ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы диссертационной работы заключается в необходимости оптимизации тактики и повышения эффективности хирургического лечения, улучшения способов прогнозирования, а также своевременного проведения лечебно-профилактических мероприятий, направленных на предупреждение послеоперационных неврологических осложнений при широком спектре нейрохирургической патологии.

С помощью инвазивных (метод Кети-Шмидта с ингаляцией закиси азота; водородного клиренса; электромагнитной флоуметрии) и неинвазивных (позитронно-эмиссионной томографии) методов оценки мозгового кровотока была показана роль нарушений АРМК в возникновении ишемических и геморрагических осложнений у больных с церебральными аневризмами в остром периоде разрыва, артериовенозными мальформациями, гидроцефалией, тяжелой черепно-мозговой травмой [Хилько В.А. с соавт., 1989; Семенютин В.Б., 1995; Гайдар с соавт., 1998; Кондаков Е.Н. с соавт., 2001; Mamo H.L. et al., 1987; Young W.L. et al., 1993; Muizelaar J.P. et al., 1989; Momjian S. et al., 2004]. На основе полученных сведений авторы пришли к однозначному выводу о необходимости оценки АРМК при планировании оперативного вмешательства и интенсивной терапии у больных с указанной патологией, что, бесспорно, позволило бы улучшить результаты лечения и исходы заболевания. Но следует признать, что при всей практической ценности результатов, все же они в большей степени носили

теоретический характер, расширяя наши представления о патогенетических механизмах того или иного патологического состояния.

Внедрение разнообразных методов ультразвукового исследования (транскраниальная допплерография, дуплексное и триплексное сканирование) ознаменовало собой новый этап в области изучения системы мозгового кровообращения, и существенным образом приблизило к решению проблемы создания способа рутинной неинвазивной диагностики АРМК у нейрохирургических больных [Хилько В.А. и соавт., 1993; Гайдар Б.В. и соавт., 1998; Парфенов В.Е., 1996; Шахнович А.Р. и соавт., 1998; Аaslid R. et al., 1982; Hassler W. et al., 1987; Lindegaard K. et al., 1987; Aaslid R. et al., 1989; Diehl R. et al., 1995; Newell D. et al., 1996; Zhang R. et al., 1998; Panerai

R. et al., 2004; Hu K. et al., 2009; Zweifel С. et al., 2014].

Непременным условием, объединяющим большинство гемодинамических тестов (манжетного, компрессионного теста, пробы с нитроглицерином и др.), используемых для изучения АРМК на основе транскраниальной допплерографии (ТКДГ), является необходимость создания значимого изменения церебрального перфузионного давления (прежде всего, за счет системного артериального давления), достаточного для оценки ответных реакций линейной скорости кровотока (ЛСК). Однако на практике соблюдение данного условия не всегда осуществимо и безопасно, что ограничивает широкое применение гемодинамических тестов.

В связи с этим все больший интерес вызывает изучение АРМК на основе сравнительного анализа медленных спонтанных колебаний параметров системной и церебральной гемодинамики. Такой подход предполагает отсутствие вообще какого-либо стимулирующего внешнего воздействия на

церебральное перфузионное/системное артериальное давление, т.е. исследование проводится в условиях, максимально приближенных к физиологическим [Флейшман А.

Степень разработанности темы диссертации

Существенный вклад в изучение проблемы оценки АРМК на основе анализа медленных колебаний системной и церебральной гемодинамики внесли C. Giller (1990), D. Newell et al. (1992), A. Birch et al., (1995), T.B. Kuo et al. (1998), R.B. Panerai et al. (1998), R. Zhang et al. (1998), E.W. Lang et al. (2001), R.R. Diehl (2002) и др. Их работы содержат фундаментальные основы теории о взаимосвязи АРМК с медленными колебаниями системного артериального давления (САД), в первую очередь, в диапазоне системных волн Майера (М-волн). Было показано, что в норме М-волны ЛСК, идентичные по периодичности (в среднем 6 – 18 секунд) с волнами САД в том же диапазоне, опережают последние на 3 – 5 секунд, что математически выражается положительным сдвигом фаз (0.9 – 1.5 радиан). Именно этот показатель и принят за критерий оценки состояния АРМК [Kuo T.B. et al., 1998; Panerai R.B. et al., 1998; Diehl R.R. 2002.; Haubrich C. et al., 2004]. Снижение сдвига фаз указывает на нарушение АРМК.

