Современные представления о дисплазии соединительной ткани

В организме человека соединительной ткани принадлежит множество важных функций. Она обеспечивает каркас тканей и органов, участвует в поддержании водно-солевого равновесия, иммунологической защите организма, принимает участие в органо- и онтогенезе, агрегации тромбоцитов, заживлении переломов и ран [44, 123].

Строму органов составляет рыхлая соединительная ткань. Она окружает снаружи кровеносные сосуды, мышцы, фасции и нервы, образует базальную мембрану клеток, артерии мышечного типа, артериолы. Рыхлая соединительная ткань состоит из клеток и межклеточного вещества (внеклеточного матрикса). Клетки представлены фибробластами (хондробласты, остеобласты, одонтобласты), тучными клетками, плазматическими, эндотелиальными клетками и клетками, приходящими из крови: нейтрофильными лейкоцитами, лимфоцитами, моноцитами [44, 123]. К основным функциям фибробластов относят синтез волокон соединительной ткани, гликозаминогликанов, протеогликанов, простагландинов, липидов и др. Тучные клетки синтезируют гепарин, мукополисахариды и протеолитические ферменты. При их деградации образуются биологически активные вещества: серотонин, гистамин, хемотаксический эозинофильный фактор. Плазматические клетки, образующиеся из В-лимфоцитов,

отвечают за синтез иммуноглобулинов. Эндотелиальные клетки выстилают кровеносную систему, могут участвовать в образовании новых капилляров.

Плотная соединительная ткань делится на неоформленную и оформленную. Плотная неоформленная соединительная ткань состоит из коллагеновых волокон, находящихся в одной плоскости или лежащих в разных направлениях. Она есть в апоневрозах, сетчатом слое дермы, капсулах и оболочках селезенки, лимфоузлов, мышц, нервов. Плотная оформленная соединительная ткань представлена строго упорядоченными коллагеновыми волокнами, образует связки, сухожилия, хрящи и кости.

Все элементы соединительной ткани объединены общей структурой, функцией и происхождением. В виде мембран и перегородок она связывает воедино клетки, органы и ткани.

200].

Дисплазии соединительной ткани присуща межтканевая асимметрия, проявляющаяся на клеточных, тканевых и системных составляющих организма человека.

Термин «дисплазия» (dis – нарушение, plasio – развитие, образование), касающийся соединительной ткани, предложен P. Beighton в 1983 году. Большой вклад в изучение проблемы ДСТ внесла омская школа во главе с профессором В.М. Яковлевым. В конце 1980-х годов было дано современное определение ДСТ.

Дисплазия соединительной ткани – генетически детерминированное состояние, возникающее вследствие нарушения метаболизма соединительной ткани в эмбриональном и постнатальном периодах, характеризующееся нарушением структуры компонентов экстрацеллюлярного матрикса (волокон и основного вещества) и приводящее к формированию прогредиентных морфофункциональных нарушений висцеральных и локомоторных органов [45, 46, 95, 138, 142]. По мнению Т.И. Кадуриной с соавторами, такое определение ДСТ достаточно сложно, в связи с чем предложено следующее: ДСТ – это полиорганная и полисистемная патология с прогредиентным течением, в основе которой лежат дефекты синтеза или катаболизма компонентов внеклеточного матрикса или регуляторов морфогенеза соединительной ткани [44, 60, 61, 62].

Этиология ДСТ – мутации в генах, ответственных за синтез или распад компонентов экстрацеллюлярного матрикса. В некоторых случаях для возникновения заболевания достаточно мутации одного гена, в других заболевание является полигенно-мультифакториальным.

Несмотря на многолетнее изучение проблемы ДСТ длительное отсутствие унифицированной терминологии, общепринятой классификации привело к тому, что многие авторы применяли и применяют «свою» терминологию для обозначения ДСТ [44, 46, 54, 55, 95, 127]. Встречаются разнообразные трактовки:

«генерализованная дисплазия соединительной ткани», «слабость соединительной ткани», «синдром соединительно-тканной дисплазии», «врожденная мезенхимальная недостаточность» и т.п. Все это затрудняет работу практического врача.

С практической точки зрения оказалось удобным деление ДСТ на две группы: дифференцированные (ДДСТ) и недифференцированные дисплазии соединительной ткани (НДСТ) [95, 98, 163].

