Организация синаптической передачи и ее роль в реализации когнитивных функций

В настоящее время посттравматические изменения рассматриваются в рамках полисинаптической недостаточности (Laird, M.D. et al., 2008; Norris C.M., Scheff S.W., 2009). И именно с этих позиций необходимо рассматривать влияние факторов как первичного, так и вторичного звена на интегративную функцию головного мозга.

Синапс является основной структурой через которую происходит передача, и обмен информации в центральной нервной системе (Жуков В.В., Пономарева Е.В., 1999). Основную массу синапсов головного мозга человека представляют химические синапсы. Их работа связана с освобождением нейромедиатора из синаптических везикул в синаптическую щель, играющего роль посредника, который воздействует на рецепторы, локализованные в постсинаптической мембране. Результатом такого воздействия является генерация постсинаптического потенциала (Николлс Дж.Г. и соавт., 2003).

По механизму действия на постсинаптическое окончание выделяют несколько принципиально различных групп рецепторов. Основными из них

являются ионотропные, быстродействующие и метаботропные, медленнодействующие рецепторы. Основным компонентом ионотропного рецептора является ионный канал. В основе действия рецепторов лежит возможность регуляции функциональной активности ионного канала при связи его со специфическим нейромедиатором, выступающим в роли лиганда (Головко А.И. и соавт., 1999; Вислобоков А.И. и соавт., 2006).

Реализация ответа через метаботропные рецепторы основана на другом принципе. В составе медленнодействующих рецепторов выделяют несколько белков, составляющих единую систему. После взаимодействия с медиатором рецепторный белок, локализованный в постсинаптической мембране, претерпевает ряд конформационных изменений. Это приводит к сопряжению цитозольного участка рецепторного белка с так называемым G-белком, который способен активировать/игибировать определенные ферменты, катализирующие образование так называемых вторичных мессенджеров (посредников).

Существенную роль в организации синаптического взаимодействия принадлежит процессам обмена нейромедиатора в синаптическом окончании. Известно, что для синтеза ряда медиаторов необходимо поступление определенных химических веществ из тела нейрона в область пресинаптического окончания. Кроме того, синаптические пузырьки, в которых происходит депонирование нейромедиаторов, поступают из сомы нейрона путем быстрого аксонного транспорта, осуществление которого реализуется с помощью работы микротрубочек с использованием энергии АТФ, вырабатываемой в митохондриях (Vallee R.B., Bloom G.S., 1991; Hirokawa, N. 1998).

Поддержание концентрация медиатора в пресинаптическом окончании на физиологическом уровне связано также с реализацией процессов обратного захвата (реаптейка) нейротрансмиттера или продуктов его деградации, необходимых для ресинтеза, из синаптической щели. Захват и транспорт в пресинаптическую терминаль или глиальные клетки осуществляется специальным семейством белков-транспортеров, отличающихся друг от друга структурной и пространственной организацией (Palacin M. et al., 1998).

Выделение нейромедиатора в синаптическую щель осуществляется благодаря активному взаимодействию пузырьков с пресинаптической мембраной в рамках так называемого везикулярного цикла (Heuser J.E., 1989). В пассивном состоянии везикулярный пузырек прикреплен к нитям цитоскелета. Прикрепление («anchoring») осуществляется благодаря взаимодействию в состоянии покоя мембранного белка синапсина 1 с белком спектрином, локализованном на F-актиновых нитях цитоскелета пресинаптического окончания. Везикулярный цикл синаптического пузырька состоит из нескольких стадий (Зефиров А.Л., 2007): 1.

секреторного комплекса; 3. слияние мембран («fusion») с формированием временного отверстия (Ашмарин И.П. и соавт., 1999). Для объяснения процессов экзоцитоза была предложена гипотеза об универсальной единице докирования и слияния или SNARE-гипотеза (Зефиров А.Л., 2007). Суть гипотезы заключается в том, что экзоцитоз становится возможным, благодаря взаимодействию интегральных белков синаптических пузырьков с белками пресинаптической мембраны. Класс протеинов, способствующих слиянию мембран, в литературе носит название SNARE-белков (от англ. soluble NSF attachment receptor) (Lang T., Jahn R., 2008). Основными белками, участвующими в этих процессах являются следующие: 1. Синаптобревин или VAMP (от англ. – vesicle-associated membrane protein или везикулоассоциированный мембранный протеин). Локализован на мембране везикулы. В рамках гипотезы экзоцитоза данный белок получил название v-SNARE.

25 kd). Находится на пресинаптической мембране. Участвует в организации комплекса белков, необходимого для осуществления экзоцитоза. В рамках гипотезы о слиянии и докирования входит в комплекс t-SNARE; 5. Синтаксин. Локализован на пресинаптическом окончании. Ассоциирован с Са-каналом. Участвует в образовании белкового комплекса экзоцитоза, также входит в комплекс t-SNARE; 6. SNAP. Белок-адаптер, связывающий NSF; 7. NSF (N- ethylmaleimide sensitive factor). Является АТФазой. За счет него происходит энергетическое обеспечение реакций экзоцитоза; 8. Rab3A. Обеспечивает

выделение медиаторов квантами (Зефиров А.Л., и соавт., 2003). В настоящее время описан ряд других белков, играющих роль в организации синаптической передачи. Однако роль этих протеинов до конца не известна и их значимость в обеспечении синаптической передачи остается под вопросом.

Основные этапы SNARE-гипотезы состоят в следующем (Davies R.W., Morris B.J., 2004). Вслед за перемещением пузырька в активную зону синаптического окончания белки синтаксин и SNAP-25 образует t-SNARE комплекс, который благодаря комплементарному взаимодействию с v-SNARE комплексом, образованным везикулярным протеином синаптобревином обеспечивает прикрепление везикулы к пресинаптической мембране. После прикрепления пузырька происходит связывание синаптотагмина с ионами Са2+ и вытеснение его белком SNAP, который, в свою очередь, обеспечивает контакт с белком NSF.

Рисунок 1.1. Схема SNARE-гипотезы с указанием основных белков (по: Зефирову А.Л., 2003).

Таким образом, синаптическая передача представляет собой сложный многоэтапный процесс, направленные на передачу информации между нейронами, в реализации которой участвует большое количество элементов клетки. Ключевую роль в выделении нейротрасмиттеров в пределах химических синапсов принадлежит реализации везикулярного цикла. При этом точные механизмы взаимодействия различных компонентов синаптических структур остаются малоисследованными. Изучение их функциональной роли позволит установить тонкие молекулярные основы распространения сигналов в центральной нервной системе (ЦНС), что поможет в раскрытии патогенеза когнитивных нарушений.