Глава 4 Анемия при ХБП

Анемия является характерной особенностью ХБП и одним из главных факторов, определяющих выживаемость и качество жизни больных с уремией независимо от потребности в диализе.

Анемический синдром реализуется рядом механизмов, которые у отдельных пациентов могут встречаться в различных комбинациях.

Однако в последнее время не вызывает сомнений, что ведущая роль в механизмах развития анемии у больных с ХБП принадлежит сниженной продукции эритропоэтина - гормона, стимулирующего пролиферацию стволовых клеток в эритробласты, синтез глобина и других белков, необходимых для образования гемоглобина. Практически весь цикл созревания эритроцитов, начиная от эритроидных предшественников (бурст-образующая единица эритроидная, колоние-образующая единица эритроидная) и заканчивая выходом ретикулоцитов в сосудистое русло, контролируется эритропоэтином (ЭПО).

В результате дефицита ЭПО энергетически и метаболически необеспеченный высокий уровень пролиферации эритроидных клеток ведёт к неэффективному эритропоэзу и неадекватной степени анемии продукции эритроцитов костным мозгом. Снижение утилизации железа эритроидными клетками, нарушение синтеза глобина и извращение синтеза порфиринов способствуют образованию неполноценных эритроидных клеток, которые разрушаются в пределах костного мозга (внутрикостномозговой гемолиз) и не выходят в периферическую циркуляцию.

Почки являются основным эритропоэтин-продуцирующим органом (90% эндогенного ЭПО), поэтому процесс гематологической компенсации нарушается при их патологии и развитие ХБП приводит к патогенетически значимому дефициту ренального ЭПО.

Угнетение синтеза ЭПО происходит уже на начальных стадиях ХБП, что является одной из основных причин раннего формирования анемического синдрома у детей с уремией на фоне врожденной патологии. Отсутствие анемии, несмотря на низкий уровень ЭПО, в подгруппе детей с приобретенными болезнями, объясняется тем, что имеющегося количества ЭПО в сочетании с продуктами распада эритроцитов в результате физиологического гемолиза является достаточным для поддержания нормального состояния эритропоэза.

Выявлена прямая корреляционная зависимость между уровнем креатинина и гемоглобина (Hb) в крови. У детей анемия развивается на более ранних этапах ХБП в отличие от взрослых. Дети со средним уровнем креатинина сыворотки 350 мкмоль/л имеют Hb в среднем 90 г/л, с креатинином 900 мкмоль/л - Hb 65 г/л.

Диагноз почечной анемии должен рассматриваться, если имеется значительное нарушение функции почек, а также, если во время проведения диагностических исследований не было установлено иных причин возникновения анемии кроме ХБП.

Для диагностики почечной анемии необходимо проведение ряда исследований:

• Концентрация Hb для определения степени анемии

• Эритроцитарные индексы (средний корпускулярный объем [MCV] и среднее содержание Hb [MCH]) – для выявления типа анемии

• Количество ретикулоцитов (абсолютное) – для оценки активности эритропоэза

• Концентрация ферритина в плазме (сыворотке) – для определения запасов железа

• Оценка количества железа, доступного для эритропоэза, путем измерения насыщения трансферрина (% TSAT) в плазме или сыворотке; процентное соотношение гипохромных эритроцитов (HRC)

• Концентрация С-реактивного белка в плазме или сыворотке – для выявления воспалительной реакции

В случае недостаточной информативности данных, полученных на начальном этапе, следует провести развернутое клиническое обследование, включающее:

• выявление кровопотери через ЖКТ (тест на скрытую кровь)

• исследование в плазме витамина В12 и содержания фолиевой кислоты

• определение концентрации в плазме или сыворотке интактного паратиреоидного гормона (iPTH)

• расчет лейкоцитарной формулы крови и определение количества тромбоцитов

• проведение гемолитических тестов

• электрофорез и иммуноблотинг белков крови (мочи)

• электрофорез Hb и исследование костного мозга (в отдельных случаях)

В настоящее время дискутируется вопрос о целесообразности ранней коррекции анемии и достижения более высоких уровней гемоглобина (т.е.