Под дифференцированной ДСТ понимают гетерогенную моногенную патологию, в основе которой лежат дефекты синтеза или распада белков внеклеточного матрикса или белков, участвующих в морфогенезе соединительной ткани [44, 45, 63, 68, 96, 97]. Клиническая симптоматика дисплазий данного вида, как правило, четко очерчена, генный дефект в ряде случаев – установленный и хорошо изученный [44, 61, 62]. В большинстве случаев – это моногенные заболевания, ведущими из которых являются наследственные коллагенопатии [44, 79, 85, 95, 187]. Пример наследственных ДСТ: синдром Марфана [208, 209, 210], Элерса-Данло, несовершенный остеогенез и др. Частота встречаемости наследственных форм ДСТ в популяции менее 1%. Несовершенный остеогенез встречается с частотой 1:10 000, синдром Элерса-Данло – 1:100 000. Наиболее частыми проявлениями наследственных ДСТ являются следующие: патология скелета, нарушения органа зрения, изолированные или сочетанные черепно- лицевые аномалии, дефекты развития кистей и стоп. Практически в 20% случаев дифференцированная ДСТ сопровождается нервно-мышечной, диагностически

значимой сердечно-сосудистой и кожной патологией [3, 79, 171, 177, 182, 186, 193]. Для большинства этих заболеваний характерен синдромальный характер поражения с преимущественной локализацией патологических процессов в специфических соединительных тканях.

Недифференцированная ДСТ – это полиорганная и полисистемная патология, в основе которой лежит нарушение синтеза, распада или морфогенеза компонентов внеклеточного матрикса. В ее возникновении играют роль мутации большого количества генов в различных сочетаниях и воздействие неблагоприятных факторов внешней среды. Диагноз «недифференцированной ДСТ» устанавливают в том случае, когда ее фенотипические проявления не укладываются ни в одно из известных на сегодня наследственных заболеваний соединительной ткани [46, 67, 93, 94, 95, 98, 112]. НДСТ имеет более широкое

распространение по сравнению с дифференцированной – 10-30% [35, 46, 95, 98]. По данным отдельных авторов распространенность ДСТ среди лиц молодого возраста достигает 84,5% [95]. Частота встречаемости ДСТ различна в разных возрастных группах. Максимальный прирост ее признаков наблюдается в возрасте 11-14 лет, он связан с наибольшим ростом организма и увеличением объема соединительной ткани [25, 45, 95, 98].

Учитывая тот факт, что при ДСТ нарушаются функции почти всех органов и систем, клинические проявления ее разнообразны. Скелетные аномалии (искривления позвоночника, деформация грудины, ребер) формируют нарушения в системе кровообращения, ведут к сдавлению и смещению жизненно важных органов грудной клетки [44, 45]. Среди пациентов с ДСТ наиболее часто встречается воронкообразная деформация грудной клетки (52,2%), на втором месте

по частоте встречаемости – килевидная грудная клетка (30,4%) и наиболее редкий вариант – астеническая (21,7%).

Изменения позвоночника наблюдаются у пациентов с ДСТ в 94% случаев. Чаще всего это комбинированные изменения: кифосколиозы, гиперкифозы- гиперлордозы, гиперкифозы-сколиозы-гиперлордозы.

Начальные признаки скелетных деформаций могут быть выявлены уже в 5-6 летнем возрасте [5, 45, 95, 98], к 10-12 годам деформации грудной клетки уже, как

правило, четко выражены. В этом возрасте деформации позвоночника корригируемые. С возрастом количество и выраженность костно-мышечных проявлений нарастает, деформации позвоночника становятся фиксированными и не поддаются коррекции [23, 37, 75, 87]. Таким образом, изменяются форма, объем и размеры грудной клетки, уменьшается стерновертебральное расстояние, изменяется ход ребер и стояние диафрагмы с ограничением ее экскурсии, что ведет к уменьшению дыхательной поверхности легких, смещению и ротации сердца, сдавлению и перекруту венозных стволов, повышению внутригрудного давления. Повышается давление в системе малого круга кровообращения и развивается торако-диафрагмальное сердце [46, 95, 98]. Его формирование происходит параллельно манифестации и прогрессированию деформации грудной клетки и позвоночника, на фоне клапанного и сосудистого синдромов, в результате чего постепенно развивается сердечная недостаточность [96]. В.М. Яковлев и Г.И. Нечаева выделяют следующие варианты ремоделирования сердца при ДСТ: астенический (малое сердце), констриктивный (сдавливающий), ложностенотический (ротация основных стволов), псевдодилатационный (расширение корня аорты), торако-диафрагмальное легочное сердце [138, 163, 164].

