20—40 %, тогда как среди других категорий пациентов — единичные случаи. Наиболее опасен последний триместр беременности: если в I триместре летальность при ВГЕ, по данным некоторых специалистов, составляла 1,5 %, во II — 8,5 %, то в III — 21 % и более. Возможность фульминантного течения сохраняется и в ранний послеродовой период, прежде всего на 1-й неделе.

B последние годы все чаще встречаются фульминантные формы при микст-гепатитах, причем в самых разнообразных количественных и качественных комбинациях. Однако во многих случаях при ФГ не удается подтвердить вирусную этиологию болезни. Так, в Великобритании более 50% случаев ФГ остаются нерасшифрованными. Схожа ситуация и в некоторых других странах. Вместе с тем, описываются случаи ФГ, вызванного вирусами Эпштейна—Барр, ветряной оспы у пациентов без сопутствующего иммунодефицита. ФГ могут вызвать также вирусы герпеса 1, 2, 6-го типов. У детей возможно развитие ФГ, вызванного, кроме вируса гепатита А, вирусами Эпштейна—Барр, простого герпеса, цитомегаловирусом. Эти же вирусы приобрели особое значение вследствие развития ФГ у лиц с пересаженной печенью в условиях интенсивной иммуносупрессии. Допускается, что и иные, еще не идентифицированные вирусы ни A—E могут вызвать развитие ФГ.

Классификация. B современной клинической практике выделяют особый вариант течения ВГ, который принято обозначать как «фуль-

минантный гепатит». Такой диагноз устанавливают при острых, угрожающих жизни состояниях с прогрессирующей энцефалопатией, обусловленной массивным некрозом печени вследствие ее вирусного поражения, который развился в сроки до 8 нед после появления первых симптомов болезни у пациентов с ранее интактной печенью.

Это основные общепринятые признаки ФГ. Детали терминологии, построение классификаций достаточно противоречивы и не являются общепринятыми. Поданным одних авторов, субфульминантное течение отличается от фульминантного лишь более поздним развитием (примерно через 2 нед от появления желтухи), тогда как, по мнению других, субфульминантный вариант — это более постепенное, более длительное развитие ФПН. Иные считают целесообразным выделять следующие варианты течения ФПН:

— сверхострое (1-я неделя желтухи);

— острое (8—28 сут желтухи);

— подострое (29 дней — 8 нед желтухи);

— позднюю печеночную недостаточность (после 8 нед, но не позднее 24 нед от начала заболевания), не акцентируя внимание на скорости развития клинической симптоматики.

Отсутствие единых классификационных критериев ФГ препятствует адекватной оценке результатов консервативного и оперативного лечения в разных странах, более четкому определению критериев диагноза, показаний к пересадке печени.

Фульминантные варианты ВГ по клинической и морфологической характеристике существенно отличаются от острых. Фульминантная печеночная недостаточность, быстро нарастая, достигает большой степени выраженности. При этом от момента появления признаков печеночной недостаточности до финала проходит несколько суток (2—3), а иногда все заканчивается в пределах 24 ч.

Вместе с тем, даже при особо тяжелых формах скоротечность гепатита далеко не всегда достигает истинно молниеносной, возможен и так называемый субфульминантный вариант, при котором развитие фПН длится не часы, но сутки и более. Однако и в этом случае темпы прогрессирования некроза печени существенно выше, чем при тяжелом течении обычной циклической формы ВГ.

ФПН может развиваться еще в конце преджелтушного — начале желтушного периода. Такое фульминантное течение считается ранним (1—2 нед желтушного периода). Ho и субфульминантное течение может развиваться в начале желтушного периода. Если появлению клинических признаков массивного некроза печени более 2 нед предшествует обычное течение желтушного периода ВГ, то прогрессирование некроза печени может несколько растягиваться во времени, морфологически ему чаще соответствует субмассивный не-

кроз печени; клинически чаще всего формируется позднее субфульминантное течение, хотя может возникать и позднее фульминантное течение (рис. 33). При истинно фульминантном течении печеночная энцефалопатия (ПЭ) развивается буквально по часам, поэтому стадии практически не выделяются.

B клинической практике врачу приходится иметь дело с различными вариантами печеночной недостаточности:

— истинные фульминантные гепатиты, которые возникают при ранее интактной печени и бурно прогрессируют;

— печеночная недостаточность при гепатитах-микст, когда к уже имеющейся патологии печени (вирусной, токсической ит.д.) присоединяется по типу суперинфекции возбудитель ВГ. При этом тоже возможно быстрое прогрессирование патологического процесса, но механизмы его будут отличаться от истинных фульминантных гепатитов, учитывая особенности фоновой патологии. B этих случаях иногда приходится говорить о хронической печеночной недостаточности в стадии декомпенсации.

Факторы, способствующие развитию фульминантного течения ВГ.

— одновременное заражение несколькими гепатотропными вирусами. B таком случае существенно повышается возможность фульминантного течения. Преимущественно с такими ситуа-

Классификационная схема фульминантных гепатитов.

*B схеме приведено классическое и современное деление этапов развития ФГ

циями связано развитие этих форм при гепатитах A, C1 коинфекции при HDV-инфекции. Лишь при ВГВ фульминантное течение не зависит от наличия суперинфекции;

— заражение мутантными формами вируса HBV-инфекции;

— сопутствующие хронические заболевания печени утяжеляют течение при всех гепатитах;

— беременность (особенно при ВГЕ, в меньшей степени — при ВГВ);

— иммуногенетические факторы, так, например, наличие у больных генетически детерминированного гипериммунного ответа особенно важно для HBV-инфекции. Чрезмерный иммунный ответ кодируется антигенами B8, Al-B8 по системе HLA. Чаще фульминантное течение ВГВ отмечается у женщин, чем у мужчин, у людей со склонностью к аллергическим реакциям, у лиц с группой крови A(B);

— дополнительные воздействия, которые существенно отягощают течение основного заболевания (тяжелая физическая нагрузка, тяжелая психическая травма, острое токсическое поражение печени, наркомания), особенно в преджелтушный и начальный период желтухи.

Прежде чем рассмотреть патогенез этого состояния, необходимо коротко напомнить о роли печени в организме человека, акцентируя внимание на моментах, особенно важныхдля понимания патогенеза (более подробно изложено в главе «Вирусные гепатиты», см. том 1) или обоснования лечебной тактики при этом состоянии.

Печень — центральный орган метаболизма. Она регулирует водно-солевой и энергетический баланс (вырабатывает до 15 % общего количества макроэргов), КОС, систему свертывания крови, теплообмен и детоксикацию. Промежуточный обмен углеводов, белков, аминокислот и липидов, синтез белков и липопротеидов плазмы крови, конъюгация билирубина и образование желчи, метаболизм лекарств и гормонов — это перечень только некоторых из основных функций этого органа.

Печень не только синтезирует плазменные белки и прежде всего альбумин, но также катаболизирует и накапливает белки. Ежедневно она образует приблизительно 10 г альбумина. При необходимости печень может выделить количество белков, достаточное для восстановления 1 л плазмы крови.

Активнейшее участие печень принимает в обмене жиров и глюкозы. Нарушение функции печени, гипоксия приводят к накоплению молочной кислоты, которая благоприятствует развитию метаболического ацидоза, а в больших количествах оказывает токсическое действие. Другой продукт окисления глюкозы — пировиноградная

кислота — связывает в единое целое метаболизм глюкозы, белков и жирных кислот.

Дезинтоксикационная функция печени основана на ферментативных процессах: синтезе мочевины из аммиака, окислении, восстановлении, гидролизе и конъюгации. Этими путями обезвреживаются многие вещества, причем конечные продукты не всегда-теряют свою токсичность после пребывания в печени, но они превращаются в более растворимые формы и выводятся с желчью и мочой. Для значительного подавления синтеза мочевины и повышения уровня аминокислот в сыворотке крови необходимо удалить по крайней мере 85 % печени. Большинство лекарственных препаратов разрушается в печени путем гидролиза.

Непосредственно в печени синтезируются почти все прокоагулянты, наиважнейшие факторы противосвертывающей системы — антитромбин III и антиплазмины. B ней же происходит деградация активированных коагуляционных факторов и фибринолитических ферментов.

При поражении печени (особенно диффузном, что происходит при ВГ) нарушаются все эти функции, хотя степень нарушений каждой из них не происходит абсолютно параллельно, а зависит от множества факторов.

Патогенез фульминантного течения ВГ, несмотря на интенсивное исследование этой проблемы, до конца не изучен. Это касается вопросов причин развития ФГ, многих механизмов повреждения гепатоцитов и вторичных изменений в органах при развивающейся ПЭ. И если ранее интенсивно исследовались причины и механизмы энцефалопатии при циррозах печени, то лишь значительный рост заболеваемости ВГ вызвал необходимость изучения проблемы механизмов развития ПН при фульминантных ВГ.

B результате изучения ПЭ было выдвинуто много теорий (аммиачная, аминокислотная ит.д.) и ни одна из них, по сути, не была в дальнейшем отброшена. Происходило постепенное их объединение, уточнение конкретных механизмов взаимодействия различных повреждающих факторов.

B настоящее время наиболее полно отражает представление о патогенезе ПЭ гипотеза («нейроглии»), согласно которой эндогенные нейротоксины и аминокислотный дисбаланс, возникающие в результате печеночно-клеточной недостаточности и/или портосистемного шунтирования крови, приводят к отеку и функциональным нарушениям астроглии. Последние изменяют проницаемость ГЭБ, активность ионных каналов, нарушают процесс нейротрансмиссии и обеспечения нейронов макроэргами. Эти изменения и проявляются клиническими симптомами ПЭ. Ho если при циррозах печени це- ребротоксические вещества имеют в основном «кишечное» проис-

хождение, то при ФГ — в первую очередь эндогенный (деструктивный) характер. Истинное понимание механизмов развития симптоматики при ФГ и даже понятия «церебротоксические вещества» их влияния на ЦНС и другие органы и системы еще впереди.

Следует также понимать, что при ФГ отмечается системная недостаточность печени, всех ее функций, которая в дальнейшем приводит к недостаточности других паренхиматозных органов и мозга. Ee появление возможно при вовлечении в процесс значительной части функционирующей паренхимы печени. Развитие тех или иных нарушений функции печени при различных вариантах течения ВГ (xo- лестаз, например) нельзя отождествлять с острой печеночной недостаточностью.

Поражение гепатоцитов. Механизм поражения гепатоцитов отличается при различных вирусных гепатитах. Об этом подробно описано в соответствующей главе (том 1). Вместе с тем, при ФГ имеются данные о возможности развития двух типов патологического процесса:

— гипериммунного;

— иммунотолерантного (репликативного).

Первый вариант наблюдается в случаев фульминантной HBV-ин- фекции, второй тип встречается достаточно редко, поэтому изучен мало, как и особенности его лечения.

Важное значение при ФГ имеет не только обширность поражения, но и подавление механизмов регенерации гепатоцитов, которое и определяет бурный, нарастающий в объеме, быстро прогрессирующий во времени некроз печени (в обычных ситуациях происходит быстрое восстанавление структуры органа). При фульминантном течении ВГ появляются цитотоксические агенты, которые, C одной стороны, поддерживают активный аутолиз гепатоцитов, с другой — подавляют процессы регенерации печени. Такие ингибиторы образуются уже при минимальном объеме некроза печени, возможно именно они определяют дальнейшее прогрессирование этого процесса. B условиях нарастающего воздействия ингибиторов даже введение фактора роста печени не усиливало ее регенерацию. Быстрое массивное поражение функционирующих гепатоцитов приводит к нарушению всех видов обмена в печени.

Нарушение белкового обмена, обмена гормонов. B результате повреждения гепатоцитов развивается нарушение белкового синтеза, которое приводит к гипопротеинемии (гипоальбуминемии), снижению онкотического давления, появлению интерстициальных отеков, асцита, иногда — полисерозита. Ускоряет появление отеков и асцита повышение уровня альдостерона в результате нарушения его обезвреживания в печени и накопления в крови. Это в свою очередь приводит к задержке натрия и, следовательно, воды, блокированию действия салуретиков.

Отек печени, развитие ДВС-синдрома сопровождаются нарушениями микроциркуляции в органе, развитием гистотоксической гипоксии, усугублением нарушения обмена веществ, прежде всего нарушением образования трикарбоновых кислот, обеспечивающих процессы биологического окисления и образование макроэргов. Гипопротеинемия увеличивает венозное шунтирование в легких, нарушает альвеолярно-капиллярную диффузию кислорода вследствие интерстициальных отеков, что вызывает нарастание гипоксии всех органов и систем, в том числе и печени. Гемическая гипоксия усиливает гистотоксическую гипоксию, углубляет нарушения обмена веществ.

Нарушение КОС, Высокая концентрация аммиака (нарушается образование мочевины) раздражает дыхательный центр и усиливает одышку, возникающую компенсаторно вследствие гемической гипоксии. Гипервентиляция приводит к гипокапнии, респираторному алкалозу, который нередко сочетается с метаболическим алкалозом (следствие гипокалиемии). Создается парадоксальная ситуация: системный смешанный алкалоз и метаболический ацидоз в печени. Алкалоз может усубляться длительной аспирацией желудочного содержимого или бесконтрольным введением оснований, а сам он в свою очередь ухудшает диссоциацию оксигемоглобина, снижает уровень мозгового кровотока и периферическую тканевую перфузию, в результате чего усиливается гипоксия мозга, стимулируется анаэробное окисление глюкозы, нарастает метаболический ацидоз в нейронах и, как его следствие, возникают явления отека мозга.

Нарушение углеводного обмена в печени приводит к уменьшению запасов гликогена, поэтому она не в состоянии обеспечить основной обмен во всех органах и системах. B такой ситуации следствием острой печеночной недостаточности является резкое уменьшение образования макроэргов, повышение проницаемости, отек и дезинтеграция биологических мембран гепатоцитов. «Взрыв лизосом» сопровождается выходом в цитоплазму активных гидролитических ферментов и последующим аутолизом и некрозом клеток.

Нарушение белкового синтеза в печени вызывает значительное снижение продукции факторов свертывания крови и противосвер- тывающей системы крови, что создает предпосылки для появления кровотечений и быстрого прогрессирования ДВС-синдрома. Кроме того, возможно образование структурно неполноценного фибриногена (содержит избыток остатков сиаловой кислоты), что приводит кнарушению полимеризации фибрин-мономера. Нарушение обезвреживания активированных факторов свертывания крови и фибринолитических ферментов, которые активируются при лизисе гепатоцитов, также способствует развитию ДВС-синдрома.

Одним из основных нейротоксинов организма является аммиак.

B организме постоянно поддерживается равновесие между его образованием и обезвреживанием. Основными органами, в которых образуется аммиак, являются: толстая кишка (в ней он образуется в результате гидролиза белка и мочевины кишечной микрофлорой), мышцы (при физической нагрузке пропорционально ее тяжести), почки (продукция аммиака существенно повышается при гипокали- емии), тонкая кишка (при распаде глутамина — основного источника энергии клеток слизистой оболочки). До 50% аммиака образуется при расщеплении белков в печени.

Аммиак обезвреживается двумя основными механизмами: путем синтеза мочевины в печени (орнитиновый цикл в перипортальных гепатоцитах) и при образовании глутамина. Следствием нарушения образования мочевины из аммиака, обезвреживания меркаптанов, нарушения обмена аминокислот с накоплением тирозина, фенилаланина, триптофана является развитие энцефалопатии. Высокая концентрация аммиака, необходимая для функционирования глутаминового цикла, поддерживается постоянным притоком из воротной вены и значительной активностью глутаминсинтетазы в этих же клетках. Синтез глутамина происходит также в мышцах и астроцитах головного мозга. B печени глутамин синтезируется в небольшой популяции перивенозных гепатоцитов (около 5—10 % от числа всех клеток паренхимы). Синтез глутамина происходит в них при небольших концентрациях аммиака. Образование глутамина в других органах служит прежде всего для транспорта аммиака в нетоксичной форме. Гипераммониемия связана со снижением синтеза в печени мочевины и глутамина. Аммиак в неионизированной форме легко проникает через ГЭБ в головной мозг. Избыток глутамина в итоге приводит к уменьшению транспорта H+ и снижению синтеза АТФ. Аммиак также непосредственно влияет на проницаемость ГЭБ, стимулируя транспорт ароматических аминокислот в головной мозг. B результате этого усиливается синтез ложных нейротрансмиттеров и серотонина. Повышенные концентрации аммиака снижают также плотность постсинаптических серотониновых рецепторов и увеличивают их аффинность.

K группе эндогенных нейротоксинов относятся также меркаптаны, коротко- и среднецепочечныежирныекислоты, фенолы.

Меркаптаны являются продуктами бактериального гидролиза ce- русодержащих аминокислот (метионин, цистеин, цистин) в толстой кишке. B норме они обезвреживаются печенью. При ФПН в крови повышается концентрация меркаптанов, именно они являются причиной foetor hepaticus (печеночный запах). Механизм действия меркаптанов связывают с торможением Na+, К + -АТФазы в мембранах нервных клеток и увеличением транспорта ароматических аминокислот в головной мозг.

Коротко- и среднецепочечные жирные кислоты образуются из пищевых жиров под воздействием бактерий кишечника, в условиях печеночно-клеточной недостаточности — в результате неполного распада жирных кислот. Механизм их нейротоксичности связывают также с торможением нейронной Na+, К + -АТФ-азы, угнетением синтеза мочевины в печени, что способствует гипераммониемии. Возможно, что они вытесняют триптофан из связи с альбумином, увеличивая таким образом поток триптофана в головной мозг.