Гипертрофия левого желудочка является фактором риска сердечно-сосудистых осложнений и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний. Ряд исследований указывают на возможность снижения степени гипертрофии левого желудочка у больных на преддиализной стадии ХПН и на диализе после коррекции анемии. В тоже время исследования Holland D.C., Lam M. (2000) показали, что снижение уровня гемоглобина и повышение систолического давления крови способствуют прогрессированию гипертрофии левого желудочка.

Считается, что ПД способствует более успешной коррекции анемии, по сравнению с больными, получающими ГД. Восстановление Hb на ПД происходит быстрее, однако через 2-3 года эти различия нивелируются. Причинами более успешной коррекции анемии на ПД является поддержание минимальной остаточной функции почек, отсутствие хронических кровопотерь, от травмы форменных элементов в иглах и магистралях, контакта крови с чужеродной мембраной.

Признанным методом лечения анемии при ХБН является заместительная терапия препаратами ЭПО. В соответствии с Европейскими стандартами клинической практики лечение анемии у больных с ХБП рекомендуется начинать при уровне Hb менее 11 г/дл и продолжать до достижения целевого уровня более 11 г/дл. Рекомендованный диапазон значений Hb для детей с ХБП составляет 11-12 г/дл.

Применение ЭПО позволило проводить эффективную заместительную терапию анемии у больных с ХБП уже на додиализной стадии. Коррекция анемии у этой категории больных требует комплексного фармакологического подхода с использованием ЭПО, фолиевой кислоты, препаратов железа, витамина В12.

На Российском рынке зарегистрированы следующие препараты, содержащие ЭПО: короткого действия - эпоэтин-α (эпокомб, эпокрин, эпрекс), эпоэтин-β (эпоэтин, эпостим, эритростим, рекормон, веро-эпоэтин) и длительного действия - дарбэпоэтин-α (аранесп).

Лечение анемии обычно проводится в 2 этапа: фаза коррекции, в течение которой уровень Hb повышается и достигает намеченных уровней в результате применения ЭПО и фаза поддерживающей терапии, в течение которой содержание Hb поддерживается на достигнутом уровне за счет регулярного применения препаратов ЭПО. Следует отметить, что перевод пациентов с препаратов короткого действия (эпоэтин-α, эпоэтин-β) на препарат длительного действия (дарбэпоэтин-α) не требует увеличения дозы как в фазе коррекции, так и в поддерживающей фазе.

Таблица 4.1

Период полувыведения эритропоэзстимулирующих препаратов

Начинать лечение ЭПО необходимо со стартовой дозы, составляющей 50-100 МЕ/кг/нед. При подкожном введении следует назначать меньшие дозировки, на уровне нижней границы рекомендуемой дозы. При этом кратность введения препарата может колебаться от 1 до 3 раз в неделю. Стартовая доза при внутривенном введении должна быть на уровне верхней границы. Более высокие стартовые дозы можно назначать, если у больного отмечаются осложнения, ведущие к развитию анемии, или имеется выраженная анемия (уровень Hb ниже 80 г/л). Все эти рекомендации соблюдаются при применении препаратов эпоэтин-α, эпоэтин-β. В то же время использование дарбэпоэтина-α не препарата (приложение требует коррекции дозы при изменении пути введения.

В педиатрической практике показана эффективность дарбэпоэтина-α интраперитонеально у пациентов, которым проводился аппаратный перитонеальный диализ, без увеличения частоты перитонитов и побочных эффектов лечения анемии (Asari A, Gocal R, 2004).

Уровень Hb необходимо определять каждые 1-2 недели после начала лечения и каждого последующего повышения или снижения дозы ЭПО. Для детей с массой тела 30кг - до 120 Ед/кг/нед. Если увеличение гематокрита (Нt) после начала терапии эритропоэтином меньше чем на 2 % в течение 2- 4 недель, доза должна быть увеличена на 50%. Если скорость увеличения Нt после начала терапии эритропоэтином или увеличения дозы превышает 8% в месяц, еженедельная доза препарата должна быть уменьшена на 25%. Целью терапии является повышение концентрации Hb на 10-20 г/л в месяц. Если после начала лечения ЭПО или после очередного увеличения дозы, уровень Hb возрастает менее чем на 7 г/л за 2-4 недели, то доза ЭПО должна быть увеличена на 50%. Если абсолютное повышение уровня Нв после начала лечения превышает 25 г/л в месяц, или уровень Нв превышает целевой, то еженедельная доза ЭПО должна быть снижена на 25-50%.