Для ДСТ характерно поражение сердечных клапанов в виде пролапсов изолированных и комбинированных, миксоматозной дегенерации клапанов. Возможна изолированная аортальная регургитация, выбухание аортального кольца, аневризма легочной артерии, аномальные хорды желудочков и предсердий [1, 2, 22, 34, 54, 55, 56, 109, 110, 131, 134, 137, 144]. Все эти состояния можно

обозначить термином «малые аномалии сердца» (МАС). Клинические проблемы МАС следует рассматривать в аспекте самостоятельного дефекта соединительной ткани сердца в развитии сердечно-сосудистой патологии или как одно из проявлений системного дефекта соединительной ткани [54, 55, 70].

К наиболее изученным дефектам соединительной ткани относят пролапс митрального клапана (ПМК) [9, 51, 66, 105, 115, 166, 179, 180, 185, 191, 192, 197,

204, 205, 206]. Он имеет клиническое и прогностическое значение, т.к. нередко сопровождается миксоматозной дегенерацией и митральной регургитацией той или

иной степени. Миксоматозная дегенерация является генетически обусловленным процессом разрушения и утраты нормального строения фибриллярных коллагеновых и эластических волокон соединительной ткани с накоплением кислых мукополисахаридов без признаков воспаления [80, 123]. В основе развития лежит нарушение синтеза коллагена III типа, понижение уровня молекулярной организации коллагеновых волокон. Отмечается истончение и прерывистость фиброзного слоя митральной створки с одновременным утолщением рыхлого спонгиозного слоя. Все эти изменения приводят к снижению механической прочности клапана. В патогенезе пролабирования играет роль широкое прикрепление хорд, приводящее к неравномерности гемодинамической нагрузки и прогрессированию процесса. Дисфункция папиллярных мышц при синдроме вегетативной дисфункции, характерном для ДСТ, также может приводить к нарушению нормального функционирования митрального клапана [13]. При наличии миксоматоза с толщиной створок 5 мм и более в диастолу и/или умеренной или выраженной митральной регургитации риск осложнений существенно возрастает. ПМК может сопровождаться многочисленными осложнениями, в том числе фатальными, такими как инфекционный эндокардит, нарушения ритма и проводимости, тромбофлебит, внезапная смерть. Внезапная смерть является редким осложнением ПМК, причиной ее предположительно является возникновение желудочковой тахиаритмии [54, 55].

При ДСТ возможны разнообразные нарушения ритма: чаще всего экстрасистолия желудочковая и предсердная, пароксизмальные тахиаритмии, миграция водителя ритма, атриовентрикулярные и внутрижелудочковые блокады, синдром удлиненного Q-T. Источником нарушения ритма сердца может быть любой очаг нарушения метаболизма в миокарде, что актуально для ДСТ с ее биохимическими нарушениями. Чаще всего причиной нарушения ритма является клапанный синдром (сильное натяжение митральных створок, мышечные волокна которых способны к диастолической деполяризации с формированием биоэлектрической нестабильности миокарда). Кроме того, имеет значение изменение геометрии камер сердца, нарушение взаимодействия симпатической и

парасимпатической нервной системы, механическое раздражение перикарда деформированной грудной клеткой [130, 139, 164, 165, 195, 199].

Разнообразны респираторные проявления ДСТ: гипоплазия легкого, буллезная эмфизема легких, атрезия бронхов, бронхоэктазы, трахеобронхомегалия, трахеобронхиальная дискинезия и др. [114, 133, 158, 164]. Это связано с изменением мышечно-хрящевого каркаса трахеобронхиального дерева и альвеолярной ткани. Они становятся повышенно эластичными, ухудшается дренажная функция бронхов и стромальная устойчивость альвеол. Из-за развития торако-диафрагмального синдрома возникает частичное сдавление и торсия бронхов, сжатие легочной ткани, изменение структуры и функции дыхательной мускулатуры.

Нарушения деятельности сердечно-сосудистой и дыхательной системы, обусловленные диспластикозависимыми изменениями, могут быть незаметными в состоянии покоя, но в условиях физического или психо-эмоционального перенапряжения проявляются нарушением функционирования. Отсутствие жалоб или клинических проявлений патологического процесса не говорит об его отсутствии, а свидетельствует лишь об эффективности компенсаторных механизмов.