Фенолы (дериваты тирозина и фенилаланина) также образуются в кишечнике под воздействием бактерий. B эксперименте на животных высокие концентрации фенолов вызывали развитие печеночной комы. Однако считается, что в развитии ПЭ у людей они, по-видимому, самостоятельного значения не имеют.

Наряду с эндогенными нейротоксинами, другой важной причиной функциональных нарушений астроглии является аминокислотный баланс, приводящий к синтезу ложных нейромедиаторов (фальшмедиаторов).

Аминокислотный дисбаланс характеризуется увеличением уровня ароматических аминокислот фенилаланина, тирозина, триптофана и снижением концентрации валина, лейцина, изолейцина. Коэффици- ентФишера(валин + лейцин + изолейцин/фенилаланин + тирозин), в норме равный 3—4,5, снижается при ПЭ до 1 и ниже. Bce эти аминокислоты конкурируют за одни и те же транспортные системы, поэтому повышение концентрации в крови последних приводит K их значительному поступлению в головной мозг. Ho ферментные системы мозга не в состоянии обеспечить обычный метаболический путь повышенному потоку ароматических аминокислот. Фенилаланин в высоких концентрациях тормозит тирозин-З-монооксиге- назу — фермент, необходимый для синтеза допамина. Следствием этого является синтез так называемых ложных нейротрансмиттеров (Р-фенилэтаноламин и октопамин), структурно подобных, но существенно менее активных веществ, чем норадреналин и допамин.

Одним из важных факторов считается активация в ЦНС рецепторов для ингибирующих нейротрансмиттеров — у-аминобутировой кислоты и бензодиазепинов под воздействием соединений эндогенного происхождения. Большое значение в регуляции сна и поведения имеет содержание серотонина и его 5-НТ-1-рецепторов в ЦНС. Увеличение концентрации триптофана в крови и головном мозге приводит к усилению синтеза серотонина.

При ФГ снижается активность трансаминазы у-аминомасляной кислоты (ГАМК) в печени— основного фермента реакции обезвреживания тормозного медиатора ГАМК, что приводит к накоплению последнего. ГАМК, образованная в кишечнике бактериальной микрофлорой, проникает в ЦНС, где и проявляет свой угнетающий

эффект. B обычных условиях ГЭБ непроницаем для ГАМК, но вследствие отека астроглии барьерная функция значительно нарушается. ГАМК-эргические рецепторы могут активироваться эндогенно образованными и экзогенно поступившими бензодиазепинами, что объясняет развитие и усиление симптомов ПЭ при применении седативных препаратов.

Характерно, что не установлена жесткая связь между концентрациями каждого в отдельности из перечисленных эндогенных нейротоксинов или аминокислот и степенью тяжести течения ПЭ. B эксперименте показан синергический эффект относительно нейротокси- ческого действия солей аммония, метантиола и октановой кислоты, октопамина и триптофана (предшественника серотонина) в возникновении ПЭ.

Таким образом, ПЭ является результатом комплексного воздействия и взаимного усиления нескольких факторов: эндогенных нейротоксинов, среди которых ведущее значение имеет аммиак, аминокислотного дисбаланса и изменения функции нейротрансмиттеров и их рецепторов— это один из вариантов метаболической энцефалопатии.

B итоге необходимо еще раз отметить, что патогенез фульминантного варианта ВГ значительно более сложный и многогранный: статус основной биохимической лаборатории человеческого организма и нарушение всех функций печени приводят к значительно более сложным комплексным нарушениям гомеостаза, которые еще предстоит выяснить.

Причинами смерти при ФГ являются фатальный отек мозга с вклинением ствола мозга, некробиоз ткани печени с последующими грубыми дистрофическими изменениями всех органов и систем и развитием их недостаточности (рис. 34).

При фульминантном течении чаще всего массивный некроз распространяется почти на всю печеночную дольку, сохраняется лишь небольшая часть клеток по ее периферии. Печень быстро уменьшается в размерах. При субфульминантном варианте (начальные стадии ПЭ) некроз затрагивает лишь центр долек, сохраняются непораженные зоны, процесс уменьшения размеров печени несколько длительнее. При фульминантном ВГВ изменения в дольке могут ограничиваться мостовидным некрозом без признаков его слияния, Однако эти изменения часто распределены в паренхиме печени неравномерно.

Клиническая картина. Клинические проявления фульминантного и субфульминантного течения ВГ очень близки. Основная разница заключается в темпе прогрессирования морфологических и клинических проявлений. Для фульминантного течения характерно раннее и быстрое появление признаков некроза печени в полном

Рис. 34

Патогенез развития полиорганной недостаточности при фульминантных гепатитах

37 — 2-3077

578------------------------------------------------------------------------------------------------------

объеме, короткая (несколько часов) фаза прекомы и быстрый переход в кому. B такой ситуации практически отсутствуют этапы развития процесса с характерными клинико-лабораторными признаками. Морфологически этому варианту соответствует массивный некроз печени; иногда макроскопические изменения даже не успевают развиться и изменения в виде полной дезинтеграции клеточных мембран выявляются только микроскопически. При субфульминантном течении более постепенное (сутки и более) нарастание клинических признаков острой печеночной недостаточности. Именно при таком варианте течения возможно разделение на клинические стадии, Морфологически ему чаще соответствует субмассивный некроз печени. Фульминантное течение BF встречается значительно реже, чем субфульминантное.

Клиническая картина ФГ состоит из симптомов поражения печени, вторичного поражения мозга и других органов и систем.

Симптомы поражения ЦНС являются одними из наиболее ярких при развитии ФГ, их выраженность и определенная этапность развития во многом отражают глубинупоражения печени. Острая печеночная недостаточность может прогрессировать чрезвычайно бурно, явления энцефалопатии быстро переходят в кому, если не блокируются этиологические и патогенетические факторы, способствующие ее возникновению и развитию.

Клинические проявления ПЭ складываются из нарушений психики, нервно-мышечных расстройств и изменений ЭЭГ. Традиционно различают 4 стадии ПЭ при ФГ (табл. 39).

T а б л и ц а 39. Стадии развития острой печеночной энцефалопатии

Стадия Клинические проявления
ПрекомаI Эмоциональная неустойчивость (эйфория, сменяющаяся апатией), адинамия, обмороки, заторможенность, головокружение, нарушение ритма сна, провалы памяти, ощущенияпроваливания, акцентуацияличности, нарушения сложных движений
Прекома II Спутанное сознание, тремор, психомоторное возбуждение или сонливость, «хлопающий» тремор, смазанная речь, нарушение счета, отсутствие чувства времени, амнезия, изменение личности, ярость
Кома I (на Бессознательное состояние с сохранением реакции на
чальная, не сильные раздражители, непроизвольные мочеиспуска
глубокая) ние и дефекация, патологические рефлексы, судороги
Кома II (глубокая) Арефлексия, полная потеря реакции на раздражители

B cmaguu прекомы I появляются изменяющиеся нарушения поведения, эмоциональная неустойчивость, чувство тревоги, апатия, тоска и эйфория. Иногда нарушаются ориентировка, формула сна (сонливость днем и бессонница ночью), замедляется мышление. Психический статус таких пациентов приобретает новые черты: сильные личности становятся слабодушными, слезливыми, слабохарактерные вдруг становятся упрямыми. Иногда развивается агрессивность с негативизмом, но ориентация и критика сохранены. Характерны адинамия, некоторая заторможенность, отмечаются тяжелые сновидения, обмороки, головокружения, «мушки» перед глазами, шум в ушах, иногда — икота, зевота, повышенная потливость, начальные нарушения речи, письма. ЭЭГ в большинстве случаев в пределах нормы. Иногда уже в этот период появляется «хлопающий» тремор, что помогает в диагностике данного осложнения.

Диагностика ранней стадии наиболее сложна, особенно при раннем фульминантном течении ВГ. B период первых встреч с больным, когда характерологические особенности его еще не изучены, очень сложно отличить обычную акцентуированность личности больного от начальных признаков прекомы. Иногда окончательно оценить значимость таких признаков удается только после выведения пациента из тяжелого состояния и обретения им обычного психологического статуса. B оценке неадекватности следует обязательно учитывать ситуативную норму, сложившуюся в данном коллективе, стационаре, палате и т.д.

B прекоме II прогрессируют психические и неврологические нарушения. Больные совершают бессмысленные поступки, периодически возникает психомоторное возбуждение, во время которого они пытаются бежать, становятся агрессивными, а иногда и просто опасными по отношению к медицинскому персоналу и соседям по палате. Появляются неопрятность, атаксия, дизартрия, стереотипные движения, «хлопающий» тремор пальцев рук (астериксис), грубо нарушается почерк. Рефлексы повышаются. Развивается оглушенность, сознание часто спутанное. Больной не ориентируется во времени, ситуации, не в состоянии адекватно оценить свое поведение. Реакция на болевые раздражители слабой и умеренной силы сохранена. Иногда уже в этой стадии появляются менингеальный синдром, очаговая неврологическая симптоматика при отсутствии грубых психических изменений, что требует с целью дифференциальной диагностики с менингитом проведения люмбальной пункции. Ha ЭЭГ часто отмечается неравномерность а-ритма по частоте, негрубые, но устойчивые 9- и Л-волны. Оценка по шкале Глазго составляет 13 баллов.

B cmaguu комы I уже выявляется комплекс общемозговых, пирамидных и экстрапирамидных расстройств. Сознание отсутству-

37*

ет, как и реакция на окрик, периодически может возникать психомоторное возбуждение. Появляются недержание мочи, нарушение зрачковых рефлексов, тризм, фибриллярные подергивания и судороги мышц; лицо маскообразное, может усугубиться менингеальный синдром, рефлексы становятся высокими, появляются патологические знаки—симптомы Бабинского, Оппенгейма, выраженный тремор. Сохранена только реакция на сильные раздражители (боль, холод, тепло). Зрачки широкие, почти не реагируют на свет, «плавающие» глазные яблоки. Возможен клонус стоп. Ha ЭЭГ выявляются грубые изменения: преобладает 0- и Л-активность, практически исчезают а- и Р-волны. Оценка по шкале Глазго 9—12 баллов (см.).

B стадии комы II (глубокая кома) нарастают явления отека-набухания головного мозга. Сознание отсутствует, исчезает реакция и на сильные раздражители (боль, холод, тепло), может быть грубый менингеальный синдром, более многочисленными становятся патологические рефлексы— Бабинского, Гордона, Жуковского, Оппенгейма, могут появиться субкортикальные рефлексы — хоботковый, хватательный, глазодвигательные нарушения. Исчезает корнеальный рефлекс. Усиление глубины комы сопровождается снижением АД, учащением дыхания и появлением его патологических типов — Куссмауля, Чейна—Стокса, изредка — генерализованными судорожными припадками. Отмечается одутловатость лица, синюшная гиперемия, общие отеки. Ha ЭЭГ преобладают гиперсинхронные Л-волны, кривая постепенно приближается к изолинии. По шкале Глазго — меньше 8 баллов.

Для более объективной оценки степени угнетения сознания и выраженности явлений энцефалопатии может использоваться интегральная шкала Глазго и дополнение к ней — Питтсбургская шкала оценки состояния ствола мозга для больных с комой нетравматического происхождения. Последняя определяет рефлекторную деятельность ствола мозга (табл. 40).

Чем меньше сумма баллов, тем больше глубина угнетения мозга. Общая сумма баллов на уровне 7 и ниже свидетельствует о смерти мозга.

B последнее десятилетие широко применяется и иная классификация стадий ПЭ у больных с острыми и хроническими заболеваниями печени (в соответствии с классификацией, принятой Международной ассоциацией по изучению болезней печени — Брайтон, Великобритания, 1992). He так давно в ней были сделаны дополнения (введена стадия 0), которые направлены на выявление скрытой (латентной) печеночной энцефалопатии. Несмотря на отсутствие явной клинической симптоматики, ее наличие сопряжено с нарушением способности к точным движениям, ослаблением ре-

акции и внимания. C целью объективизации психоневрологических изменений при ПЭ 0—2-й стадий могут быть использованы различные психометрические тесты, позволяющие выявить латентную ПЭ. Наибольшее распространение получили тест связи чисел и тест линии. Простота использования и оценки при незначительных материальных затратах позволяет широко их применять в клинической практике. Ha основании этих тестов можно заподозрить наличие прекомы I при субфульминантном течении ВГ на самых ранних этапах развития (табл. 40).

T а б л и ц а 40. Критерии классификации печеночной энцефалопатии West-Haven в модификации Conn (1994)

Степень

тяжести

Клиническая симптоматика Психометрические

тесты

0 Отсутствует, возможны ошибки при вы Выполнение
(латент.) полнении обычной работы нарушено
1 Незначительное нарушение срзнания, Выполение
эйфория или боязливость, снижение внимания, ослабление способности к счету, нарушение почерка нарушено
2 Сонливость, апатия, незначительная де Выполнение
зориентация в месте или во времени, изменение личности, неадекватное поведение, ослабление способности к счету (вычитание), астериксис, дизартрия, примитивные рефлексы (хоботковый, сосательный) нарушено
3 Сонливостьдо сопора, реакция на словес Выполнение
ные раздражители резко ослаблена или отсутствует, выраженная дезориентация, гиперрефлексия, патологические рефлексы Гордона, Жуковского, миоклонии, невозможно
одышка
4 Кома (отсутствие реакции на словесные и Выполнение
болевые раздражители) невозможно

Патоморфологическим субстратом ПЭ является отек головного мозга. У умерших в глубокой коме признаки отека мозга выявлялись в 50—80 % случаев. Пусковыми моментами его являются все виды гипоксии, нарушения микроциркуляции в мозге. Когда мы говорим об отеке мозга при ФГ, то имеется в виду прежде всего отек мозжечка и ствола мозга, так как эта стадия является критической.

Появляющиеся на ЭЭГ медленные 0- и Д-волны свидетельствуют о прогрессирующей гипоксии мозга.

Клиническая диагностика отека мозга затруднена тем, что развивается уже на фоне бессознательного состояния. Особенно она сложна у лиц, злоупотребляющих алкоголем (алкогольный делирий на фоне вирусного или алкогольного гепатита).

Критерием и одной из причин развития отека мозга является повышение внутричерепного давления, в результате чего ограничивается кровоснабжение жизненно важных структур мозга. Контролируют уровень внутричерепного давления при помощи специальных чрездуральных датчиков. Критическим считается внутричерепное давление выше 30 мм рт. ст. B такой ситуации создается реальная угроза вклинения ствола мозга в большое затылочное отверстие и мгновенной смерти.

Каждая стадия ПЭ соответствует определенному уровню острой печеночной недостаточности, хотя четкие клинйко-лабораторные критерии отсутствуют. Вместе с тем, необходимо отметить, что при наличии определенных сопутствующих заболеваний со стороны ЦНС такое соответствие исчезает. Это характерно для лиц, употребляющих наркотики, когда имеется хроническая токсическая энцефалопатия, значительно усугубляющаяся уже при умеренном нарушении функции печени. У подобных пациентов могут отсутствовать некоторые другие симптомы при развитии фульминантного течения и, наоборот, могут постоянно отмечаться симптомы, характерные для нее при отсутствии последней (например, тахикардия, бессонница).

Кроме симптомов, характеризующих поражение ЦНС, при ФГ появляется множество других. Причем возникновение многих из них также совершенно не связано с определенной стадией печеночной энцефалопатии, они развиваются во времени, становясь все более явными. Вместе с тем, часто появление именно этих симптомов и синдромов свидетельствует об угрозе развития ФГ еще до развития симптомов энцефалопатии. Особенно важны они у наркоманов, алкоголиков, улиц с посттравматической энцефалопатией, с другой органической патологией ЦНС. Это так называемые симптомы-пред- вестники ФГ. Часть из них неспецифична, однако при исключении других возможных причин их развития следует думать о ФГ. Нужно помнить, что эти симптомы не появляются сразу, в комплексе; более того, часть из них может вообще отсутствовать. Наиболее полно они себя проявляют на стадии комы, когда диагноз уже не вызывает сомнения, но и эффективность лечебных мероприятий существенно снижается. Выживаемость больных со 2-й стадией ПЭ при ФГ составляет от 65 до 70 %, тогда как с 4-й стадией — менее 20 %.

Таким образом, учитывая полисистемность поражений, харак-

терную для ФГ, следует помнить, что любые изменения, симптомы и синдромы, не типичные для обычного циклического течения ВГ, особенно при их сочетании, не должны оставаться без внимания, так как могут свидетельствовать о надвигающейся или даже уже наступившей катастрофе. Наиболее яркие из них следующие.

Появление постоянной тошноты, неукротимой рвоты, анорексии, отвращениякпище, извращениявкусаизапаха. Умеренная тошнота и рвота могут быть и при обычном циклическом течении гепатита и связаны в основном с явлениями панкреатита и/или интоксикацией. Однако они появляются эпизодически, обычно в начале желтушного периода, нередко в сочетании с другими симптомами панкреатита. И только при угрозе развития ФГ тошнота становится упорной, а рвота неукротимой, не приносягцейюбдегчения. У пациентов появляется отвращение к пище, извращение вкуса и запаха, иногда только один вид пищи может вызвать приступ тошноты и рвоту.