Взаимосвязь между АРМК и внутричерепными В-волнами изучена в меньшей степени. Точная причина их возникновения остается до конца неясной. Если изменения ЛСК в диапазоне М-волн характеризуют миогенный контур АРМК, то внутричерепные В-волны ЛСК, наиболее вероятно, отражают состояние нейрогенного механизма регуляции мозгового кровотока. Изменения активности вазомоторных нейронов, по аналогии с нисходящим влиянием ствола головного мозга на частоту дыхания, сердечных сокращений и других физиологических параметров, с определенной ритмичностью генерируют изменения сосудистого тонуса

церебральных сосудов, что проявляется возникновением медленных колебаний мозгового кровотока с периодом от 30 до 120 секунд [Newell D. et al., 1992; Zhang R.

В настоящее время разрабатываются протоколы интенсивной терапии на основе оценки АРМК с помощью анализа медленных колебаний показателей системной и церебральной гемодинамики, что доказывает перспективность данного направления [Zweifel C. et al., 2012; Budohoski K.P. et al., 2013; Meel- van-den Abeelen A.S. et al., 2014]. Но, несмотря на это, многие методологические вопросы, а также полученные результаты остаются весьма противоречивыми и недостаточно систематизированными.

В мировой литературе окончательно не сформировались представления о широте диагностических возможностей кросс-спектрального анализа, достоверности получаемой с его помощью информации при различной нейрохирургической патологии. До настоящего времени нет единого стандартизированного подхода в оценке АРМК с помощью кросс- спектрального анализа медленных колебаний САД и ЛСК. Отсутствуют сведения о выраженности амплитуды внутричерепных В-волн ЛСК в магистральных церебральных артериях в норме и при различной патологии. Неисследованной остается возможность использования данного показателя для прогнозирования течения острого периода тяжелой черепно-мозговой травмы (ЧМТ), послеоперационных неврологических осложнений при проведении оперативных вмешательств у больных с заболеваниями сосудов головного мозга. Недостаточно изученными остаются вопросы оценки АРМК с применением кросс-спектрального анализа у больных с гидроцефалией, и в первую очередь, у больных с нормотензивной гидроцефалией, у которых результаты неинвазивной оценки АРМК могли бы служить дополнительным критерием, определяющим показания к оперативному вмешательству.

Перечисленные обстоятельства указывают на необходимость дальнейшего изучения закономерностей функционирования АРМК, которые

определяют как естественное течение болезни, так и возникновение осложнений, связанных с проведением лечебных мероприятий.

Исходя из вышеизложенного, сформулированы следующие цель и задачи настоящего исследования.

Цель исследования

Оптимизация способов прогнозирования исходов лечения больных с нейрохирургической патологией на основе патогенетически обоснованной диагностики состояния ауторегуляции мозгового кровотока с помощью периоперационного мониторинга спонтанных медленных колебаний показателей системной и церебральной гемодинамики неинвазивными методами.

Задачи исследования

1. Разработать протокол неинвазивной оценки АРМК путем проведения кросс-спектрального анализа медленных колебаний САД и ЛСК в магистральных церебральных артериях в диапазоне системных М-волн, внутричерепных В-волн и оценить его роль в прогнозировании результатов лечения больных с нейрохирургической патологией.

2. Оценить АРМК у здоровых испытуемых путем определения показателей фазового сдвига между М-волнами САД и ЛСК, амплитуды В- волн ЛСК в магистральных церебральных артериях в условиях нормокапнии и гиперкапнии.