Возможно поражение почек в виде нефроптоза, реноваскулярной окклюзии, нефропатии [44, 47, 65, 95, 98]. Кроме диспластикозависимых изменений, у ряда обследованных пациентов выявляется врожденная патология в виде удвоения и неполного удвоения почки, признаков поликистоза почек. Со стороны органов пищеварения выявляются аномалии строения и формы органов (изменения формы желчного пузыря, желудка, дополнительные петли кишечника, долихосигма, дивертикулы и др.), изменения положения органов (гастро-, гепато-, энтероптозы, грыжи пищеводного отверстия диафрагмы и др.), патология клапанного аппарата. Клиническими проявлениями этих нарушений являются дискинезии ЖКТ и желчевыводящих путей [160].

Омская школа классифицирует ДСТ с выделением клинических синдромов, связанных с диспластикозависимыми изменениями, и патологических состояний,

ассоциированных с дисплазией соединительной ткани [47, 95, 98]. Диспластикозависимые изменения органов и систем подразделяют на локомоторные (астенический тип конституции, особенности строения черепа, деформации позвоночника и грудной клетки, изменения конечностей, патология мышечной системы, костно-хрящевые дисплазии), изменения кожных покровов (тонкая, сухая, гиперэластичная кожа, легко образующиеся кровоподтеки, кожные стрии, симптом «папиросной бумаги») и висцеральные (изменения органов дыхания, сердечно-сосудистой системы, нервной системы, органов пищеварения, почек, органа зрения, ЛОР-органов). Клиническая характеристика вариантов дисплазии соединительной ткани проста и удобна в повседневной работе практического врача. Выделяют основные клинические синдромы при дисплазии соединительной ткани: астенический, косметический, синдром патологии органа зрения, синдром гипермобильности суставов, вертеброгенный синдром, торако- диафрагмальный синдром, торако-диафрагмальное сердце, почечный, сосудистый синдром, синдром вегетативной дистонии, депрессивный синдром, синдромы артериальной гипотензии и гипертензии, синдром иммунологической недостаточности и др.

Мнения специалистов по поводу постановки диагноза ДСТ неоднозначны. Постоянно обсуждается количество внешних признаков ДСТ, позволяющих сделать вывод о наличии заболевания. По данным разных авторов оно колеблется от 3 до 8 [44], но большее значение, по-видимому, должно придаваться качественному составу фенотипических признаков дисморфогенеза [54, 55]. В.М. Яковлевым и Г.И. Нечаевой разработан диагностический алгоритм [Приложение 1], учитывающий внешние и внутренние проявления диспластического процесса и позволяющий поставить диагноз ДСТ. Согласно этому подходу, каждому внешнему и внутреннему фену ДСТ придается определенный диагностический вес. Для выявления ДСТ необходимо набрать 17 и более баллов.

Профессором Э.В. Земцовским был создан аналитический обзор

«Диспластические фенотипы. Диспластическое сердце» [55]. В связи с многообразием внешних проявлений СТД, обусловленным сложностью структуры

и функции соединительной ткани, их детальное изучение трудоемко, поэтому автор предлагает уменьшить их количество и условно разделить на 3 группы: костно- скелетные, кожно-мышечные и суставные. В каждой из групп предложены 8 внешних фенов дисплазии. Диагностический порог определен в соответствии с используемым в Гентских критериях (диагностика синдрома Марфана, Ghent criteria, De Paepe A. Et al., 1996), Вилльфраншских критериях (диагностика синдрома Элерса-Данло, Villefranche criteria, Beigton P. et al., 1998) и Брайтонских критериях (диагностика синдрома гипермобильности суставов, 1998), ревизию которых впоследствии провел R. Graham (2000). По мнению автора, о вовлечении костно-скелетной системы, суставной системы, мышц и кожи можно говорить при наличии 4, 4 и 2 критериев соответственно. Внутренние фены дисплазии предложено разделять по их органной локализации: глазные, сердечно-сосудистые, легочные, органы брюшной полости и почек, нервная система. Кроме того, следует различать также внутренние стигмы ДСТ, характеризующие слабость связочного аппарата (спланхноптозы) и приобретенные аномалии развития соединительнотканного каркаса сердца и других внутренних органов. Специфичность и чувствительность внутренних фенов различна. Набольшей обладают ПМК, расширение аорты и/или легочной артерии. С учетом характера и количества внешних и внутренних фенов автором предложено выделять десять наиболее распространенных диспластических фенотипов и синдромов: марфаноподобная внешность, марфаноподобный фенотип, MASS-фенотип, первичный (изолированный) ПМК, элерсоподобный фенотип (классический или сосудистый), элерсоподобный гипермобильный фенотип, доброкачественную гипермобильность суставов, неклассифицируемый фенотип ДСТ, повышенную диспластическую стигматизацию, повышенную диспластическую стигматизацию с преимущественно висцеральными проявлениями. Семь из десяти предложенных синдромов и фенотипов можно отнести к марфаноподобным и элерсданлоподобные и три – к неклассифицируемым.