Изменение пальпаторных свойств и размеров печени. Для острой фазы циклического течения ВГ характерно более или менее выраженное увеличение печени, в этот период она должна быть плотной или плотно-эластичной, чувствительной при пальпации. Нормализация ее пальпаторных свойств происходит лишь после мочевого (холе- мического) криза. B случае фульминантного течения она становится мягкой, уменьшается в размерах, несмотря на стабильную или увеличивающуюся желтуху. Определение в такой ситуации лишь нижней границы печени часто малоинформативно, так как существует много причин, из-за которых печень может подниматься (вздутие живота) или опускаться, не изменяя своих размеров. Поэтому необходимо обязательно определять перкуторно вертикальный размер печени по Курлову. По мере прогрессирования ФГ постепенно изменяются свойства печени: она становится мягкой, невозможна ее пальпация, перкуторная величина уменьшается, вплоть до полного исчезновения печеночной тупости в терминальной стадии.

Боль в правом подреберье. Для циклического течения ОВГ характерна тяжесть в правом подреберье. Боль может появляться в случае присоединения дискинезий желчевыводящих путей, панкреатита, причем чаще всего она связана с приемом пищи. Появление острой, часто сильной боли в правом подреберье, иногда настолько интенсивной, что она симулирует острый холецистит или приступ мочекаменной болезни, характерно для манифестации ФПН, значительно чаще — при раннем ФГ. Боль не связана с приемом пищи, на ее интенсивность не влияют спазмолитики, она без видимой причины может усиливаться или ослабевать. При пальпации печени отмечается более или менее выраженная ее болезненность, иногда пальпация затруднена из-за защитного напряжения мышц. Боль связана с бурным развитием некрозов и кровоизлияний в областях печени, при-

584------------------------------------------------------------------------------------------------------

легающих к капсуле, по мере прогрессирования процесса она слабеет и исчезает. Появление интенсивной боли в правом подреберье всегда свидетельствует о быстром прогрессировании процесса.

Геморрагический синдром — один из важнейших критериев тяжести течения ВГ, свидетельствующий о тяжелом нарушении функции печени, прежде всего белковосинтетической, синтеза факторов свертывания крови. Проявления самые разнообразные — от кожных геморрагических высыпаний до носовых, маточных, желудочно-кишечных кровотечений, появления гематом и кровотечений B местах инъекций. Ha начальном этапе это могут бьіть кровоизлияния на плечах после измерения АД, в местах инъекций; гематомы, геморрагическая сыпь на коже, слизистых оболочкйх. Прямая связь со стадиями печеночной энцефалопатии при этом отсутствует, хотя желудочно-кишечные и маточные кровотечения развиваются обычно на поздних стадиях ФГ. Наиболее уязвимой категорией больных являются женщины, так как иногда появление менструального кровотечения становится фатальным даже при успешном купировании других проявлений ФГ. Поэтому врач должен обязательно соотносить время появления менструального кровотечения с этапом течения ВГ (период разгара, увеличения желтухи и интоксикации) в целях постоянного контроля и при необходимости — принятия неотложных мероприятий.

Весьма грозные кровотечения — это желудочно-кишечные. Среди возможных причин их развития основными являются образование так называемых стрессовых язв в желудке или двенадцатиперстной кишке, апластическая анемия как осложнение HCV-инфекции, действие глюкокортикоидов.

Чрезвычайно важно установить ведущую причину кровотечения— соотношение двух процессов, которые всегда имеются при ФГ:

— падение синтеза прокоагулянтов;

— развитие ДВС-синдрома.

Клинические данные в такой ситуации помогают мало, они свидетельствуют лишь о серьезности проблемы. ДВС-синдром развивается при ФГ очень часто. Падение синтеза факторов свертывания крови может быть причиной кровотечения только при критическом (меньше 20% протромбина) снижении их уровня. Большинство кли- нико-лабораторных показателей при преобладании любого из этих двух процессов будут одинаковы.

Для распознавания ведущей роли ДВС-синдрома основными критериями служат:

— выраженная тромбоцитопения (количество тромбоцитов менее 100х109/л); тогда как npu падении синтеза факторов свертывания вследствие некроза печени не бывает такого существенного снижения уровня тромбоцитов;

— выраженная гипофибриногенемия (уровень 1,5г/л и ниже); при преобладании падения синтеза прокоагулянтов подобный уровень фибриногена наблюдается в основном при глубоком поражении печени — показатель близкого финала;

— высокий уровень продуктов деградации фибриногена — резко положительные этаноловый, р-нафтоловый тесты, фибриноген В; преобладание падения синтеза факторов свертывания крови не сопровождается значительным повышением этих тестов;

— высокий уровень фибринолитической активности при ДВС- синдроме; умеренное повышение фибринолитической активности при преобладании критического падения синтеза факторов свертывания печени.

Причиной кровотечений на ранних этапах развития ФГ является прежде всего ДВС-синдром, лишь на поздних обе причины практически равнозначны.

У взрослого здорового человека потеря до 15 % объема крови не требует инфузионной терапии. При ФГ развивается гипоальбумине- мия, умеренно выраженная гемолитическая анемия, которые существенно ухудшают переносимость даже умеренных кровотечений и усиливают без того нарастающую гипоксию. Гипопротеинемия приводит к патологическому перераспределению жидкости, последняя и становится причиной дополнительной гиповолемии. У больных в стадиях комы I—II при переходе в терминальное состояние ОЦК уменьшается в 1,6 раза. Несмотря на относительную гидремию, кровотечение не способствует существенному переходу жидкости в сосудистое русло.

Тахикардия. Для циклического течения ОВГ характерна брадикардия, причем чем выше билирубинемия, тем сильнее она выражена. Учащение пульса должно насторожить врача, так как истинная тахикардия появляется уже на этапе, когда есть и другие признаки ФГ. Учащение пульса при отсутствии каких-либо других причин должно трактоваться как один из признаков ФГ. Одной из причин появления тахикардии является гиперкатехоламинемия. B дальнейшем тахикардия поддерживается многими факторами, в том числе и вследствие развития токсической дистрофии миокарда, гипоксии.

Повышение температуры тела. Этот симптом также свидетельствует о бурном прогрессировании процесса. C появлением желтухи при циклическом течении любого ОВГ температура тела нормализуется, даже если она была повышенной в продромальный период (исключение — OBrD). Иногда может отмечаться субфебрильная температура в желтушный период вследствие аллергического компонента (ОВГВ), сопутствующих заболеваний (хронический холецистит, холангит и т.д.). Появление высокой температуры тела (38 °С

586-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

и выше) без иной причины, особенно в сочетании с болью в правом подреберье, свидетельствует о вероятности развития ФГ. Причиной лихорадки являются также массивные некрозы печени, интенсивный «цитокиновый взрыв». По мере прогрессирования процесса или вследствие успешного лечения температура тела снижается до субфебрильной или нормализуется. Вторая волна лихорадки связана уже с развитием осложнений — активизацией имеющихся очагов хронической инфекции, присоединением бактериальной инфекции.

Появление печеночного запаха — грозный симптом, свидетельствующий о тяжелом нарушении дезинтоксикационной функции печени. Обусловлен он нарушением обезвреживания и повышением концентрации в крови меркаптанов, являющихся продуктами бактериального гидролиза серусодержащих аминокислот (метионин, цистеин) в толстой кишке. Наличие печеночного запаха до начала лечебного комплекса свидетельствует о необходимости немедленной очистки кишечника, появление его во время лечения ФГ сигнализирует о явной недостаточности и/или неэффективности проводимых мероприятий по подавлению кишечной микрофлоры.

Острая почечная недостаточность развивается при ФГ чаще уже в разгар заболевания. Изменения со стороны почек выявляют у половины больных с симптомами ФГ, однако стадия анурии настает обычно в терминальной фазе заболевания. Поражение почек может манифестировать почти одновременно с поражением печени в основном при наличии их сопутствующей хронической патологии, иногда отмечается при истинно фульминантном течении. Имеется 2 основных механизма последовательного развития почечной недостаточности при ФГ:

— функциональная почечная недостаточность (вазоконстрикция вследствие гиповолемии, уменьшение почечного кровотока);

— острый канальцевый некроз почек (различные метаболиты, билирубин, желчные кислоты являются повреждающими факторами канальцевого аппарата; развивающаяся в период гипоперфузии олигурия способствует задержке токсических метаболитов в крови, удлиняет период их токсического воздействия на почки).

Кроме того, острый канальцевый некроз могут вызвать и антибиотики (гентамицин и другие аминогликозиды, цефалоспорины I поколения), рентгенконтрастные препараты, особенно у лиц с сопутствующим сахарным диабетом, парацетамол. Нефротоксичность их усиливается в условиях выраженной токсинемии. Острый интерстициальный нефрит в таких условиях с развитием ОПН могут вызвать пенициллины, цефалоспорины, бактрим, рифампицин, нестероидные противовоспалительные препараты.

Клиническая картина острой почечной недостаточности не от-

личается от таковой при других тяжелых состояниях. Для своевременного распознавания ОПН следует почасово учитывать диурез. Количество мочи меньше 35—45 мл/ч соответствует олигурии, менее 15—20мл/ч— олигоанурии. Уже в начальной стадии обращает на себя внимание низкая концентрация Na+ в моче (меньше 5 ммоль/л) при достаточно высокой ее осмолярности, в фазе олигурии относительная плотность сниженадо 1003—1010. Если больной в этот период в сознании (что бывает не так уж часто), то он жалуется на жажду, голос теряет звучность. Характерно быстрое увеличение массы тела за счет развития отеков (они имеют двойное происхождение — ги- попротеинемия и ОПН). Значительно нарастает интоксикация, так как организм лишается последней основной системы детоксикации. Ha этом этапе часто развивается отек мозга, легких. Анурия при ФГ крайне трудно поддается лечению, устранение отека мозга становится практически невозможным.

Если на ранних стадиях развития ОПН может быть связана в основном с гиповолемией (рвота, отвращение к пище и жидкости), то в дальнейшем, особенно на фоне лечения, она уже носит смешанный характер (ренальный и преренальный), причем гиповолемия преренальной компоненты ОПН связана в основном с гипоальбу- минемией.

Лабораторная диагностика уремии на фоне поздних этапов ФЕ существенно затруднена. Уровень мочевины в основном зависит от функции печени, уровень остаточного азота — от степени метаболических расстройств. Поэтому наиболее доступным и достоверным критерием почечной недостаточности для клинициста является уровень креатинина и частично — уровень Kif не только в плазме крови, но и в эритроцитах, а также показатели КОС. Информативным показателем является и содержание натрия в моче, ее относительная плотность: при преренальной ОПН оно менее 10 ммоль/л, а относительная плотность высокая (1020 и больше), при ренальной ОПН — 25 ммоль/л и более, а также изогипостенурия.

Важными для прогноза, течения и исходов являются сроки появления первых клинических признаков ФГ Если они возникают в первую неделю желтушного периода, это предвещает чрезвычайную скоротечность процесса, соответствует понятию сверхострой печеночной недостаточности, массивному некрозу печени, быстрому развитию отека мозга. Для раннего фульминантного или субфульминантного варианта HBV-инфекции характерны укороченный продромальный период (2—4 дня) с возможным повышением температуры тела свыше 38 °С (что делает его похожим на ВГА), но сопровождающийся тяжелыми симптомами интоксикации и даже симптомами прекомы — тахикардией, болью в правом подреберье, анорексией, выраженной общей слабостью, бессонницей, голово-

кружением, ощущением проваливания. Последнее совершенно не характерно для преджелтушного периода ВГА. Врача не должно смущать и почти полное отсутствие желтухи — существенное повышение уровня билирубина может и не развиться даже в стационаре. B такой ситуации чрезвычайно неблагоприятным является именно раннее фульминантное течение — пребывание в домашних условиях и поступление в стационар уже на этапе бурного прогрессирования ФГ и развития комы делает дальнейший прогноз чрезвычайно серьезным.

Определенные этиологические варианты ФГ могут иметь некоторые особенности клинического течения и/или маркерной диагностики. Клиническая картина, приведенная выше, характерна в основном для острого ВГВ как наиболее частой причины фульминантного течения. Отсутствие данных об особенностях клинического течения некоторых ВГ часто связано с редкостью развития, с одной стороны, и недавней раздельной их регистрацией — с другой.

Особенности течения ФГС. Данные о роли HCV-инфекции в развитии ФГ остаются противоречивыми, о чем уже было сказано выше. Bce же считают, что она вызывает менее тяжелое, обычно субфульминантное течение, более длительное во времени, чем ФГВ. Считается, что риск ФГС повышается при сочетанной инфекции HBV + HCV у пожилых и у пациентов с иммунодефицитом на фоне иммуносупрессивной терапии.

Редкость развития, частое сочетание с друтими гепатитами, относительно недавнее начало регистрации не позволяют оценить значение HCV-инфекции в развитии ФГ и выявить особенности течения.

Особенности течения ФГЕ. ВГЕ у беременных часто приобретает истинно фульминантное течение с быстрым развитием массивного некроза печени.

Клинические особенности:

— быстро уменьшается печеночная тупость;

— быстро появляется печеночный запах;

— прекома быстро переходит в кому;

— закономерно развивается тяжелый ДВС-синдром и вследствие этого — различные кровотечения, в том числе и маточное;

— раннее поражение почек с быстрым развитием ОПН;

— ранний массивный гемолиз с развитием гемоглобинурии и прогрессирующей острой почечной недостаточности;

— самопроизвольное прерывание беременности (выкидыш, преждевременные роды), сопровождающееся значительным ухудшением состояния;

— часто отмечается гибель даже доношенного ребенка.

Вместе с тем, имеются данные о ФГЕ и у других категорий больных в случае наличия сопутствующего заболевания печени.

Особенности ФГА. Тяжесть клинических проявлений ВГА возрастает с увеличением возраста больных. Хотя наибольшая заболеваемость регистрируется среди лиц 5—14-летнего возраста, пик смертности приходится на возраст старше 65 лет. Соответственно смертность в возрасте 5—14 лет от ФГА составляет 7 на 10 000 и до 400 на 10 000 в возрастной группе старше 65 лет. (Серонегативность у лиц старше 60 лет в Великобритании составляла 10,5 %, а в США — 26,4 % улиц старше 50 лет. Таким образом, именно ФГА является особенно опасным для людей пожилого возраста). Вместе с тем, особенности клинического течения и исход ФГА зависят от преморбидного фона и тяжести сопутствующих заболеваний.

Особенности течения и диагностики ФВГй. Уникальный вирус, размножение и накопление которого возможно лишь при наличии HBV-инфекции (HBsAg). Клинические проявления ФВГО в основном те же, что и при ФВГВ. Однако чаще развивается субфульминантное течение с более постепенным субмассивным некрозом печени, хотя, по другим данным, — фульминантное. Появлению субфульминантного варианта предшествует фаза острого гепатита с обычным течением, четко выявляется фаза прекомы, которая сохраняется на протяжении 2—4 дней, часто появляется выраженный геморрагический синдром. B диагностике ФВГО необходимо учитывать, что лихорадка в желтушный период, боль в правом подреберье характерны и для обычного течения заболевания.

Показателем активного HDV-гепатита является обнаружение HDV PHK (ПЦР) или HDAg (ИФА) в сыворотке крови или в ткани печени при пункционной биопсии. При фульминантном течении эти маркеры могут отсутствовать, хотя, по другим данным, для него характерно именно длительное сохранение HDV-Ag в сыворотке крови. Активно реплицирующийся вирус D обычно подавляет репликацию HBV1 при этом может наблюдаться временное исчезновение HBsAg и появление анти-HBs.

У части больных с острой HDV-суперинфекцией выявляются также анти-HCV. HCV может временно подавлять репликацию как HBV1 так и HDV.

Особенности течения ФГулиц, употребляющихнаркотики. У этой категории больных выявление фульминантного течения ВГ наиболее сложно. Симптомы токсической энцефалопатии препятствуют раннему выявлению признаков печеночной энцефалопатии, точно также они затрудняют оценку состояния больного при обратном развитии ФПН. Наличие таких симптомов, как тахикардия, бессонница ночью, сонливость днем, характерных для ФГ, является обычным для этой категории лиц, а уменьшение размеров печени может отсутствовать при длительном употреблении наркотиков и в связи с наличием хронического токсического гепатита. Особенно сложной

является дифференциальная диагностика при наличии синдрома отмены. Поэтому основными критериями ФГ становятся лабораторные показатели. Кроме того, у подавляющего большинства больных с ФГ, которые систематически употребляли наркотики, отмечались микст-гепатиты в различных количественных и качественных комбинациях, наиболее часто— B + C. B таких ситуациях нельзя останавливаться в диагностическом поиске при выявлении маркеров одного гепатита, так как прогноз, лечение и исходы у них значительно более серьезные, чем у остальных категорий больных.

Некоторые особенности физиологии организма у лиц пожилого возраста. У людей пожилого и старческого возраста ФГ возникает достаточно редко. Вместе с тем, его развитие происходит совершенно B иных условиях, так как имеются значительные фоновые изменения.

При старении на 20 % уменьшается мышечная масса, на 10—20 % увеличивается количество жира, на 10—15 % (после 75 лет — на 18— 20 %) уменьшается содержание воды, масса и емкость паренхиматозных органов. Уменьшается количество гепатоцитов и их размеры. Снижается их функциональная активность — алкилирования, ацетилирования, но не изменяется активность холинэстеразы, щелочной фосфатазы, замедляется период выведения и метаболизм лекарственных веществ. У таких пациентов существенно падает содержание белка в плазме крови и печени, усиливается гликогенолиз, усиленно накапливается молочная кислота. B желудке и кишечнике ухудшается и замедляется всасывание питательных веществ, лечебных препаратов. Ухудшение системной микроциркуляции замедляет абсорбцию лекарственных препаратов при внутримышечном и внутривенном введении.