3. Изучить состояние АРМК на основе оценки показателей М-волн и В- волн при различных патологических состояниях с помощью кросс- спектрального анализа.

4. Определить критерии прогнозирования течения острого периода разрыва у больных с церебральными аневризмами на основе оценки АРМК с помощью кросс-спектрального анализа в зависимости от тяжести состояния больных, выраженности сосудистого спазма, исходов лечения.

5. Оценить динамику АРМК у больных с церебральными артериовенозными мальформациями в периоперационном периоде и разработать критерии безопасной эмболизации путем диагностики функционального значения приводящего сосуда на основе оценки АРМК.

6. Сравнить результаты интраоперационных тестов (барбитуратовый тест, измерение давления крови) с данными оценки АРМК с помощью кросс- спектрального анализа, манжетного теста в зависимости от функционального значения приводящего сосуда для прилежащих к мальформации зон головного мозга.

7. Определить критерии прогнозирования исходов лечения больных с острой ЧМТ различной степени тяжести на основе неинвазивной оценки АРМК с помощью кросс-спектрального анализа показателей системной и церебральной гемодинамики.

8. Установить критерии к проведению оперативного вмешательства у больных с гидроцефалией на основе периоперационной оценки АРМК с помощью кросс-спектрального анализа, манжетного теста.

Гипотеза исследования

Нарушения регуляции мозгового кровотока, прежде всего АРМК, являются важным патогенетическим звеном, определяющим течение и исходы патологических состояний головного мозга (отек, сосудистый спазм, внутричерепная гипертензия, ишемия, кровоизлияние, артериовенозное шунтирование) у нейрохирургических больных.

Научная новизна

Патогенетически обоснованы возможность и необходимость неинвазивной оценки АРМК с помощью кросс-спектрального анализа спонтанных колебаний

ЛСК в магистральных церебральных артериях и САД у здоровых людей и больных с нейрохирургической патологией.

Разработан и внедрен оригинальный протокол оценки АРМК с помощью кросс-спектрального анализа спонтанных колебаний ЛСК в магистральных церебральных артериях и САД, а также определен диапазон нормальных значений амплитуды В-волн ЛСК в магистральных церебральных артериях, фазового сдвига между М-волнами САД и ЛСК, и их изменения у нейрохирургических больных.

Теоретически и практически обоснована информативность оценки АРМК с помощью кросс-спектрального анализа спонтанных колебаний ЛСК в магистральных церебральных артериях и САД для диагностики функционального состояния системы мозгового кровообращения в периоперационном периоде, определения тактики лечения и прогнозирования исходов у больных с церебральными аневризмами, артериовенозными мальформациями (АВМ), гидроцефалией, ЧМТ.

Впервые в клинической практике проведено сравнительное изучение изменений амплитуды В-волн ЛСК в магистральных церебральных артериях. Определена достоверная взаимосвязь между повышением амплитуды В-волн ЛСК в магистральных артериях и риском развития неврологических осложнений у больных с церебральными аневризмами в геморрагическом периоде, тяжелой ЧМТ.

Представлены систематизированные сведения о влиянии шунтирующего процесса на состояние АРМК по данным кросс-спектрального анализа спонтанных колебаний ЛСК в магистральных церебральных артериях и САД у больных с церебральными АВМ. Установлена взаимосвязь между функциональным значением приводящего сосуда для прилежащих к мальформации зон головного мозга и степенью нарушения АРМК.

С целью определения безопасности эмболизации компартмента артериовенозной мальформации из приводящего сосуда разработаны патогенетически обоснованные неинвазивные предоперационные критерии

прогнозирования риска ишемических осложнений после эмболизации на основе расчета фазового сдвига между М-волнами ЛСК и САД.

Основываясь на изучении клинико-неврологических проявлений, данных инструментальных исследований, установлены различной степени нарушения АРМК в зависимости от формы гидроцефалии, имеющие значение для оценки значимости нарушения внутричерепных объемных соотношений и выбора тактики лечения у больных с гидроцефалией.