По мнению Т.И. Кадуриной с соавторами, недифференцированная ДСТ чаще всего проявляется марфаноподобным, элерсоподобным и неклассифицированным

фенотипами, что следует указывать в диагнозе [44, 60, 61, 62]. Марфаноподобному фенотипу при недифференцированной ДСТ присущи скелетные аномалии (долихостеномелия, арахнодактилия (тенденция к ней), деформации грудной клетки, позвоночника и др.), малые аномалии сердца и сосудов, нарушения органа зрения (миопия, голубые склеры, ангиопатия сетчатки) и др. У пациентов с элерсоподобным фенотипом выявляется тенденция к гиперрастяжимости кожи (до 2-3 см), гипермобильность суставов и др. Если клиническая симптоматика не укладывается в указанные выше фенотипы, рекомендуется использовать термин недифференцированная ДСТ с неклассифицированным фенотипом.

В 2009 году комитетом экспертов во главе с профессором Э.В. Земцовским подготовлены и изданы Национальные рекомендации «Наследственные нарушения структуры и функции соединительной ткани» [55]. В основу рекомендаций легли следующие документы: 1. Берлинская нозология наследственных нарушений соединительной ткани, 1988. 2. Международные рекомендации по диагностике синдрома Марфана – «Гентские критерии», 1996. 3. Международные рекомендации по диагностике синдрома Элерса-Данло –

«Вилльфраншские критерии», 1998. 4. Международные рекомендации по диагностике синдрома гипермобильности суставов «Брайтонские критерии», 1998, 2000. 5. Руководство по лечению пациентов с клапанными болезнями сердца, 2006.

6. Аналитический обзор «Диспластические синдромы и фенотипы. Диспластическое сердце», 2007.

Согласно Национальным рекомендациям, следует употреблять следующие понятия:

Наследственные нарушения соединительной ткани (ННСТ) – гетерогенная группа мoногенных заболеваний, обусловленных генетическими дефектами синтеза и/или распада белков внeклеточного матрикса или нарушением морфогенеза соединительной ткани.

Дисплазии соединительной ткани (ДСТ) – ННСТ мультифакториальнoй природы, объединенные в синдромы и фенотипы на основе общности внешних и/или висцеральных признаков и характеризующиеся многообразием клинических

проявлений от доброкачественных субклинических форм, до полиoрганной и пoлисистемной патологии с прoгредиентным течением.

Малые аномалии развития (МАР) – врожденные отклонения органов от их нормального анатомического строения, не сопровождающиеся клинически значимыми нарушениями их функции.

Пороки развития (ПР) – грубые отклoнения анатомического строения органа от нормального, приводящие, как правило, к клинически значимым нарушениям его функции.

Диагностические критерии наследственных синдромов хорошо известны и согласованы. Существует большое число синдромов и фенотипов похожих на моногенные ННСТ, но без полного соответствия их критериям. К ДСТ следует относить синдромы и фенотипы, идентификация которых затруднена из-за сложности организации генетических исследований, в связи с чем определяется близость их клинических признаков к известным синдромам. В понятие ДСТ включены: пролапс митрального клапана (ПМК); марфанoидная внешность (МВ); марфанoподобный фенотип (МПФ); элерсoпoдобный фенотип (ЭПФ); смешанный фенотип (СФ); синдром гипермобильности суставов (СГМ); неклассифицируемый фенотип; недиагностические заключения о нарушениях соединительной ткани. Алгоритм диагностики моногенных заболеваний основан на принципе определения больших и малых критериев, отражающих степень выраженности изменений соединительной ткани в различных органах и системах. Для оценки степени выраженности таких изменений используют следующие понятия, основанные на результатах анализа больших и малых критериев:

Патологически значимые изменения в системе соответствуют обнаружению больших критериев.

Вовлечение той или иной системы соответствует обнаружению малых критериев, и, иногда, одного большого.

Таким образом, на основе имеющихся принципов, заложенных в диагностику моногенных форм ННСТ, рекомендуется выделять классифицируемые ДСТ: ПМК,

МВ, МПФ, ЭПФ, СФ, СГМС. В тех случаях, когда не удается классифицировать ДСТ, следует отнести их к НКФ.