У людей пожилого и старческого возраста значительно снижается выделительная функция почек вследствие снижения более чем B 2 раза почечного кровотока (42 %), к глубокой старости более чем в 3 раза сокращается азотвыделительная функция почек. Вместе с тем, уровень креатинина остается в пределах нормы. Поэтому при развитии ФПН возможно значительно более быстрое присоединение острой почечной недостаточности.

Возрастные изменения сердечно-сосудистой системы и органов дыхания, особенно при наличии ХИБС и гипертонической болезни II—III стадий, универсального атеросклероза и сахарного диабета, значительно усиливают гипоксию печени и гипоксическое повреждение гепатоцитов. У таких пациентов прогрессирование ФГ может значительно ускоряться, течение часто нетипичное. Bce это необходимо учитывать при назначении лечения, которое осуществляется по принятым нами принципам.

Осложнения ФГ. Присоединение (активация) вторичной бактериальной и грибковой микрофлоры. У больных с ФГ значительно сни-

жается сопротивляемость организма, дополнительное подавление защитныхмеханизмов оказываетлечение (ГКС, полипрагмазия), парентеральное питание, голодание. Снижается как системный, так и местный иммунитет. Это облегчает присоединение экзогенной или активацию эндогенной инфекции. Считается, что у 90 % больных в стадии комы I—II развиваются инфекционные осложнения, причем иногда уже к 3-м суткам пребывания в стационаре. Часто возникающие осложнения со стороны легких, почек, ЛОР-органов распознаются поздно. Этому способствует позднее появление или отсутствие явных специфических симптомов, неполноценный мониторинг пациента. Типичные проявления сепсиса (лихорадка, лейкоцитоз) могут или отсутствовать, или их причиной будет ФГ. Наиболее часто развивается стафилококковая и грамотрицательная суперинфекция. Нужно заметить, что бактериальные и кандидозные осложнения чаще возникают при субфульминантном варианте, чем при фульминантном.

Чаще всего развивается пневмония, усиливающая прогрессирование гипоксии и отека мозга, провоцируя развитие отека легких. B процессе развития ФПН может произойти аспирация желудочного содержимого или крови (аспирационная пневмония), возникнуть ателектазы, застойная пневмония, респираторный дистресс- синдром взрослых, последний практически не поддается лечению. Рентгенологически часто выявляются изменения, характерные для указанных состояний или диффузное усиление сосудистого рисунка.

Может развиваться сепсис, чему способствует наличие открытых ворот для экзогенной инфекции — длительная катетеризация вены, мочевого пузыря. Транслокация бактерий возможна из кишечника с развитием флегмоны кишечника и сепсиса. Развитие флегмоны кишечника является абсолютно смертельным осложнением, которое иногда сводит на нет все успехи в лечении фульминантной печеночной недостаточности.

Ha фоне массивной, длительной терапии или полипрагмазии с применением антибиотиков, глюкокортикостероидов, при использовании инструментария, повреждающего целость кожи и слизистых оболочек (катетеры, дыхательные трубки и т.п.) возможно развитие генерализованного кандидоза и даже кандидозного сепсиса (примерно у V3 больных). Кандидоз рассматривается как аутоинфекция — источником инфекции является сам больной. Поэтому при возможности необходимо выяснить анамнестические данные о наличии грибковой патологии в прошлом для своевременного выявления активации кандидозного процесса. Часто грибковая инфекция остается нераспознанной на уровне очаговой и даже генерализованной инфекции, что представляет угрозудля жизни больного.

Острый геморрагический панкреатит и панкреонекроз иногда выявляют у больных, которые умирают от ФГ. Причиной их развития являются кровоизлияния в ткань железы, окружающие ткани, вирусы, лечение глюкокортикостероидами. Распознать эти осложнения крайне трудно, так как часто больной находится уже в коматозном состоянии. Поэтому необхо’дим постоянный контроль за уровнем амилазы в крови, активность которой повышается у xh больных. Это осложнение может быть причиной смерти.

ФГ сопровождаются постепенным развитием системной артериальной гипотензии. Причиной ее является низкое периферическое сопротивление (падение сосудистого тонуса). При этом развивается компенсаторное повышение сердечного выброса. Падение тонуса сосудов и повышение сердечного выброса коррелируют со степенью поражения печени. Причины гипотензии не совсем ясны, возможно, имеет значение мощный медиатор-спазмолитик — оксид азота. При длительном течении ФГ (5—6 сут и более) возможно падение сердечного выброса вследствие развития токсической дистрофии миокарда.

Методы исследования. Лабораторные показатели часто становятся определяющими, особенно на ранних этапах развития процесса, когда могут отсутствовать четкие клинические признаки развития ФГ.

Лейкоцитоз в крови. Для циклического течения острого вирусного гепатита характерны развитие умеренной лейкопении или нор- моцитоз. Появление даже небольшого лейкоцитоза может быть симптомом ФГ. B большинстве случаев постепенного развития ПЭ лейкоцитоз появляется достаточно поздно, уже на фоне развернутого комплекса симптомов. Вместе с тем, при более бурном течении лейкоцитоз как показатель некробиотического процесса может появляться достаточно рано. Появление лейкоцитоза без каких-либо других симптомов фульминантного течения требует также немедленного исключения присоединения или активации бактериальных поражений.

Снижение уровня альбуминов (общего белка) в крови. Снижение синтеза белков крови, большинство из которых образуется в печени, характерно для ФГ. Это основная причина гипопротеинемии, которая развивается в этой ситуации. B дальнейшем усугубление гипопротеинемии происходит дополнительно за счет кровотечений, повышенного катаболизма белков, длительного сохранения безбел- ковой диеты. Снижение уровня общего белка в крови при ФГ происходит в первую очередь за счет альбумина, факторов свертывания крови, что приводит к падению уровня общего белка, повышения относительного содержания глобулиновой фракции. Поэтому пользование тестом «общий белок» вполне допустимо. Критическим, сви-

детельствующим о глубоком поражении синтетической функции печени и возможности развития ФГ является уровень общего белка в плазме крови ниже 60 г/л. Обычно снижение общего белка ниже допустимого уровня происходит уже на фоне имеющихся клинических симптомов, поэтому особого диагностического значения не имеет. Его уровень и динамика изменений имеют важное значение для выработки тактики лечения. Раннее снижение уровня общего белка происходит у лиц с недостаточным общим питанием.

Высокоинформативным показателем, отражающим уровень некрозов в печени, считают снижение уровня Gc-белка, который связан с витамином D. Рекомендуется определять его уровень с первого дня пребывания в стационаре.

Снижение уровня мочевины в плазме крови. Мочевина синтезируется в печени, поэтому ее уровень BO многом связан C возможностями дезинтоксикационной функции печени. При обычном смешанном питании в печени образуется до 32—34 г мочевины в сутки, из них 75 % выводится с мочой. Этот тест более тонко отражает нарушение процессов в печени, чем тест «остаточный азот плазмы», так как не включает в свой состав веществ, не связанных с функцией печени (креатинин, аммиак, некоторыедругие). Критическим, свидетельствующим о возможном развитии ФГ является уровень мочевины ниже 3—2,5 ммоль/л. Вместе с тем, на ее содержание в крови влияют и некоторые другие факторы:

— наличие почечной недостаточности (поэтому необходимо обязательное параллельное определение уровня креатинина);

— особенности питания (при растительной диете ее образуется меньше, при белковой — больше);

— усиление эндогенного катаболизма белков (при недостаточном питании) сопровождается увеличением синтеза мочевины.

Наш опыт свидетельствует, что уровень мочевины в крови — достаточно эффективный тест как для прогноза развития фульминантного течения, так и для выхода из этого состояния. Bo многих случаях снижение (повышение) уровня мочевины появляется не менее чем на 12 ч раньше, чем такой важный критерий, как протромбино- вый индекс. Вместе с тем, некоторые авторы считают, что ФГ редко сопровождается снижением уровня мочевины в крови.

Протромбиновый индекс (протромбиновый показатель) и другие факторы свертывания крови. Bce факторы свертывания крови синтезируются в печени, причем интенсивность синтеза достаточно велика, поэтому при тяжелых нарушениях функции печени снижение их уровня в крови определяется достаточно быстро. Это касается в первую очередь протромбина, проакцеллерина и проконвертина. Несколько особняком стоит фибриноген. Некоторое количество его синтезируется в легких, поэтому снижение уровня ниже нормы при

38 — 2-3077

594------------------------------------------------------------------------------------------------------

ФГ происходит на поздних этапах и/или при развитии ДВС-синдро- ма. Мы остановимся на наиболее часто определяемом факторе — протромбине. Снижение уровня протромбина происходит уже на ранних этапах, часто еще до появления симптомов энцефалопатии. Критическим считается уровень протромбинового индекса ниже 60 %. Даже при отсутствии каких-либо других признаков фульминантного течения уменьшение его ниже 60 % требует активизации клинико-лабораторного наблюдения и применения необходимого комплекса терапии. Период полужизни протромбина составляет 72—96 ч, а количество превышает необходимый уровень в 2—3 раза.

Ранее других при ФПН реагирует проакцеллерин (фактор V). Снижение его считается наиболее ранним и точным критерием развивающейся печеночной недостаточности. Уменьшение его на 50 % (по данным других центров, — на 25 %) считается даже показанием для трансплантации печени, так как в этих условиях эффективность консервативной терапии значительно снижается. Период полужизни проакцеллерина составляет 12—15 ч, уровень его в крови превышает необходимый в 8—10 раз.

Для ФГ характерно значительное снижение проконвертина (фактор VII) до 40 % и ниже, причем информативность и чувствительность этого показателя считается существенно выше, чем протромбина и проакцеллерина, так как период полужизни составляет только 2—6 ч. При развитии ФПН уровень проконвертина может меняться в течение суток, равно как и протромбина.

При определении диагностической значимости полученных результатов необходимо четко знать, что исследует лаборатория: уровень протромбина или так называемый протромбиновый комплекс, в состав которого входят проакцеллерин и проконвертин. Ясно, что изменения со стороны протромбинового комплекса будут выявляться раньше, чем чистого протромбина, учитывая длительность периода полужизни.

Фибриноген. Период его полужизни составляет 100 ч, а избыток превышает необходимое количество в 3—6 раз, поэтому для ранней диагностики ФПН особого значения не имеет. Показатели его уровня чаще используют для диагностики ДВС-синдрома. Выраженная гипофибриногенемия развивается обычно в конечной фазе ФПН.

Изменение соотношения фракций билирубина. Речь идет не об уровне билирубина. ФПН может начинаться даже при общем билирубине ниже 100 мкмоль/л, более важным является соотношение прямой и непрямой фракций. Для циклического течения ОВГ характерно значительное преобладание прямого билирубина над непрямым. Увеличение в динамике уровня билирубина больше за счет непрямого свидетельствует о глубоких нарушениях функции печени (гепато- цитов) и возможном прогрессировании, вплотьдо развития ФГ.

Изменение активности ферментов. АлАТ, AcAT Это высокочувствительные показатели цитолиза, маркеры активности патологического процесса, наиболее ранние критериидиагноза острого гепатита, для которых характерно некоторое преобладание уровня АлАТ над AcAT. Это нашло отображение в так называемом коэффициенте де Ритиса: АсАТ/АлАТ « 1—0,7. Более значительное повышение уровняАсАТ по сравнению с АлАТ при ОВГ (коэффициентде Ритиса больше единицы) является неблагоприятным признаком, свидетельствующим о тяжелом повреждении печени и возможности развития ФПН.

Толкование их абсолютного уровня повышения во многом зависит от методики определения (см. «Вирусные гепатиты», TOM 1). При исследовании колориметрическим методом повышение активности этих ферментов в разведенной сыворотке крови более 50 ммоль/л (55—70 ммоль/л и выше) свидетельствует о массивном цитолизе и возможности развития ФГ.

При определении активности трансаминаз кинетическим методом их уровень выше 5000 ЕД/мл (иногда — до 10 000—15 000 ЕД/мливы- ше) также свидетельствует о тяжелом течении и возможном развитии ФПН.

Определение активности трансаминаз в динамике при развившемся ФЕ также имеет определенное прогностическое значение. Значительное падение активности трансаминаз при сохранении или нарастании клинических симптомов является грозным прогностическим признаком, свидетельствующем о полном «выгорании» ге- патоцитов.

Значительное повышение активности трансаминаз с существенным преобладанием AcAT в период печеночной комы связано с тяжелым поражением не только печени, но и миокарда и также свидетельствует о близком летальном исходе.

Некоторое повышение активности трансаминаз может отмечаться при выходе из состояния фульминантной недостаточности и снижения активности медикаментозного лечения, но это можно считать нормальной реакцией.

Креатинфосфокиназа и некоторые другие показатели. B последнее время обратили внимание на «парапеченочные» ферменты, повышение уровня которых отмечается вследствие вторичного токсического поражения других органов и систем. Одним из таких является креатинфосфокиназа (КФК). При обычном циклическом течении BE уровень КФК не превышаетдопустимых значений. Для ФПН при BE характерны снижение сократительной способности миокарда, тахикардия на фоне нарастающей гипотензии, значительное повышение уровня КФК (от 250 до 3000 МЕ/л и больше). Это свидетельствует о грубых нарушениях функции мембран кардиомиоцитов.

38*

При развитии ФГ почти у всех пациентов значительно снижается активность холинэстеразы, особенно при субфульминантном варианте развития ВГ, уменьшается уровень холестерина.

Маркерный профиль гипериммунного варианта ФВГВ. Для ОВГВ с циклическим течением характерно исчезновение HBsAg в начале желтушного периода, анти-HBs появляются уже в период поздней реконвалесценции. Чуть позже исчезает HBeAg1 но сразуже регистрируются анти-НВе. При гипериммунном варианте ФГВ отмечается более быстрое исчезновение HBsAg, HBeAg и сразу же появляются анти-HBs IgM и анти-НВе IgM, что и соответствует гипериммунному ответу. B 15—21 % случаев фульминантного варианта ОВГВ HBsAg радиоимунным методом вообще не выявляется. Выживаемость больных с отсутствием HBsAg в сыворотке, согласно результатам некоторых исследователей, существенно выше, чем у больных с наличием HBsAg. Вместе с тем, такие данные не являются абсолютными. У большей части больных с ФГ HBV ДНК в сыворотке крови с помощью ПЦР не определяется, что позволяет предположить отсутствие репликации вируса; подтверждением этому служит относительно низкая частота рецидивов ВГВ после трансплантации печени по поводу фульминантного гепатита В.

Инструментальные методы. Биопсия печени. При ФГ для определения прогноза и необходимости пересадки печени производится биопсия печени путем введения специальной иглы «Trucut» через яремную вену в печеночную вену (трансъюгулярная биопсия). Обнаружение субмассивных некрозов, захватывающих более 50 % печеночной ткани, является показанием для пересадки печени. Вместе с тем, неравномерность поражения различных участков печени может затруднять прогностическую оценку. Ha поздних стадиях ФГ биопсию желательно не выполнять.

Электроэнцефалография. ЭЭГ используется для оценки клинического состояния и определения прогноза заболевания. Прогрессирование характеризуется повышением амплитуды волн, уменьшением их частоты. По мере прогрессирования процесса появляются трехфазные волны, частота изменяется незначительно, однако существенно уменьшается амплитуда волн, в дальнейшем — полное отсутствие мозговой активности.

Критерии диагноза. ФГ распознают при наличии совокупности клинических симптомов и лабораторных показателей, которые отражают состояние синтетической функции печени. Наиболее важными среди них являются:

— появление психических расстройств, развитие комы при вирусном гепатите;

— печеночный запах изо рта;

— неукротимая рвота, отвращение к пище, извращение вкуса;

— размягчение печени и уменьшение ее размеров на фоне прогрессирующей желтухи;

— геморрагический синдром в виде кровоизлияний, петехиаль- ной сыпи, различной локализации кровотечений;

— появление тахикардии при отсутствии других видимых причин;

— появление лихорадки, сильной боли в правом подреберье без видимых других возможных причин;

— снижение синтеза альбумина, проакцеллерина, протромбина, проконвертина, мочевины;

— появление лейкоцитоза в крови без видимых других возможных причин.

Наличие уже 2—3 симптомов, характерных для энцефалопатии, и/или общеклиническихпроявлений, а также соответствующихла- бораторных данных должно трактоваться как угроза развития ФГ.

Дифференциальная диагностика. Перечисленные вначале состояния, при которых может развиться острая печеночная недостаточность, требуют разграничения, так как во многих случаях могут быть определенные особенности лечения, которые существенно влияют на исход заболевания.

Вместе с тем, многие из этих заболеваний встречаются крайне редко, частота развития ФПН незначительна, выделение особенностей затруднено. Поэтому в основном остановимся на более распространенной патологии, но предварительно оговорим один из показателей, оценка которого при всех указанных ниже состояниях вызывает иногда у практического врача затруднение — выделение HBsAg. HBsAg является маркером лишь инфицирования организма HBV-инфекцией, но совершенно не свидетельствует о наличии у пациента острого и тем более ФГВ, ведь в мире регистрируется сотни миллионов носителей этого вируса. Поэтому необходимо уточнение всего маркерного профиля.

Отравлениягрибами. Прежде всего — это отравления бледной поганкой и строчками.

Бледная поганка содержит мощные яды фаллоидин, фаллоин и аманитин, которые не разрушаются при термической обработке и ^ысушивании. Они поражают митохондрии гепатоцитов, кардиомиоцитов, клеток почек, вызывая нарушение функции этих органов. Фаллоидин подавляет полимеризацию актина и вызывает холестаз, аманитин подавляет синтез белка, ингибируя РНК. Общим является развитие тяжелого гепатита, анемии, отека мозга и в дальнейшем ОПН.