Определены патогенетически обоснованные критерии для проведения оперативного вмешательства при нормотензивной гидроцефалии на основе неинвазивной оценки АРМК с помощью манжетного теста, кросс-спектрального анализа медленных колебаний САД и ЛСК в магистральных церебральных артериях.

Теоретическая и практическая значимость

Проведенное исследование направлено на более глубокое понимание физиологической и патофизиологической природы медленноволновых процессов церебральной гемодинамики в норме и при патологии, расширение представлений об АРМК, что необходимо для решения задач совершенствования способов неинвазивной диагностики нарушений АРМК, разработки на их основе количественных критериев прогнозирования и оценки эффективности лечебно- профилактических мероприятий у нейрохирургических больных.

Результаты работы позволяют оценивать риск неврологических осложнений и прогнозировать исходы лечения у нейрохирургических больных, что необходимо для выбора адекватной тактики лечебно-профилактических мероприятий. Учет выделенных в ходе исследования критериев риска гемодинамических осложнений дает возможность своевременно избежать их возникновения, способствуя тем самым улучшению результатов лечения.

Предоперационная оценка амплитуды В-волн ЛСК в магистральных церебральных артериях у больных в остром периоде аневризматического кровоизлияния, с тяжелой ЧМТ позволяет диагностировать степень вовлечения стволовых механизмов регуляции мозгового кровотока на фоне развившегося

сосудистого спазма и внутричерепной гипертензии, и уточнить тактику лечения с целью улучшения исходов заболевания.

Разработка и внедрение в клиническую практику способа предоперационной диагностики функционального значения приводящего сосуда артериовенозной мальформации на основе оценки АРМК с помощью расчета фазового сдвига между М-волнами ЛСК и САД обеспечат более тщательный отбор больных для проведения оперативного вмешательства и, таким образом, позволят снизить частоту нежелательных послеоперационных ишемических осложнений после эмболизации.

Применение безопасного и информативного способа определения показаний к хирургическому лечению у больных с гидроцефалией на основе диагностики значимости внутричерепных объемных соотношений методом кросс- спектрального анализа медленных колебаний показателей системной и церебральной гемодинамики позволит проводить более эффективный скрининг пациентов, нуждающихся в хирургической коррекции нарушений системы ликвороциркуляции и улучшить результаты лечения.

Методология и методы исследования

Настоящее исследование выполнено в ФГБУ «РНХИ им. проф. А.Л. Поленова» МЗ РФ (директор института д.м.н. И.В. Яковенко). Исследование открытое, сравнительное. Работа выполнена на основе принципов доказательной медицины в рамках современных патофизиологических и клинических представлений, в частности, была принята во внимание получающая в последние годы все большее подтверждение концепция о роли медленноволновых спонтанных колебаний показателей системной и церебральной гемодинамики (М- и В-волн) в изучении АРМК в норме и при патологических состояниях головного мозга. Исследование направлено на дальнейшее развитие указанной концепции на основе сравнительного анализа физиологических показателей и результатов диагностики и лечения больных данного профиля. Основными методологическими характеристиками проведенного исследования являются целостность, комплексность,

объективность и достоверность. Использовали клинические, инструментальные, статистические методы исследования. Для статистического анализа применяли методы описательной, параметрической и непараметрической статистики, корреляционного, поискового метода получения данных с помощью построения классификационных деревьев. Конечной целью статистического анализа считали получение значимых, достоверных (оценивали по критерию "p" F-статистики) моделей прогнозирования патологических процессов [Власов В.В., 2001].

Обследованы 40 здоровых испытуемых (контрольная группа) и 204 пациента с различной нейрохирургической патологией (основная группа) в соответствии с диагностическими критериями Международной классификации болезней 10 пересмотра, находившихся на лечении в ФГБУ «РНХИ им. проф. А.Л. Поленова» МЗ РФ и в нейрохирургическом отделении ГБУЗ «Городской Мариинской больницы» г. Санкт-Петербурга. Исследование выполнено в Лаборатории патологии мозгового кровообращения ФГБУ «РНХИ им. проф. А.Л. Поленова» МЗ РФ (заведующий лабораторией – проф., доктор биологических наук В.Б. Семенютин).