Лиофилизированные препараты ЭПО выпускаются в растворах для инъекций в предварительно заполненных шприцах. Имеются и форма выпуска в виде картриджей по 10000 МЕ и 20000 МЕ для инъекций при помощи устройства Реко-Пен (эпоэтин-β). Реко-Пен рекомендован для большего удобства пациентов и для соблюдения комплаентности. Эта инъекционная система позволяет подбирать дозы для конкретного больного с точностью соответственно 250 МЕ и 500 МЕ. Препарат вводится подкожно при помощи системы Реко-Пен 3 раза в неделю.

В ряде случаев не достигается адекватного ответа на лечение препаратами ЭПО. Резистентность к ЭПО определяется как неспособность достичь целевого уровня Hb при дозах эпоэтина 300Ед/кг.

Самыми распространенными причинами недостаточной эффективности терапии препаратами ЭПО являются:

• дефицит железа (абсолютный либо функциональный)

• воспалительные заболевания

Абсолютный дефицит железа – это общее снижение запасов железа в организме, определяемое при снижении ферритина сыворотки ниже 100мкг/л.

Функциональный дефицит железа диагностируется на основании следующих показателей: уровень ферритина сыворотки (выше 100мкг/л), насыщение трансферрина (меньше 15-20%), количество гипохромных эритроцитов (больше 5-10%, N – менее 2,5%).

Известно, что 95% всосавшегося в желудочно-кишечном тракте железа используется для синтеза гема, и только 5% первично депонируется. Железо хранится в организме в виде ферритина, который синтезируется многими видами клеток, но преимущественно клетками печени и селезенки, являющимися основным депо железа в организме. Сывороточный ферритин является показателем содержания железа, которое легко мобилизуется из депо, однако на этот показатель влияют и другие факторы помимо железодефицита, например, воспалительный или опухолевый процесс. Насыщение трансферрина (или процент гипохромных эритроцитов) также служит показателем содержания железа, и снижение насыщения трансферрина до уровня менее 20% (или процент гипохромных эритроцитов более 10%) у больных с почечной недостаточностью указывает на дефицит железа.

В зависимости от показателей сывороточного ферритина проводится коррекция функционального дефицита железа. Уровень ферритина 100 - 1000 мкг/л - прием железа внутрь по 200 мг в сутки. При уровне ферритина более 1000 мкг/л – отменить прием преапаратов железа, проводить контроль обмена железа в процессе лечения.

Для коррекции дефицита железа возможно пероральное применение препаратов железа (мальтофер, мальтофер-фол, железа фумарат). В/в введение железа (венофер) показано при плохой переносимости железа внутрь, при недостаточном его всасывании, больным на ГД, а также при необходимости применения больших доз ЭПО (Таблица 4. 2,и 4.3).

Таблица 4.2

Препараты, применяемые для восполнения дефицита железа

Таблица 4.3

Перечень наиболее распространенных пероральных препаратов железа

Кроме основных причин в виде дефицита железа (абсолютного и функционального) и воспалительных заболеваний, вызывающих резистентность к терапии препаратами ЭПО, известно ряд состояний, которые могут обусловить это:

• хроническая кровопотеря

• вторичный гиперпаратиреоз

• гемоглобинопатии

• гиповитаминозы (дефицит фолиевой кислоты и витамина В12)

• злокачественные образования

• недостаточность питания

• гемолиз

• неадекватный диализ

• побочные эффекты при применении некоторых медикаментов (цитостатиков, ингибиторов АПФ и др.)

Комплексный подход в лечении анемии у пациентов с ХБП позволит эффективно и стабильно корригировать данное состояние и предупредить развитие кардиомиопатиии и, как следствие этого, сердечной недостаточности, что существенно улучшит качество жизни.