Признаки отравления бледной поганкой развиваются через 6— 40 ч после употребления грибов в пищу. Особенности клинических проявлений:

— заболевание дебютирует синдромом гастроэнтерита — появляются сильная боль в животе, частая рвота, профузный водянистый стул с примесью слизи, иногда — кровавый, при нормальной температуре тела; часто развивается обезвоживание с явлениями дегидратационного шока;

— боль в животе может быть схваткообразной или коликоподоб- ной, часто бывает выраженная изжога; иногда боль обостряется изжогой;

— гипертермия появляется обычно на фоне выраженного обезвоживания;

— промывание желудка и кишечника, купирование обезвоживания на короткое время улучшают состояние, наступает период зловещего благополучия;

— спустя 2—5 дней развивается картина острой печеночной недостаточности, которая дебютирует тошнотой и рвотой, с быстрым развитием печеночной комы и геморрагического синдрома;

— рано присоединяется острая почечная недостаточность;

— смерть может настать от паралича дыхательного центра.

Особенности отравления строчками. Строчки содержат гальвел-

ловую кислоту, которая обладает гемолитическим и гепатотоксичес- ким действием. Она хорошо растворяется в горячей воде, поэтому тщательное промывание и проваривание делает эти грибы съедобными. Признаки отравления развиваются через 6—25 ч после употребления недостаточно обработанных грибов. Характерны развитие желтухи, ОПН, повышение активности трансаминаз, отек мозга. Отличия от ФГ:

— в дебюте характерны явления гастроэнтерита, боль в животе;

— возможны судороги;

— желтуха появляется быстро, сопровождается повышением температуры тела (острый гемолиз), носит смешанный характер — гемолитический и паренхиматозный;

— развивается острая почечная недостаточность;

— в крови отмечается анемия, повышение билирубина за счет прямого и непрямого;

— часто развивается кома смешанного происхождения;

— смерть настает на З-и—4-е сутки от острой сердечной недостаточности, отека мозга;

— отсутствуют маркеры вирусных гепатитов (наличие HBsAg не исключает возможность отравления).

Отравления суррогатами алкоголя. Наиболее сложная проблема. Часто отсутствуют соответствующие анамнестические данные, так как больные скрывают прием суррогатов не только от врача, но и от родственников. Под суррогатами понимается громадное количество

токсических для печени веществ, которые могут находиться в алкогольных напитках кустарного производства. Для них характерно:

— отсутствие продромального периода, характерного для ВГ;

— быстро появляется острая почечная недостаточность;

— гипербилирубинемия часто смешанная при высокой активности трансаминаз, поздно снижается протромбиновый индекс.

Острый алкогольный гепатит. Сложной является и дифференциальная диагностика с острым алкогольным гепатитом, так как может скрываться систематическое употребление алкоголя или наличие запоев. Желтуха может сочетаться с явлениями энцефалопатии, симулируя клинику ФГ. Поэтому важными для диагностики становятся внешние признаки хронического алкоголизма (облик, поведенческие, неврологические, висцеральные изменения), характерные для этого заболевания.

Острый алкогольный гепатит отличают:

— преимущественное развитие его у лиц молодого и среднего возраста после тяжелого запоя при длительном (более 10 лет) злоупотреблении алкоголем;

— в дебюте — внезапное появление болевого и диспепсического синдромов (тошнота, рвота, диарея) и лишь затем развитие желтухи;

— боль в правом подреберье или надчревье бывает достаточно сильная, диффузная, может имитировать острый живот;

— лихорадка на фоне желтухи длительностью до 2 нед, у трети больных температура повышается до 40 °С;

— значительно увеличенная и уплотненная печень;

— кожные телеангиэктазии, ладонная эритема, астериксис (порхающий тремор кистей рук);

— полинейропатии, контрактура Дюпюитрена;

— в крови — даже гиперлейкоцитоз с нейтрофилезом, иногда до лейкемоидной реакции, значительно увеличение СОЭ (до 40— 50мм/ч), анемия; активность трансаминаз повышена умеренно, AcAT значительно больше АлАТ, существенно повышена активность глутаматдегидрогеназы и у-глутамилтрансферазы, тимоловая проба в норме;

— часто выраженная гипогликемия;

— длительность течения.

Синдром Вернике—Корсакова, алкогольный делирий на фоне вирусного гепатита. Крайне сложна дифференциальная диагностика состояний при наличии у пациента острого вирусного гепатита и сопутствующих заболеваний, связанных с алкоголизмом. Синдром Гайе—Вернике—Корсакова развивается при хроническом алкоголизме и проявляется симптомами энцефалопатии

(амнезия, грубаядезориентация, апатия), полинейропатией, тахикардией, гипотензией. Ha фоне острого вирусного гепатита может сложиться впечатление о развитии ФГ. Точно также достаточно сложна дифференциальная диагностика острого вирусного гепатита в сочетании с алкогольнымделирием (см. табл. 41).

T а б л и ц а 41. Дифференциальная диагностика ФГ и сочетания ОВГ + синдром Вернике—Корсакова и ОВГ+алкогольный делирий

Признак ФГ ОВГ + синдром Вернике—Корсакова ОВГ + алкогольный делирий
Типичный Астериксис Нистагм Галлюцинации
симптом
Анамнез Нет разре Алкоголизм + Абстиненция
шающих недостаточность после длительного
факторов питания запоя
Дезориенти Появляется Часто с самого на Выраженная
ровка в месте и во 2-й стадии чала
времени ПЭ
Поведение Спокойное, B Спокойное, апа Очень беспокой
конце 2—3-й стадии агрессивное тичное ное, агрессивное
Галлюцинации Очень редко Нет Ярчайшие
Страх Bo 2—3-й Нет Достаточно выра
стадиях,

умеренный

женный
Движения Замедленные Некоординиро Сильное двига
ванные, особенно тельное беспо
при ходьбе койство
Тремор Астериксис Нет Мелко- и среднеразмашистый тремор
Речь Замедлена, He изменена Быстрая
смазана
Глазные симп Нет Нистагм, парез Нет
томы взора
Судороги Редко, в терминальной Нет Выраженные
стадии
Рвота Часто Нет Иногда

Продолжение табл. 41

Признак ФГ ОВГ + синдром Вернике—Корсакова ОВГ + алкогольный _______ делирий_________
Очаговые

симптомы

Чаще в терминальной стадии Часто Могут, при выраженном отеке
Бессонница Часто, нарушение формулы сна Иногда Всегда
Повышение

температуры

тела

Иногда, фебрильная He характерно Повышается внезапно, фебрильная
Тахикардия Часто Всегда Всегда
Лейкоцитоз в крови Часто Нет Иногда
Снижение уровня факторов свертывания крови Всегда Нет Нет

Отравление гепатотоксическими веществами. B данном разделе рассмотрим лишь некоторые острые отравления гепатотоксическими веществами, которые могут имитировать клинические проявления ФВГ.

Отравление четыреххлористым углеродом от ФГ отличают:

— инкубационный период (колеблется от нескольких часов до нескольких дней);

— остро появляющиеся симптомы поражения ЦНС (головокружение, сонливость, спутанность сознания, расстройства зрения, иногда судороги, кома) в сочетании с головной болью, тошнотой, рвотой, диареей, лихорадкой в течение 2—3 дней;

— желудочно-кишечное кровотечение (при заглатывании яда);

— наличие периода мнимого благополучия в течение нескольких дней;

— появление желтухи происходит одновременно с присоединением тяжелого поражения почек с анурией;

— гипертрансфераземия, но AcAT значительно превышает АлАТ.

Отравление дихлорэтаном вызывает развитие тяжелой острой

печеночной недостаточности, что может симулировать ранний ФВГ.

Особенности этого отравления, отличающие его от ФВГ:

— инкубационный период практически отсутствует, развивается клиника алкогольного опьянения, тошнота, рвота, боль в над- чревье, иногда понос;

— одышка, цианоз, желтуха, олигоанурия появляются почти одновременно;

— нарушения зрения, жужжание в ушах, гиперемия лица, шеи, цианоз губ;

— поражаются печень, почки, миокард и в меньшей степени — ЦНС;

— активность трансаминаз высокая, AcAT превышает АлАТ;

— смерть может настать от отека легких, острой печеночно-почечной недостаточности, отека мозга.

Отравление парацетамолом. Значительное распространение парацетамола — анальгетика и жаропонижающего, широкое применение его в педиатрической практике делает актуальной возможность отравления им. У взрослых некрозы в печени развиваются после приема 7,5—10 г препарата, но реальную дозу трудно оценить, так как быстро развивается рвота, а данные анамнеза обычно ненадежны. Алкоголь, индуцируя ферменты, усиливает гепатотоксич- ность парацетамола, поэтому у больных алкоголизмом повреждение печени может развиться при ежедневном приеме лишь 4—8 г препарата и даже меньше (при наличии сопутствующего заболевания печени). Полярный метаболит парацетамола связывается в печени с глутатионом. Истощение запасов глутатиона приводит к тому, что этот метаболит арилирует макромолекулы, необходимые для жизнедеятельности гепатоцитов, вызывая их некроз. Сердечно-легочная и почечная недостаточность, наблюдающиеся особенно у людей пожилого возраста, повышают риск поражения печени даже после приема умеренных доз парацетамола. Следует помнить, что парацетамол часто используется с целью суицида. Развивается фульминантная печеночная недостаточность, которая может походить на раннее фульминантное течение ВГ, т.к. быстро развивается желтуха, кома с бурным прогрессированием процесса.

Отличительные особенности отравления парацетамолом:

— инкубационный период несколько часов;

— вначале появляются тошнота, частая рвота; сознание не нарушается;

— через 2 сут настает мнимое улучшение, но спустя 1—2 сут — ухудшение — желтуха, боль в правом подреберье;

— состояние быстро ухудшается при тяжелом отравлении — до развития комы (острые некрозы печени);

— значительная гипогликемия;

— поражение миокарда, часто острый канальцевый некроз почек с развитием ОПН;

— тяжесть состояния можно оценить по номограммам, учитыва-

ющим концентрацию парацетамола и срок после приема препарата;

— эффективным антидотом являются N-ацетилцистеин и метионин (в первые 10 ч после отравления), в дальнейшем их эффективность резко падает, через сутки практически отсутствует.

Лептоспироз (желтушная форма). Развитие острой печеночной недостаточности крайне тяжелой степени при лептоспирозе возникает редко, в основном на фоне хронического гепатита с исходом в цирроз печени, когда происходит декомпенсация последнего. Однако и тяжелое течение иктерогеморрагического лептоспироза может напоминать начальные этапы ФГ. Лептоспироз чаще необходимо дифференцировать с ФГА или ранним ФГВ. Общим является развитие желтухи, ДВС-синдрома и геморрагического синдрома, ОПН, возможно — комы.

Основные отличительные особенности лептоспироза:

— острое начало;

— отсутствие симптомов энцефалопатии независимо от уровня билирубина, но возможно развитие гнойного лептоспирозного менингоэнцефалита (именно с этим может быть связано нарушение сознания);

— наличие выраженных миалгий;

— печеночная и почечная недостаточность появляются раньше, чем желтуха и признаки поражения печени;

— шафрановый оттенок желтухи;

— сохранение размеров печени;

— гипербилирубинемия смешанная;

— низкая активность трансаминаз, часто AcAT >АлАТ;

— нормальный уровень факторов свертывания крови;

— выявление в крови антител к лептоспирам, отсутствие анти- HAV IgM и маркеров острой HBV-инфекции.

Малярия. Тяжелую малярию с развитием желтухи и отека мозга (комы) может вызвать только Plasmodium falciparum, такая малярия в Украине бывает лишь завозной.

Особенности тропической малярии в отличие от ФГ:

— анамнез (пребывание в странах, эндемичных для тропической малярии);

— «преджелтушный» период сопровождается высокой, до 39— 41 0C лихорадкой, которая имеет постоянный характер (при первичных приступах) или приобретает характерный вид с типичными приступами (озноб ^ жар -^ пот);

— желтуха появляется на фоне лихорадки, в основном умеренная, имеет своеобразный лимонный оттенок;

— печень увеличена значительно, плотная;

— быстрое развитие почечной недостаточности за счет нарушений микроциркуляции;

— геморрагический синдром не характерен;

— в крови — быстро нарастающая анемия за счет гемолиза, билирубин повышен в основном за счет непрямого, активность трансаминаз низкая или нормальная;

— нормальный или незначительно снижен уровень факторов свертывания крови;

— в крови в большом количестве выявляется plasmodium falciparum — возбудитель тропической малярии.

Желтая лихорадка. Развитие заболевания может напоминать ФГА, ФГЭ, ФГЕ — начальный «продром» с последующим развитием печеночной недостаточности.

Основные отличия от ФГ следующие:

— соответствующий эпидемиологический анамнез: пребывание в стране, эндемичной по желтой лихорадке (Южная Америка, тропическая Африка);

— острое начало с лихорадки, выраженной боли в пояснице, конечностях;

— лихорадка двухволновая, с коротким периодом апирексии;

— гиперемия лица, шеи, верхней части туловища, конъюнктив, склер, одутловатостьлица, петехиальная сыпь;

— желтуха развивается на 4-й день, сочетается с поражением почек;

— вторая волна лихорадки сопровождается исчезновением гиперемии лица, нарастанием брадикардии, почечно-печеночной недостаточности, появлением тяжелого геморрагического синдрома;

— повышение активности трансаминаз умеренное, AcAT значительно выше АлАТ, смешанная гипербилирубинемия.

Синдром Шихана (острый жировой тепатоз беременных). Это сравнительно нечастое, но крайне грозное заболевание, возникающее в поздние сроки беременности, сопровождающееся поражением печени. Относят к так называемым митохондриальным цитопатиям (как и синдром Рея). Дифференциальная диагностика с тяжелыми формами вирусных гепатитов, ФГ крайне сложна. Дифференциальный диагноз производится в первую очередь с ФГВ, а также ФГЕ (табл. 42).

Синдром Рея (Рейе). Это осложнение возникает при гриппе, ветряной оспе, энтеровирусной инфекции, некоторых других острых вирусных инфекциях, особенно в период эпидемий, вследствие приема салицилатов (аспирина) в острой фазе болезни, причем риск развития дозозависим. K другим возможным экзогенным факторам

T а б л и ц а 42. Клинико-лабораторные особенности ФГВ, ФГЕ и острого жирового гепатоза беременных (ОЖГБ)

Продолжение табл. 42

Продолжение табл. 42

относят афлатоксин, множественные укусы шершней, инсектициды. Ранее регистрировался среди детей и подростков, в последнее время — среди взрослых и людей пожилого возраста. Синдром Рея представляет собой своеобразный вариант острого жирового гепато- за с развитием тяжелой печеночной недостаточности. Обнаружено избирательное поражение митохондрий гепатоцитов с нарушением митохондриального этапа превращения аммиака в мочевину — блокада орнитиновой транскарбамилазы и карбамоилфосфатсинтета- зы. При заболевании печеночная недостаточность сопровождается развитием энцефалопатии. Вместе с тем, истинная причина разви

тия неизвестна, некоторые педиатры считают, что в основе лежит неизвестное нарушение обмена веществ.

Особенности синдрома Рея, отличающие его от ФГ:

— наличие респираторного синдрома, клиники основного заболевания в «продроме»;

— развивается через 3—7 дней после респираторного синдрома;

— имеются данные о приеме аспирина, других салицилатов;

— неукротимая рвота, прогрессирующие неврологические расстройства;

— выраженная гипогликемия (почти у половины больных);

— умеренное повышение активности трансаминаз;

— незначительная выраженность или отсутствие желтухи;

— смерть в тяжелых случаях настает через 4—10 ч после появления симптомов вследствие отека мозга.

Лечение ФПН и пограничных тяжелых форм вирусных гепатитов. Лечение тяжелых форм вирусных гепатитов, ФГ — чрезвычайно сложная проблема. Несмотря на значительные успехи и прогресс знаний в гепатологии, уровень решения проблемы леченияподоб- ных форм вирусных гепатитов остается практически неизменным на протяжении последних 30—40 лет. Отсутствуют действенные этиотропные препараты, которые могли бы помочь остановить этот лавинообразно нарастающий патологический процесс. B последнее десятилетие получил определенное распространение новый метод лечения — пересадка печени. Однако в основном трансплантацию производят при наличии тяжелых хронических заболеваний печени. Применение этого метода при фульминантном течении вирусного гепатита сопряжено со многими техническими, организационными, медицинскими проблемами, которые не позволяют пока широко внедрять данный метод. Поэтому консервативная терапия была и остается основной в лечении фульминантного течения ОВГ. Применяемые методы консервативного лечения не стали панацеей, эффективность многих препаратов (преднизолон, например) не доказана. Вместе с тем, эффективность комплекса мероприятий не оценивалась, а отдельные методы не получили распространения. Часто наблюдается острая печеночная недостаточность у больных с наличием микст-поражения печени, когда одно из заболеваний хроническое. B таких случаях острую печеночную недостаточность уже нельзя оценивать как ФГ. Однако на раннем этапе развития хронического процесса, когда морфологическая перестройка выражена мало, лечебная тактика остается такой же, как и при ФГ.

