ПАТОГЕНЕЗ

Кольцевидные очертания метастатическот узла при рентгенологиче­ских исследованиях являются относительной характеристикой МТС. При микроскопическом изучении препаратов выявляются небольшие участки и трабекулы опухолевых клеток инвазивно проникающие в окружающую моз­говою ткань, правда, на небольшом расстоянии (Henson RA, Urich 11.1982) [П9].

Само образование опухолевых клеток в каком-либо органе происхо­дит постоянно как результат неких генетических нарушений в процессе де­ления клетки. Выделяют два основных момента приводящих к формирова­нию опухоли - первый это нивелирование действия гена «стража ворот» ко­торый контролирует клеточную пролиферацию, второй подавление влияния гена - «дворника» отвечающего за генетическую однородность (Macaluso М, Paggi MG 2003, Hermann JG, Baylin SB 2003). Постепенная утрата контроля над опухолевыми клетками приводит к дальнейшим мутациям. Каждый но­вый субклон достаточно специфичен и имеет определенные параметры роста (Bishop JM.1991) [188]. Такой процесс повышает автономность опухолевой клетки, а также приводит к гетерогенности клеточной популяции в целом. При этом каждая субпопуляция обладает своими характеристиками роста и способностями к инвазии. Многоступенчатый процесс, во-первых активирует протоонкогены, которые кодируют показатели роста, чувствительность ре­цепторов-мишеней, а во-вторых ингибируют гены супрессии опухоли. Со временем опухолевые клетки эволюционно становятся более устойчивы к иммунной системе, могут трансформироваться в зависимости от изменяемых условий [189].

Процесс метастазирования высоко специфичен и зависит от некото­рых последовательных шагов. После начального преобразования и клеточно­го роста должна произойти васкуляризация опухолевой ткани, что происхо­дит, когда опухолевая масса достигает 1 мм³ в диаметре (Lcenders W, Kusters В 2003) [201, 202]. Синтез и секреция некоторых проангиогенетических фак­торов опухолью и клетками хозяина, а также отсутствие воздействия антиан- гиогснетичсских факторов играют решающую роль в формировании капил­лярной сети опухоли вокруг тканей хозяина.

Прежде чем попасть в головной мозг клетки первичной опухоли про­растают окружающие лимфатические сосуды (механическое прорастание тканей хозяина). Попав в лимфатические и реже кровеносные сосуды, по од­ной клетке или группами, опухоль миірирует. Опухолевый эмбол должен преодолеть воздействие иммунной и неиммунной защиты организма, турбу­лентности и циркуляции, и уже затем осесть в капиллярной области рецеп­тивного органа, проникнуть в его паренхиму, пролиферировать, и сформиро­вать микромегастаз.

Очень важным фактором является гематоэнцефалический барьер, с одной стороны он является мощной защитой от проникновения, а с другой стороны, он же является защитой уже «укоренившихся» опухолевых узлов. Анализ пациентов подвергшихся адыовантной химиотерапии показал, вве­денный препарат воздействует на ГЭБ таким образом, что вероятность мета­стазирования в мозг возрастает (Kolomaincn DF, Larkin JM 2002, Bendcll JC, Domchek SM, Winer E. 2003) [195, 196,197]

Местная инвазия стромы хозяина происходит как следствие повы­шенного секреции энзимов (коллагеназа). Опухоль может «привлекать» вос­палительные клетки, которые обеспечивают более благоприятные условия для дальнейшего роста метастаза (Egeblat М, Werb Z 2002). Не все метаста­тические клетки, после инвазии, прорастают. Некоторые из них могут погиб­нуть, другие сохранять «молчание» несколько лет, этот феномен наиболее характерен для меланомы и рака молочной железы [204]. В процессе разви­тия, под воздействием фактора роста, производимого астроцитами, при нали­чии у клеток опухоли специфических рецепторов, происходит увеличение ткани опухоли и ее инвазия в мозговую ткань (Igor Т.

Рост небольшого опухолевого компонента обязательно требует раз­вития сосудистого обеспечения специфичного именно для данной ткани и оттеснение клеток органа-хозяина. Далеко не все опухолевые клетки, попав­шие в кровяное русло, в последствии дадут основу для роста метастатиче­ской опухоли, так по данным (Liotta LA, Kohn ЕС 2003) эта цифра составляет около 0.01% [198]. Клинические испытания показали, что некоторые опухоли продуцируют метастазы специфичные к определенным органам их васкуля­ризации, скорости кровотока. Результат метастатического процесса зависит от количества оторвавшихся клеток и комплекса взаимодействия метастати­ческих клеток и гомеостатических механизмов органа-хозяина (Fidler IJ 1997) [115, 1161.

Исследования клеток меланом меченных радиоактивными вещества­ми показали, что они разносятся по многим органам, но рост происходит не во всех случаях (подтверждение теории Педжета «семя и почва»). Основа данной теории базируется на трех принципах. Первое, опухоли биологиче­ски гетерогенны и содержат субпопуляции клеток с различными ангиогене- тическими, инвазивными и метастатическими характеристиками (Radinsky R, Aukerman SL, Fidler IJ 1998) [117]. Второе, процесс метастазирования зависит от активности инвазии, эмболизации, выживаемости в циркуляторном русле, задержки в отдаленной капиллярной подушке, и распространении с делением в паренхиме органа. Третье, многое зависит от множественности внедренных клеток, противостояния клеток опухоли и гомеостатических механизмов ор­ганизма хозяина.

Как правило, микроскопически метастазы очень схожи с первичной опухолью, такие как рак почки, пигментная меланома, фолликулярная кар­цинома щитовидной железы. В тоже время они могут несколько отличаться, как амеланотические МТС при первичной пигментной меланоме. Степень дифференциации также может разниться от высокодифференцированных, до низкодифференцированных, так что бывает затруднительно определить пер­вичный источник. Беспигментная меланома, в частности, может симулиро­вать морфологическую картину карциномы, лимфомы, саркомы, или первич­ной нейроэпителиальной опухоли (Raymond Sawaya, Teresa Ribalta, 2004) [118].

1.3.