Успех в лечении ФВГ прямо зависит от сроков его проведения. Более глубокие стадии ФПН сопровождаются развитием многих нарушений, которые усиливают полиорганную недостаточность, требуют дополнительной медикаментозной коррекции, что значитель-

но ухудшает прогноз. Для достижения успеха в лечении ФПН необходимо выполнение ряда условий:

— лечение необходимо начинать немедленно, при появлении первых клинических или лабораторных признаков развития ФГ, в любое время суток. Потеря даже нескольких часов в ожидании появления новых симптомов или уточнения лабораторных показателей может оказаться фатальной;

— необходимые мероприятия должны выполняться в комплексе, быстро;

— дозы лечебных препаратов должны быть достаточными, лечение малыми дозами малоэффективно. Точно также не следует назначать слишком большие дозы, учитывая возможность развития побочного действия, нарушения метаболизма и выведения из организма препарата, а также экономическую целесообразность;

— при лечении ФГ следует помнить о вреде полипрагмазии;

— обязательный контроль не менее 2 раз в сутки основных показателей гомеостаза, которые отображают степень нарушения функции печени и других органов, контроль баланса жидкости;

— лечение должно производиться в условиях инфекционной реанимации или общереанимационного отделения под непосредственным контролем инфекциониста. B крайнем случае можно лечить в условиях палаты интенсивной терапии при наличии отдельного поста медицинской сестры, при этом желательна организация круглосуточного врачебного наблюдения с участием врача-реаниматолога, так как ситуация может меняться очень быстро и требовать немедленной коррекции лечения.

Неотложнаяпомощь при ФПН. B случае, если подозрение на развитие ФВГ возникает уже при первичном обращении к врачу, больного следует немедленно госпитализировать непосредственно в отделение реанимации, палату интенсивной терапии инфекционного отделения. Для проведения квалифицированного лечёния должны быть немедленно вызваны инфекционист и реаниматолог. Если ФВГ выявлен у больного, находящегося на лечении в неинфекционном стационаре, вопрос о целесообразности перевода его в специализированную инфекционную реанимацию должен решаться индивидуально с учетом лечебных возможностей отделения, где находится больной, и состояния самого больного. Перевод крайне нежелателен, если больной B состоянии комы или у него имеется выраженный геморрагический синдром. Длительная транспортировка противопоказана, она приведет к ухудшению состояния пациента. B такой ситуации необходимо организовать лечение по месту пребывания больного под контролем инфекциониста.

Прежде чем перейти непосредственно к лечению, следует ука- 39 — 2-3077

зать, что изложенные ниже принципы применимы прежде всего для лечения фульминантного или субфульминантного вариантов ВГВ,

который встречается наиболее часто.

При наличии признаков ФГ необходимо немедленно провести катетеризацию крупной вены, так как большинство препаратов должно вводиться внутривенно, к тому же часто вследствие развития геморрагического синдрома каждая внутримышечная или подкожная инъекция вызывает кровотечение из места введения или образование гематомы. Венепункция может быстро осложниться флебитом, возможно выпадение иглы из вены, недостаточна бывает скорость введения препаратов, необходимо обеспечить длительную неподвижность больного во время внутривенного введения, что не всегда возможно. Можно катетеризировать крупную подкожную вену, лучше всего — подключичную, так как появится возможность контролировать ЦВД. B крайнем случае можно сделать венесекцию. Обязательны катетеризация мочевого пузыря (для тщательного учета диуреза), ежедневное промывание его и катетера раствором фу- рацилина. Если больной в коме, то вводится назогастральный зонд для осуществления энтерального питания. Перед кормлением или введением таблетированных препаратов необходимо промывать желудок, удалять застойное содержимое, если оно имеется.

Весь комплекс лечебных мероприятий следует разделить на:

— обязательные;

— необходимые при развитии определенных осложнений.

Обязательные мероприятия, своевременно выполненные в полном объеме, в большинстве случаев положительно влияют на общее течение ФГ, предупреждая во многих случаях развитие осложнений и позволяя избежать полипрагмазии, к которой часто прибегает врач уже на самом раннем этапе оказания помощи больному. B отдельных случаях она, к сожалению, бывает неизбежна, но все же нужно по мере возможностей стремиться сократить прием медикаментов, учитывая то, что полипрагмазия не благоприятствует купированию явлений острой печеночной недостаточности.

Обязательные мероприятия. Режим строгий постельный. Охрана от дополнительных энергетических затрат с целью уменьшения образования аммиака в мышцах.

Диета должна быть легкоусвояемой, при необходимости — жидкой, не содержать животных белков. Первые 1—2 сут может быть вообще безбелковой. Общая суточная энергетическая ценность с учетом внутривенно вводимых препаратов — не менее 8360— 10 450 кДж (2000—2500 ккал). Таким больным категорически противопоказано голодание. Запас углеводов в организме составляет всего около 700 г, поэтому при голодании, ГКС-терапии, терминальном

состоянии быстро истощается запас гликогена, активируется утилизация эндогенных белков и нарастают явления аутоинтоксикации.

Тяжелобольные находятся в состоянии стресса, когда значительно возрастают энергетические потребности организма, резко усиливается катаболизм и гиперметаболизм. Bo время голодания организм получает макроэрги из собственных запасов жира и гликогена, а также функциональных внутриклеточных белков. Нарушение функции печени при ФГ приводит к нарушению обмена глюкозы, жирных кислот, усилению катаболизма белков, значительному усилению аммиачной интоксикации, развитию метаболического ацидоза. Кроме того, полный покой кишечника вызывает атрофию его слизистой оболочки, дегенеративные изменения возникают уже через несколько дней покоя. Они прогрессируют, даже несмотря на полноценное парентеральное питание. Следуетпомнить, что именно энтеральное питание способствует сохранению защитного барьера, отделяющего микроорганизмы кишечника от системной циркуляции, препятствуя, таким образом, транслокации бактерий в кишечную стенку. Поэтомуесли больной без сознания, то емуналаживают энтеральное питание через назогастральный зонд.

Энтеральное питание через назогастральный зонд должно быть дробным, частым, общий объем не должен превышать 1,5 л, так как основной недостаток этого способа — возможность регургитации и аспирации жидкости в легкие. Наиболее частым осложнением энтерального питания является диарея (10—20 %), связанная с гипер- осмолярностью питательного раствора. Нужно исключать любые гипертонические препараты, добавляемые к пищевым смесям (в том числе и 40 % глюкозу). Желательно добавлять пектины, которые задерживают опорожнение желудка, помогают более эффективно снижать осмотическую концентрацию пищевой смеси. Лучше всего в этом качестве использовать неочищенный яблочный сок (до 100 мл в сутки) или каопектат (30 мл 2—3 раза в день).

Тонкокишечное кормление (зонд вводится в двенадцатиперстную кишку) менее эффективно, так как устраняется трофический эффект желудочного кормления, нет убедительных доказательств, что оно снижает риск аспирационной пневмонии, кроме того, увеличивается вероятность возникновения диареи, да и технически это более сложная процедура.

Гиперосмолярная диарея не является противопоказанием для энтерального зондового питания. Нужно лишь изменить тактику питания (уменьшить осмолярность питательной смеси, ее объем, увеличить частоту приема пищи, исключить антациды и т.д.). После выхода из состояния острой печеночной недостаточности необходим поэтапный переход на диету №5а, затем №5.

При комбинированном питании парентерально можно вводить

39*

аминокислотные смеси, но не содержащие незаменимые аминокислоты (метионин, триптофан, фенилаланин, тирозин). Это гепасте- рилА, гепаферил А, нутрамин К, аминостерил N-Hepa, гепата- мин, отечественный глютаргин. B состав большинства из них входят L-аргинин, L-глутаминовая, яблочная кислоты, имеющие важное значение в обезвреживании аммиака, синтезе мочевины. Их действие усиливается L-орнитином и L-аспарагиновой кислотой. Противопоказанием для их применения является развитие почечной недостаточности.

Ежедневно необходима сифонная клизма щелочной реакции для уменьшения экзогенной интоксикации. Небольшое количество гидрокарбоната будет также благоприятствовать коррекции внутрипе- ченочного метаболического ацидоза. Необходимо также помнить, что применение щелочного раствора для обычной очистительной клизмы будет увеличивать всасывание токсических веществ из кишечника и усиливать тем самым интоксикацию и энцефалопатию.

Плазмаферез является важнейшим методом лечения, который выполняет сразу несколько задач:

— снижение вирусной и антигенной нагрузки (удаляются вместе с плазмой одновременно вирусные антигены, ЦИКи, антитела к вирусным антигенам, аутоантитела); снижение концентрации иммуноглобулинов в плазме приводит к уменьшению активности инфекционно-аллергического и аутоиммунного воспаления в печени;

— дезинтоксикационная (удаление всего спектра токсических веществ, незаменимых аминокислот, продуктов метаболизма клеток, местных гормонов, пептидов, многих других биологически активных веществ — медиаторов альтерации и воспаления) ; удаление плазмы ведет к освобождению клеток от адсорбированных на их поверхности токсических и других продуктов, повышает их функциональную активность;

— предупреждение развития и лечение ДВС-синдрома, который всегда имеется при ФГ.

Плазмаферез оказывает быстрое воздействие на активность патологического процесса. Выполнение его возможно двумя способами:

— дискретный, или прерывистый (при помощи центрифуги типа ОС-б);

— непрерывный (на фракционаторах типа ПФ-0,5).

Первый метод более прост, дешев и доступен для массового применения, однако требует больше времени, а также дозозависим (объем его связан также и с емкостью флакона), второй— значительно более дорогой (стоимость аппаратуры, фракционаторов), несколько сложнее в техническом применении, но требует существен-

но меньше времени, значительно легче дозируется объем экскреции плазмы.

Определенным недостатком обоих способов является удаление альбуминов, что требует при необходимости коррекции уровня белка крови. При нормальном уровне общего белка плазмы крови (больше 60 г/л) производится 2—3 сеанса плазмафереза. При определенном сгущении крови возможно проведение дилюции кристал- лоидными растворами в количестве 5—7 мл/кг. B первый сеанс экс- фузируют до 30—35 % ОЦП, этот объем замещают кристаллоидны- ми растворами. Если до первого сеанса уровень общего белка крови составлял меньше 60 г/л, то замещение плазмы должно быть комбинированным (лучше всего замороженная плазма + кристаллоидные растворы в соотношении 1:1). Bo второй и третий сеансы объем экс- фузии должен составлять около 25 % ОЦП, замещение — комбинированное. Сеансы плазмафереза повторяются через 24 ч. Следует также отметить, что низкий уровень протромбина (30 % и ниже) и других факторов свертывания крови не является противопоказанием для проведения плазмафереза в необходимом объеме. Однако в этой ситуации уже во время первого сеанса замещение может быть комбинированным, так как обычно имеется и гипоальбуминемия.

Дискретный плазмаферез осуществляется при помощи сдвоенных пластиковых мешков-гемаконов (что удобнее и безопаснее) или стандартных 500 мл флаконов с раствором глюгицира. При его проведении крайне редко развиваются побочные реакции, при применении фракционаторов побочные эффекты возникают существенно чаще — по некоторым данным, — до 15 %, однако развиваются они в основном при больших объемах эксфузии плазмы (30—40 мл/кг). Обычно побочное действие возникает в конце процедуры или через 30—40 мин после нее, оно проявляется парестезиями, похолоданием конечностей, одышкой, снижением АД. Происхождение таких реакций связано с гипокальциемией вследствие введения большого объема цитратного раствора, быстрым уменьшением ОЦК и гемодинамическими сдвигами, обусловленными эмоциональной напряженностью, охлаждением растворов до комнатной температуры.

При гипокальциемии вводят 10—15 мл 10 % раствора кальция глюконата, согревают больного. B случаях умеренной гипотензии можно ограничиться введением кристаллоидных растворов. Если АД ниже 80/40 мм рт. ст., следует остановить процедуру и ввести ГКС. B случае развития гипотонической реакции следует ее устранить и продолжить плазмоферез лишь после стабилизации гемодинамики с более низкой скоростью, в заместительных растворах увеличить долю белковых препаратов.

He рекомендуется проведение плазмафереза при выраженной анемии (уровень Hb ниже 80 г/л), гемолитических анемиях любого

происхождения независимо от степени их выраженности, сердечнососудистых заболеваниях в стадии декомпенсации, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки при отсутствии рубцевания, хотя последние противопоказания относительны.

Определенная осторожность нужна при наличии у больного тяжелой сопутствующей патологии сердечно-сосудистой системы B фазе декомпенсации. B такой ситуации возможность проведения плазмафереза решается совместно с кардиологом. Решение данной проблемы упрощается при наличии аппарата для плазмафереза непрерывного типа. Его применение позволяет уменьшить скорость отбора крови, увеличить время проведения сеанса, что существенно уменьшает нагрузку на сердечно-сосудистую систему. При недостаточности кровообращения предварительная дилюция не проводится, более того, при необходимости и возможности может быть одновременно проведена гемофильтрация.

Более эффективны плазмацитоферез и криоплазмацитоферез, однако их применение ограничивается высокой стоимостью аппаратуры и фракционаторов.

Другие методы экстракорпоральной детоксикации (гемосорбция, гемофильтрация, гемодиализ, их варианты) не являются альтернативой плазмаферезу и в обязательный комплекс мероприятий не входят. При применении современных так называемых делигандизиру- ющих сорбентов не решаются все проблемы, устраняемые плазмаферезом. Кроме того, сохраняются проблемы противопоказаний, дороговизны, технических сложностей гемосорбции при развитии ДВС-синдрома.

Глюкокортикостероиды (ГКС). Почти полустолетний опыт использования ГКС при ФГ, несмотря на периоды восторженного и, наоборот, отрицательного отношения к ним, показал их определенную эффективность. Именно в последние десятилетия наметилось уравновешенное отношение к применению ГКС при ФГ. Невзирая на то, что, по справедливому мнению многих авторов, ГКС не стали поворотным моментом в лечении тяжелых форм ВГ, так как существенно не влияли на исход заболевания, применение их показано при ФГ. Да и вряд ли вообще какой-либо метод лечения ФГ является панацеей. При этом заболевании положительного эффекта можно ожидать лишь от комплекса мероприятий.

Bce противопоказания для назначения ГКС (язвенная болезнь, психические заболевания, туберкулез, сахарный диабет, сердечнососудистая недостаточность, гипертоническая болезнь и др.) при ФГ весьма условны. Вместе с тем, сложно решается проблема целесообразности применения ГКС у больных с ФГ и желудочно-кишечными кровотечениями. Одни авторы эту проблему обходят стороной, другие — ратуют за категорическую отмену ГКС при малейшем

подозрении на кровотечение из эрозий или язв желудка, двенадцатиперстной кишки. При экстремальных состояниях, к которым относится и ФГ, такое противопоказание можно рассматривать как относительное. Мы считаем, что противопоказанием для применения ГКС при ФГ может быть только массивное кровотечение, угрожающее развитием геморрагического шока. Длительность парентераль- нояГКС-терапии при ФГ ограничивается в большинстве случаев 5—

7— 10 днями, поэтому вряд ли возможно их существенное влияние на кровотечения.

ГКС могут быть эффективными при лечении больных с ФГ, учитывая такие их особенности:

— мощное противовоспалительное действие (стабилизация мембран лизосом с блокадой выделения медиаторов альтерации и воспаления — гистамина, серотонина, кининов, других протеаз), уменьшение проницаемости мембран клеток, подавление активности гиалуронидазы, снижение уровня экссудации;

— достаточно мощное и быстрое иммунодепрессивное действие — подавление антителообразования, в том числе противовирусных и аутоантител, трансформации лимфоцитов, фагоцитоза; вместе с тем, они не влияют на пролиферацию стволовых клеток;

— стимуляция синтеза белка и гликогена в гепатоцитах, повышение уровня альбумина в плазме крови.

При лечении ФГ предпочтение отдается преднизолону, так как у него наименее выражен минералокортикоидный эффект. Среднесуточная доза составляет 3—5 мг/кг при дробном (каждые 3—4 ч) внутривенном введении через равные промежутки времени. Нужно учитывать быструю элиминацию препарата. Внутривенное введение может комбинироваться с внутримышечным при отсутствии нарушений микроциркуляции, влияющих на эффективность всасывания. Купирование явлений острой печеночной недостаточности должно служить основанием для быстрого уменьшения дозы ГКС с последующей их отменой, причем отсутствие снижения при этом уровня билирубина не должно смущать: критериями эффективности ГКС-терапии являются только симптомы ФГ.

Применение больших доз ГКС нежелательно, так как эффективность их при этом не возрастает, а вероятность развития осложнений существенно увеличивается.

Осложнения ГКС-mepanuu. C учетом небольшой длительности лечения глюкокортикостероидами в некоторых случаях возможно развитие таких преходящих осложнений, как:

— гипертензия;

— стероидный диабет;

— кандидоз (впрочем, его причиной часто является и полипрагма- зия);

— активизация хронических очагов инфекции;

— желудочно-кишечное кровотечение.

Противопоказанием для применения ГКС является развитие так называемого иммунотолерантного варианта ФВГВ, протекающего с продолжающейся репликацией вируса. B этой ситуации ГКС могут способствовать дальнейшему прогрессированию инфекционного процесса.

Ингибиторы протеаз. Нарушения микроциркуляции, закономерное развитие ДВС-синдрома, значительная активация протеолитических ферментов (лизосомальных гидролаз, протеиназ крови) являются основанием для применения ингибиторов протеаз — конт- рикала или его аналогов (гордокс, трасилол). Ингибиторы протеаз инактивируют протеолитические ферменты, кинины (каллидин, брадикинин), предупреждают высвобождение биологически активных пептидов-(кининов), тормозят развитие тканевого отека путем непосредственной стабилизации проницаемости капилляров. Кроме того, ингибиторы протеаз являются наиболее важным элементом лечения при развитии ДВС-синдрома. Доза контрикала в условиях такого «ферментативного взрыва» должна быть достаточной — до 1000—2000 МЕ/кг в сутки. Инфузии ингибиторов протеаз продолжают на протяжении 3—4 дней (до стабилизации состояния). Параллельно может внутривенно вводиться пентоксифиллин в дозе 100—200 мг в сутки.

Дезинтоксикационная терапия с форсированием диуреза — одно из важнейших направлений лечения ФГ. Она должна проводиться с учетом состояния КОС, водного баланса, содержания электролитов. Обязательным компонентом терапии является 5—10 % раствор глюкозы, он выполняет такие основные функции:

— коррекция гипогликемии, которая иногда развивается при ФГ в связи с нарушением глюнеогенеза;

— является донатором глюкуроновой кислоты, которая связывает токсины с образованием нетоксичных соединений;

— подавление катаболизма белков, уменьшение вследствие этого явлений специфической интоксикации, приводящей к энцефалопатии.

Суточная доза глюкозы с учетом энтеральных поступлений должна составлять до 5 г/кг.

Форсирование диуреза производится салуретиками в обычных терапевтических дозах, но обязательно с первого дня одновременно назначают антагонисты альдостерона. При ФГ происходит накопление альдостерона, который задерживает натрий и воду и, таким образом, блокирует действие салуретиков. Поэтому важно именно

одновременное (действие антагонистов альдостерона развивается через 24—48 ч) применение спиронолактона (верошпирона, аль- дактона) вдозедо 150—200 мгвсуткиисалуретиков. Одновременное назначение этих средств позволит уменьшить вероятность возникновения труднокорригируемой гипернатриемии (уровень натрия в плазме крови выше 160 ммоль/л) и задержки жидкости. Коррекцию гипокалиемии, которая часто возникает при ФГ, лучше проводить растворами калия хлорида с глюкозо-инсулиновой смесью. K сожалению, антагонисты альдостерона существуют только в таблети- рованном виде, поэтому их следует вводить через назогастральный зонд. Необходимо помнить об определенном токсическом действии салуретиков на печень, поэтому доза препарата должна быть минимально необходимой.

Чрезвычайно важной проблемой является коррекция электролитного баланса. Для контроля обычно определяют уровень электролитов в плазме крови. Однако нормальный уровень не должен вводить в заблуждение клинициста. При активном выходе калия из клеток концентрация его в плазме становится нормальной, повышенной или пониженной в зависимости от стадии процесса. Точно так же низкая концентрация натрия в плазме крови может быть не только при изотонической дегидратации, но и при активном переходе натрия в клеточный сектор взамен теряемого калия при гипоксических состояниях (синдром больных клеток), имеющихся при ФПН. Поэтому для определения тактики коррекции электролитов и необходимости введения конкретных растворов важно исследование концентрации калия и натрия не только в плазме, но и в лизате эритроцитов, суточной экскреции этих катионов с мочой. B норме за сутки с мочой выделяется 1,5—3,5 г калия и 3—6 г натрия. Возмещать потери калия необходимо уже в первые сутки лечения, так как его запас в организме составляет всего 150—200 г. Значительное снижение экскреции натрия (1,2 г) свидетельствует о наличии патологического обмена электролитов на клеточном уровне, что присуще любой гипоксии. Введение растворов, содержащих натрий, в таких условиях будет способствовать накоплению воды в тканях, развитию и прогрессированию отека мозга, легких. Определение уровня калия в эритроцитах имеет и прогностическое значение. При концентрации ниже 70 ммоль/л прогноз становится неблагоприятным, так как при потере калия последний замещается натрием и ионами водорода. Такая клетка теряет способность восстанавливать продукцию макроэргов. Однако нарушение баланса электролитов в эритроцитах начинается на поздних стадиях патологических процессов, потому что они (как другие высокодифференцированные клетки — мозга, печени, сердца) при гипоксии теряют свой калий значительно позже других, менее дифференцированных клеток. Поэтомудля определе-

ния баланса электролитов лучше ориентироваться на суточную экскрецию электролитов с мочой. Уровень в эритроцитах необходимо определять для оценки степени развившихся изменений, их восстановления в процессе лечения. Осторожно должна осуществляться коррекция Ca2+, так как последний усиливает вазоконстрикцию. Весьма целесообразно введение Mg2+ в виде сульфата магния.

Необходим строжайший контроль за балансом воды в организме больного: учет вводимой за сутки жидкости — внутривенно, через зонд и выводимой из организма — с мочой, калом, в виде патологических потерь (застой в желудке, рвота), а также в виде неощутимых потерь через кожу, легкие. B норме неощутимые потери колеблются от 800 до 1000 мл в сутки. При повышении температуры тела на 1 °С свыше 37 °С они возрастают на 500 мл. При проведении ИВА респираторами с недостаточным увлажнением вдыхаемой газовой смеси потери через легкие могут значительно возрастать и составлять до 1000 мл. Особенно велики потери через кожу и легкие в жаркое время года. Поэтому при составлении водного режима для больного, который не может полноценно питаться, эти возможные потери жидкости должны быть учтены. Нельзя допускать резких перепадов в сторону как положительного, так и отрицательного баланса жидкости. Чрезмерная дегидратация приведет к углублению нарушений микроциркуляции и усилению гипоксии, гипергидратация — к усилению отеков и угрозе развития отека легких. Нужно стремиться к нулевому балансу. Общий объем вводимой жидкости должен составлять 40—50 мл/кг в сутки при нормально функционирующих почках.

Антибактериальная терапия должна быть направлена на предупреждение развития/лечение бактериальных осложнений при ФГ. Частота их возникновения может достигать 80 %. Именно они часто становятся причиной безуспешного лечения ФПН. Чаще всего поражаются легкие и мочевыводящие пути. По некоторым данным, у трети больных с ФПН развивается спонтанный бактериальный перитонит. При назначении антибиотиков обязательно учитывается гепатотоксичность и нефротоксичность препарата, метаболизм, пути выведения из организма. B связи с этим не рекомендуется применение цефалоспоринов I—III поколений, карбопенемов, макролидов, тетрациклинов.

Возможны 3 основных варианта развития бактериальных осложнений:

— активация имеющихся хронических очагов бактериальной инфекции;

— присоединение экзогенной бактериальной инфекции;

— активация и транслокация кишечной микрофлоры с развитием флегмоны кишечника, сепсиса, перитонита.

При наличии хронических очагов инфекции (обструктивный бронхит, пиелонефрит) системную антибактериальную терапию назначают с первого дня: ципрофлоксацин (или иные фторхинолоны), рифаксимин, полусинтетические пенициллины, метронидазол, ами- ногликозиды II—III поколения в обычных терапевтических дозах на весь период интенсивной терапии с применением ГКС. Это же лечение будет служить профилактикой присоединения экзогенной, активации эндогенной микрофлоры. Однако назначение фторхиноло- нов требует известной осторожности, так как они несколько повышают активность трансаминаз.

При отсутствии хронических очагов инфекции антибактериальную терапию можно не назначать, если ликвидация критического состояния возможна в течение 2—3 сут. Если пациента невозможно вывести из критического состояния в течение этого срока, антибактериальную терапию можно проводить энтерально с учетом возможности активации и транслокации кишечной микрофлоры. Назначают препараты, подавляющие кишечную микрофлору и плохо всасывающиеся в кишечнике, — ампициллин (3—4 г/сут), амок- сициллин (2 г/сут), рифаксимин, канамицина сульфат. Особенность последнего в том, что он практически не всасывается из кишечника.

Энтерально введенные антибиотики угнетают гнилостные и бродильные процессы в кишечнике, препятствуя образованию аммиака, фенолов, индолаи многихдругихтоксичных метаболитов, имеющих большое значение в развитии печеночной энцефалопатии.

При отсутствии возможности применить антибиотики, подавляющие кишечную микрофлору, можно назначить лактулозу (нормазе, дуфалак, порталак, лактофальк, иволак). Она практически не всасывается из кишечника, в толстой кишке стимулирует размножение анаэробных лактобацилл, под влиянием бактерий в толстой кишке разлагается до жирных кислот, которые снижают местную pH. Кислая среда является неблагоприятной для бактероидов, которые считаются основными продуцентами аммиака. Следствием этого является угнетение аммиак- и фенолобразования и уменьшение абсорбции этих веществ. Продуктом ферментации лактулозы является также молочная и пировиноградная кислоты. Последние увеличивают осмотическое давление в толстой кишке, вызывая слабительный эффект. За счет осмотического действия почти в 2 раза увеличивается объем стула и существенно уменьшается время транзита по кишечнику. Считается, что действие лактулозы сопоставимо с эффектом сифонных клизм. Применяется лактулоза по 15—30 мл в виде сиропа 3—4 раза в день на протяжении всего острого периода.

Лечебная тактика при фульминантном варианте ВГЪ практически не отличается от таковой при ФГВ. Однако в этом случае не показа-

но применение ГКС. Изучение эффективности действия различных противовирусных препаратов проводилось на ограниченном контингенте, полученные результаты весьма противоречивы. Поэтому их внедрение в практику требуетуточнения и проверки временем.

Тактикалечения при микст-гепатитах неоднозначна. Прежде всего имеются в виду микст-гепатиты B + C, A + B. Лечение ФГ A + B ничем не отличается от такового при ФГВ. При фульминантном варианте вирусного гепатита B + C часто оказываются неэффективны плазмаферез и глюкокортикостероиды. Вместе с тем, лечение микст-гепатитов наиболее сложно, а эффект непредсказуем, так как часто одновременно у пациента имеются гепатиты с разнонаправленным патогенезом (прямое цитотоксическое действие вируса и иммуноопосредованное) и различной степенью активности каждого из них. Поэтому терапия должна проводиться осторожно, с возможным изменением основного вектора лечения. Лечение фульминантных микст-гепатитов — самая большая терапевтическая проблема, не разработанная ни на теоретическом, ни на лабораторном, ни, тем более, на клиническом уровне.

При ФГ могут возникать многочисленные дополнительные симптомы и синдромы, обусловленные столь характерными для них по- лиорганными нарушениями. Они могут становиться непосредственной причиной смерти, что требует своевременного выявления таких нарушений и срочной их коррекции. Ho именно при ликвидации этих нарушений чаще всего возникает угроза полипрагмазии.

Отек-набухание головного мозга выявляется у 60—80 % умерших от печеночной комы. Пусковым фактором развития отека мозга является его гипоксия, на фоне которой прогрессирует повышение внутричерепного давления. Именно уровень внутричерепного давления —важнейший показатель эффективности противоотечной терапии. Более того, отсутствие тенденции к его снижению на фоне адекватного лечения в III—IV стадии энцефалопатии при ФГ является показанием к немедленной пересадке печени.

Существенное значение в лечении отека-набухания головного мозга имеет ограничение энергозатрат, что создает условия для уменьшения потребностей мозга в кислороде и улучшает переносимость гипоксии (см. лечение психомоторного возбуждения).

Больному важно приподнять верхнюю часть туловища на 20— 30° — это благоприятствует снижению внутричерепного давления. Следует обратить внимание, что более высокий подъем может повысить внутричерепное давление. Медикаментозное лечение отека головного мозга включает препараты, улучшающие микроциркуляцию, комбинацию осмодиуретиков с салуретиками в обычных дозах под контролем уровня электролитов (гипокалиемия способствует развитию метаболического алкалоза, углублению комы). Маннитол

назначают из расчета 1 г/кг (суммарная доза 100 г в виде 20 % раствора внутривенно струйно), фуросемид — 0,5—1 мг/кг.

Стойкая гипокалиемия является главным проявлением гипо- магниемии, причины их возникновения во многом одинаковы. Гипомагниемию могут вызвать салуретики, осмодиуретики, амино- гликозиды. Без Mg2+ нарушается работа калий-натриевого насоса, накапливающего K+ внутри клетки. Поэтому показано 1—2 раза в сутки ежедневно внутривенно капельно вводить 10 мл 25 % раствора магния сульфата. Если в этотдень производился плазмаферез, то дозу увеличивают до 25—30 мл. Вводить его лучше в составе глюкозо- калий-инсулиновой смеси.

ГКС в таком случае предпочтительно назначать в виде 2 препаратов — дексаметазона, (лучше проникает через гематоэнцефалический барьер) в дозе 0,3—0,4 мг/кг и преднизолона — остальная часть дозы. Высокоэффективной считается краниоцеребральная гипотермия, которая уменьшает внутричерейную гипертензию и улучшает внутримозговой кровоток.

Эффективна в ликвидации практически всех видов гипоксии гипербарическая оксигенация (ГБО). Достаточно благоприятные результаты обеспечивает ГБО в стадии прекомы.

Рекомендуют применение 40 % раствора глюкозы по 100 мл 3—4 раза в сутки внутривенно капельно. C одной стороны, это часть парентерального питания, с другой — высокая концентрация повышает проникновение глюкозы через ГЭБ, что улучшает питание мозга.

B случае нарастания явлений гипоксии у больного в состоянии комы, даже при отсутствии нарушений внешнего дыхания, показан перевод на ИВА в режиме небольшой гипервентиляции кислородо-воздушной смесью в соотношении 1:1. Критериями целесообразности перевода больного на ИВЛ в целях предупреждения развития отека мозга, является PaCO2 ниже 48 мм рт. ст., PaO2 ниже 75 мм рт. ст. По мнению некоторых авторов, об ИВЛ необходимо думать уже во 2-й стадии ПЭ и вполне обоснованно применять в 3-й стадии. Именно PaO2 является показателем эффективности газообмена в легких. Важным при этом является контроль внутричерепного давления. Повышение его выше 25—30 мм рт. ст. рассматривается как критическое, потому что при этом резко ограничивается кровоснабжение мозга, прежде всего жизненно важных структур, увеличиваются гипоксия, отек мозга, мозжечка, возникает угроза развития вклинения ствола мозга в большое затылочное отверстие, что часто является непосредственной причиной смерти.

Купирование приступов психомоторного возбуждения является важным элементом лечения развивающегося отека головного мозга. Направлено оно науменьшение энергозатрат. Выбор препаратов незначительный. Морфин, барбитураты, большинство нейролептиков

илиуглубляюткому, илиявляютсягепатотоксичными. Предпочтение отдается естественному медиатору ЦНС — у-оксимасляной кислоте (натрия оксибутирату), имеющей достаточно большую терапевтическую широту и существенно (до 20 %) снижающей потребность мозга в кислороде — препарат вводят внутривенно капельно. Может применяться флумаземил — антагонист бензодиазепиновых рецепторов, вызывающий кратковременное, но вполне определенное улучшение приблизительно у 70 % больных. Возможно сочетанное введение натрия оксибутирата с сибазоном, препаратов со взаимно- потенцирующим действием, но доза последнего должна быть ограничена в связи с определенной гепатотоксичностью (2—4 мл в сутки). Учитывая, что сибазон преципитируег в растворах для внутривенного введения, адсорбируется на стенках трубок, его нужно вводить в трубку буквально рядом с веной. Период полужизни препарата в сыворотке крови 24 ч, поэтому возможна кумуляция.

При развитии желудочно-кишечного кровотечения, во-первых, необходимо выяснить причину его возникновения (эрозивно-язвенное, язвенное) и уровень поражения (желудок, двенадцатиперстная кишка ит.д.), что позволит определиться с возможностью местного влияния на причину кровотечения, во-вторых, —с основной причиной расстройства гемостаза (резкое падение синтеза прокоагулянтов или ДВС-синдром). Вероятность развития кровотечения существенно повышается при наличии ОПН. Кровотечения при ОПН связаны прежде всего с нарушениями в сосудисто-тромбоцитарном звене, существенное значение имеет и анемия (нарушается транспорт тромбоцитов к месту повреждения сосудистой стенки).

B большинстве случаев развиваются оба процесса (см. выше, патогенез), но с определенным преобладанием одного из них. Особое значение имеет промывание желудка при развитии желудочных кровотечений. Этой процедурой удается избежать всасывания белков распадающейся крови: из 500 мл крови высвобождается до 120 г белка. При выявлении в желудке или двенадцатиперстной кишке кровоточащих дефектов слизистой оболочки, которые невозможно коагулировать, показано промывание желудка ледяной водой с добавлением адреналина, аминокапроновой кислоты или трансамчи, можно вводить памбу. Возможны прием гемофобина (раствор пектинов с добавлением кальция хлорида) по 1 столовой или десертной ложке 1 —3 раза в день, а также местная гипотермия (холод на живот, мороженое внутрь).

Для профилактики повторных кровотечений применяют негепа- тотоксичные блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов (с учетом их гепатотоксичности), антациды (алмагель), препараты висмута.

Учитывая нарушения и в тромбоцитарном звене гемостаза, целесообразно использование натрия этамзилата (дицинона) до 8—12 мл

в сутки, аскорбиновой кислоты. Bo всех случаях применяют препараты кальция, викасол в обычных терапевтических дозах. Тактика остановки кровотечений несколько отличается в зависимости от ведущего патогенетического механизма, спровоцировавшего возникновение этого осложнения:

— при преобладании ДВС-синдрома назначается терапия по классической схеме (см. соответствующую главу), элементы которой уже описаны среди обязательных мероприятий, предусмотренных при лечении ФГ. Дополнительно необходимо проводить заместительное лечение, лучше всего криопреципитатом плазмы или замороженной плазмой, которые содержат не только весь комплекс факторов свертывания крови, но и проти- восвертывающей системы, имеющей существенное значение в профилактике развития и лечении ДВС-синдрома. Скорость введения не более 20 мл/мин. При массивной кровопотере показано введение альбумина. Однако его можно назначать лишь в дополнение к замороженной плазме и/или криопреципитату, так как, являясь мощным сорбентом токсинов, он будет усиливать токсическую нагрузку на печень. Применение гепарина в такой ситуации является весьма рискованным. Введение плазмозамещающих препаратов должно быть весьма ограниченным. Препараты поливинилпирролидона (гемодез, неогемодез) не решают проблему детоксикации организма даже частично, но их побочное действие, которое всегда сказывается в будущем, делает эти средства малоприемлемыми. Ha фоне преобладания ДВС-синдрома возможно введение 200—400 мл реополи- глюкина, но не более 1—2 раз. Полиглюкин по своим побочным действиям мало отличается от препаратов поливинилпирролидона. B последние годы появились новые трансфузионные средства — перфторан, препараты гидроксиэтилкрахмала. Однако эффективность и последствия применения первого еще требуют изучения, применение второго возможно при отсутствии почечной недостаточности;

— при преобладании падения синтеза факторов свертывания крови проводится активная заместительная терапия препаратами нативной и замороженной плазмы. B случае падения уровня эритроцитов и гемоглобина до критических значений возможно и вливание одногруппной свежей (не более 2—3 сут после забора) крови, эритроцитарной массы, а лучше всего — отмытых эритроцитов, которые, кроме всего прочего, обладают существенным детоксицирующим действием. Применение более «старой» крови малоэффективно, так как эритроциты во многом утрачивают свои функциональные возможности: они имеют в значительной степени обедненный углеводный пул, B

несколько раз снижается содержание в них АТФ. B результате этого происходит активное связывание кислорода, но нарушается процесс отсоединения кислорода в тканях (так называемое смещение кривой диссоциации оксигемоглобина влево). Создается иллюзия кислородтранспортного благополучия, когда смешанная венозная кровь имеет высокое насыщение кислородом. Однако нарушается процесс естественной десатурации и усиливается тканевая гипоксия.

Препараты кальция должны назначаться в обычной дозе; нужно помнить об их вазоконстрикторном действии. Применение изолированного препарата фибриногена мало эффективно, его можно назначать при невозможности введения плазмы. Викасол применяется в обычной терапевтической дозе, но необходимо учитывать, что эффект его, во-первых, зависит от функционального состояния печени, во-вторых, развивается не ранее чем спустя сутки.

При других видах кровотечения медикаментозная терапия остается такой же, могут меняться лишь принципы местного воздействия в зависимости от локализации процесса.

Важной является профилактика повторных желудочно-кишечных кровотечений (прием антацидов, блокаторов Н2-рецепторов).

Развитие острой почечной недостаточности при ФГ всегда делает прогноз крайне неблагоприятным, так как нарушается последняя эффективная система детоксикации организма. Чаще всего почечная недостаточность возникает в финальной фазе ФГ, ее появление свидетельствует о тяжелых дистрофических изменениях в паренхиматозных органах, в том числе и в почках. При истинно фульминантном течении ВГ ОПН может развиваться чрезвычайно быстро, почти одновременно с печеночной.

Появление даже олигурической фазы ОПН резко ограничивает возможности дезинтоксикационного лечения, коррекции электролитов и КОС. Объем парентерально вводимой жидкости ограничивается 500 мл растворов в сутки плюс дополнительное количество, соответствующее перспирационным, дренажным, диуретическим потерям. При этом следует учитывать, что в условиях повышенного катаболизма в организме продуцируется еще 400—500 мл воды.

Лечение олигурии повышенными дозами салуретиков не показано из-за гепатотоксичности последних и недостаточной эффективности. Применение других калийсберегающих диуретиков (леспе- нефрил, леспенефлан) возможно в случае отсутствия антагонистов альдостерона.

Возможно введение маннитола в дозе 25 г (25 % или 30 % раствор); через 1 — 1,5 ч после его введения диурез должен составлять около 50 мл/ч. При отсутствии эффекта вводят такую же дозу маннитола повторно, результат ожидается на протяжении 2 ч. Доза маннитола

не должна превышать 50—60 г, так как в организме он не метаболи- зируется. Аккумулируясь во внеклеточном пространстве, он накапливается, что приводит к повышению осмотического давления.

При тяжелых дистрофических изменениях в миокарде, при сердечной недостаточности введение маннитола противопоказано, так как он значительно повышает осмолярность и объем циркулирующей плазмы.

Можно применить инфузию малыхдоз дофамина — 1—5 мкг/кг в минуту в течение 12 ч, если предварительное лечение салуретиками и антагонистами альдостерона оказалось безрезультатным. Такие дозы дофамина не дают побочных реакций (рвота, тахикардия, аритмия), но увеличивают почечный кровоток.

При отсутствии эффекта от консервативного лечения возможно проведение гемофильтрации. Применение в этой ситуации гемодиализа малореально, так как для этого требуется значительная системная гепаринизация, что может спровоцировать тяжелое кровотечение. B последнее время для проведения гемодиализа стали использовать фраксипарин с последующей дезактивацией протамин сульфатом. Эффективнее применение гемофильтрации, даже при наличии признаков сердечной недостаточности, что позволяет увеличивать объемы дезинтоксикационной терапии, удалять избыток жидкости из организма. Показанием для проведения гемофильтрации является прогрессирующая гиперкалиемия при олигоанурии или анурии и отсутствии эффекта от консервативного лечения, а также признаки гипергидратации.

При гемофильтрации используют синтетические мембраны с высокой гидравлической проницаемостью. He требуя сложного оборудования, она обеспечивает дифференцированный подход к лечению в зависимости от ведущего синдрома ОПН и обладает рядом преимуществ перед гемодиализом:

— более эффективный и гибкий контроль за гидратацией, уровнем креатинина, электролитов в крови, среднемолекулярных токсинов;

— лучшая переносимость удаления избытка натрия и воды;

— меньшая нагрузка на сердце (за счет нормализации сердечного выброса и снижения венозного возврата);

— более высокая биосовместимость (за счет минимального контакта крови больного с диализной мембраной);

— хорошие условия для внутривенной инфузии лекарственных растворов;

— отсутствуют осложнения, связанные с качеством диализирующей жидкости.

Следует помнить, что уровень мочевины не является критерием оценки состояния функции почек.

40 — 2-3077

Гемофильтрация может проводиться с артериовенозным или вено-венозным доступом. Последний обязателен при критической гипергидратации и нестабильной гемодинамике (гипотензия, падение сердечного выброса), да и технически он проще и доступнее. Получаемый при этом ультрафильтрат содержит, кроме воды, мочевину, электролиты, среднемолекулярные вещества (токсины, медиаторы воспаления, цитокины, гормоны). Ультрафильтрат частично или полностью замещают растворами Рингера, «Дисоль», которые лучше вводить параллельно в венозное русло. При этом концентрация мочевины в ультрафильтрате равна концентрации в сыворотке крови. Объем ультрафильтрата может достигать 30 л и больше, однако в большинстве случаев он значительно меньше и зависит от уровня гипергидратации организма. Это достаточно дорогая процедура, требующая большого количества стерильных растворов.

Однако и гемофильтрация не в состоянии заменить нормальный диурез. Реальной положительной динамики можно ожидать лишь в случае улучшения функционального состояния печени, что существенно уменьшит токсическое воздействие на почечную паренхиму. Тогда возможен переход олигоанурической стадии ОПН в полиури- ческую, которая лучше поддается коррекции.

B случае положительного эффекта от проводимой терапии, особенно салуретиками, даже в сочетании с антагонистами альдосте- рона, необходимы тщательный контроль и коррекция электролитов не только в плазме крови, но и в эритроцитах (внутриклеточно), так как гипокалиемия и возникающий вследствие этого метаболический алкалоз способствуют проникновению внутрь клетки (в том числе и нервной) аммиака, усилению токсического поражения ЦНС.

Стабилизация процесса, которая проявляется прекращением дальнейшего прогрессирования ФГ, позволяет несколько сократить базисное лечение (прежде всего за счет сокращения лекарственной терапии осложнений) и расширить патогенетическую и симптоматическую терапию.

Другие методы лечения. Некоторые методы лечения и препараты, которые традиционно применяются при лечении ФГ, имеют либо историческое значение, либо малоэффективны, либо, будучи достаточно эффективными симптоматическими средствами, не влияют существенно на механизм развития патологического процесса и исход заболевания.

Историческое значение в лечении ФГ имеют заменные переливания крови (наиболее эффективным было заменное переливание свежей гепаринизированной крови), перфузия гетеропечени (свиной), неэффективным — использование липоевой кислоты, липамида, ко- карбоксилазы, АТФ, рибоксина, эссенциале, малоэффективным бы-

ло применение цитохрома С, малоэффективным и с большим количеством побочных реакций и осложнений — гемосорбции.

Введение рекомбинантного а-интерферона неэффективно или даже может привести к ухудшению.

Достаточно эффективным оказалось использование искусственной печени в лечении энцефалопатии, отека мозга, коагулопатий. При этом плазму крови или кровь пропускают через сеть тонких, проницаемых капиллярных трубок (но непроницаемых для иммуноглобулинов), помещенных в камеру, содержащую культуру гепа- тоцитов человека или животных. Однако пока неясно, можно ли при ее помощи добиться восстановления собственной печени или она останется паллиативным методом, позволяющим выиграть время для трансплантации печени. Скорее всего, — последнее. Что касается трансплантации гепатоцитов, то эта проблема пока еще нерешаема.

Трансплантация печени считается наиболее перспективным методом лечения ФПН на современном этапе развития гепатологии. Вместе с тем, ее проводят в основном при хронических заболеваниях печени. Необходимо более четко определить критерии пересадки печени в случае развития ФГ. Ведь исходы консервативного лечения ФГ существенно разнятся в зависимости от скорости прогрессирования и этапа, с которого начато полноценное лечение. Истинно фульминантное течение, при котором пересадка печени на самом деле является успешной альтернативой, далеко не всегда позволяет своевременно и успешно подготовить пациента к серьезному оперативному вмешательству и произвести пересадку печени, так как совместимую донорскую печень удается получить в лучшем случае лишь через 2 сут. Часть больных умирают в ожидании трансплантации, послеоперационная летальность при ФПН колеблется в чрезвычайно широких пределах — от 10 до 60 %, что свидетельствует об отсутствии единых подходов к трансплантации, разной степени тяжести больных. Минимальная смертностьупациентов, оперированных по поводу хронических заболеваний печени в плановом порядке, максимальная — при ФПН (от 50 до 90 %). Остаются чрезвычайно высокими частота и количество послеоперационных осложнений, 20—25 % пациентов требуется ретрансплантация печени, у 38 % в период с 4-го по 6-й месяц после операции развиваются компрессионные переломы позвонков вследствие так называемой печеночной остеодистрофии. По мнению многих специалистов, трансплантация печени — сложнейший методлечения, который не начинается с операции и не заканчивается ею. Bce это существенно сказывается на качестве жизни. Да и стоимость оперативного лечения и дальнейшего выхаживания пациентов, иммуносупрессивного лечения также высока. Далеко не всем трансплантация показана и возможно ее выполнение. Даже при более благоприятных вариантах течения ФГ,

40*

пре- и послеоперационная летальность, осложнения в посттрансплантационный период и 5-летняя выживаемость пациентов не позволяют пересадке печени быть полностью альтернативным методом лечения ФПН при острых ВГ на данном этапе развития гепатологии. Это требует дальнейшего совершенствования консервативного лечения, разработки более четких критериев трансплантации, совершенствования системы преемственности консервативного и оперативного лечения.

Некоторые особенности лечения лиц пожилого и старческого возраста с ФГ У лиц пожилого и старческого возраста в 1,5—2,5 раза повышается риск развития лекарственной болезни по сравнению с 30—40-летними. Уменьшение альбуминов в плазме крови, с которыми связываются лекарственные вещества, повышает концентрацию несвязанного препарата, свободного для диффузии в ткани организма. Это приводит к тому, что организм пожилых людей значительно более восприимчив к эффектам лекарственной терапии, к развитию кумуляции и лекарственной интоксикации, особенно при использовании нескольких препаратов. B связи со снижением массы и емкости паренхиматозных органов, а также соотношения мышцы—жир— вода дозу лекарств нельзя рассчитывать на основании общей массы тела больного. У тучных увеличивается депо лекарственных веществ в жировой ткани, что способствует их кумулятивному и токсическому действию даже при относительной передозировке препарата. B связи с ухудшением почечного кровотока даже малые дозы адреналина будут уменьшать эффективный почечный плазмоток на 50—60 %. Поэтому при назначении препаратов, которые выделяются почками в неизмененном виде или в виде активных метаболитов (большие дозы пенициллинов, цефалоспоринов, аминогликозиды, дигоксин), необходимо оценить доступными способом функциональную способность почек.

Имеются определенные особенности проведения плазмафереза у таких пациентов. Производится эксфузия не более 25 % ОЦП, замещение проводится комбинированное или белковыми препаратами.

Очень важным моментом, определяющим необходимость строгой индивидуальной тактики в лечении таких больных, является изменение метаболизма ряда препаратов, чувствительности к ним тканей, процессов выведения их из организма, взаимоотношений медикаментов в организме и т.д. Это в значительной степени объясняет происхождение неадекватных реакций на лекарственные препараты у людей пожилого возраста. Вот почему у таких пациентов увеличение дозы вводимого препарата не всегда дает положительный эффект и относительно легко вызывает противоположные по характеру реакции (сердечные гликозиды, нитроглицерин, симпатомиме- тики и др.).

Крайне осторожно необходимо назначать препараты со схожим эффектом действия. При применении двух препаратов одновременно, вещество, обладающее большим сродством к белкам, вытесняет из связи с ним часть другого вещества и делает ее биологически активной. Поэтому назначение даже обычных доз препарата может привести к передозировке, токсическому воздействию. Эта опасность значительно увеличивается при использовании нескольких препаратов, в такой ситуации часто возникают неожиданные, нередко нежелательные и опасные реакции.

Снижение функциональной активности гепатоцитов вследствие возрастной инволюции и патологического процесса дополнительно приводит к существенному изменению печеночного метаболизма. Результат взаимодействия между лекарственными веществами-индукторами может существенно отличаться и оказаться весьма неожиданным, даже при применении препаратов в меньших дозах.

Существенно уменьшается диапазон функциональной активности почек в условиях выраженной интоксикации, в том числе и медикаментозной. Могут возникать нежелательные реакции вследствие взаимодействия метаболитов и лекарственных веществ на этапе замедленной почечной экскреции у пожилых пациентов. При этом могут удлиняться время действия препарата на организм и возникать лекарственная интоксикация, которая, даже незначительно выраженная, дает нежелательные реакции.

Для старческого возраста характерно латентное, малосимптом- ное, затяжное течение реакций взаимодействия лекарственных веществ, которые оказывали неблагоприятное влияние на общее состояние больных.

Bce это необходимо помнить при лечении ФГ у пациентов пожилого возраста. Полипрагмазия у таких больных еще более катастрофична, чем у больных молодого и среднего возраста.

Профилактика. Своевременное выявление и наблюдение за тяжелыми больными с ОВГ, учет факторов риска и применение более рациональной терапевтической тактики. Выявление факторов, которые бы достоверно прогнозировали дальнейшее течение ВГ. Эффективным является широкое использование вакцинации против ВГВ, ВГА лиц из групп риска по развитию ФПН.

<< | >>
Источник: Возіанова Ж.І.. Інфекційні і паразитарні хвороби: У 3 т. — K.: Здоров'я,2002. — T. 3. — 904 c.. 2002

Еще по теме Острая печеночная недостаточность. Фульминантный гепатит:

  1. Клиника
  2. Особенности клиники и диагностики гепатобилиарных нарушений у детей, проживающих на территориях санитарно-гигиенического неблагополучия
  3. Протромбиновое время
  4. Вирусный гепатит Е
  5. Вирусные гепатиты (общая характеристика)
  6. ВИРУСНЫЙ ГЕПАТИТ B
  7. ВИРУСНЫЙ ГЕПАТИТ C
  8. ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА ЖЕЛТУХ
  9. ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ ВИРУСНЫМИ ГЕПАТИТАМИ
  10. Лептоспироз
  11. Список сокращений
  12. Острая печеночная недостаточность. Фульминантный гепатит
  13. ДВС-синдром
  14. Предметный указатель
  15. Печень и жёлчные протоки
  16. Гистологические изменения при вирусных гепатитах
  17. ГЕПАТИТЫ.
  18. Болезни печени
  19. Печеночно-клеточная недостаточность
- Акушерство и гинекология - Анатомия - Андрология - Биология - Болезни уха, горла и носа - Валеология - Ветеринария - Внутренние болезни - Военно-полевая медицина - Восстановительная медицина - Гастроэнтерология и гепатология - Гематология - Геронтология, гериатрия - Гигиена и санэпидконтроль - Дерматология - Диетология - Здравоохранение - Иммунология и аллергология - Интенсивная терапия, анестезиология и реанимация - Инфекционные заболевания - Информационные технологии в медицине - История медицины - Кардиология - Клинические методы диагностики - Кожные и венерические болезни - Комплементарная медицина - Лучевая диагностика, лучевая терапия - Маммология - Медицина катастроф - Медицинская паразитология - Медицинская этика - Медицинские приборы - Медицинское право - Наследственные болезни - Неврология и нейрохирургия - Нефрология - Онкология - Организация системы здравоохранения - Оториноларингология - Офтальмология - Патофизиология - Педиатрия - Приборы медицинского назначения - Психиатрия - Психология - Пульмонология - Стоматология - Судебная медицина - Токсикология - Травматология - Фармакология и фармацевтика - Физиология - Фтизиатрия - Хирургия - Эмбриология и гистология - Эпидемиология -