Обследование включало определение нормальных количественных характеристик и динамическую оценку показателей АРМК (амплитуды, фазового сдвига) с помощью кросс-спектрального анализа медленных колебаний ЛСК во внутричерепных церебральных артериях и САД для выявления как общих закономерностей нарушения АРМК, так и специфических, с учетом особенностей церебральной гемодинамики при той или иной нозологической форме, с целью разработки прогностических критериев течения и исходов лечения.

Положения, выносимые на защиту

1 Неинвазивная оценка АРМК с помощью кросс-спектрального анализа медленных спонтанных колебаний ЛСК во внутричерепных церебральных артериях и САД является информативным, адекватным, доступным и безопасным способом, позволяющим прогнозировать ранние

послеоперационные неврологические осложнения, а также эффективность хирургического лечения больных с различной нейрохирургической патологией.

2. Амплитуда внутричерепных В-волн ЛСК, фазовый сдвиг между системными М-волнами ЛСК и САД объективно отражают состояние АРМК. Нарушения АРМК по данным оценки количественных характеристик М- и В- волн являются адекватным патогенетически обоснованным прогностическим критерием развития различных патологических состояний головного мозга (внутричерепной гипертензии, артериовенозного шунтирования, сосудистого спазма).

3. Показатели АРМК коррелируют с исходами хирургического лечения, что позволяет выработать предоперационные критерии прогнозирования, и тем самым, оптимизировать тактику лечения для предотвращения возможных осложнений. Критерием риска наиболее тяжелых форм неблагоприятных исходов является нарастание амплитуды В-волн ЛСК в магистральных внутричерепных артериях, свидетельствующее о нарушении стволовых механизмов регуляции, установленное у больных с церебральными аневризмами в стадии разрыва, тяжелой ЧМТ.

4. У больных с АВМ нормальные значения либо умеренное снижение фазового сдвига между М-волнами ЛСК в бассейне приводящего сосуда и САД указывают на высокое функциональное значение приводящего сосуда, участвующего в кровоснабжении не только мальформации, но и прилежащих зон головного мозга, что несет в себе риск развития послеоперационных ишемических осложнений. У больных с нормотензивной гидроцефалией нормальные показатели АРМК по данным кросс-спектрального анализа свидетельствуют об адекватной перфузии головного мозга и незначимых нарушениях внутричерепных объемных соотношений, которые, следовательно, не требуют хирургической коррекции.

Публикации и внедрение результатов

По теме диссертации опубликовано 71 печатных работ: 12 статей (из них 10 в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК МОН РФ), 4 патента

на изобретение, 3 главы в монографии, 2 медицинские технологии, 50 абстрактов в материалах отечественных и международных научных конференций. Практические результаты исследования внедрены в работу отделения хирургии сосудов головного мозга ФГБУ «РНХИ им. проф. А. Л. Поленова» МЗ РФ, нейрохирургического отделения ГБУЗ

«Городской Мариинской больницы», кафедры нейрохирургии ФГБВОУ ВПО

«Военно-медицинской Академии им. С.М. Кирова» МО РФ.

Практическая область применения: нейрохирургия, интервенционная нейрорадиология, нейрореаниматология, нейрофизиология, функциональная диагностика состояния церебральной гемодинамики.

Личный вклад автора

Работа является результатом многолетних (2003-2013 г.г.) исследований. Тема и план диссертации, её основные идеи, содержание разрабатывались автором самостоятельно. Разработана формализованная карта и электронная база данных, усовершенствованы методы оценки состояния АРМК с помощью кросс-спектрального анализа. Анализ и статистическая обработка, интерпретация и изложение полученных данных, формулирование выводов и практических рекомендаций, а также оформление диссертации и автореферата выполнены диссертантом самостоятельно. Кроме того, решив все поставленные задачи в рамках данной работы, автор определил перспективные направления дальнейших исследований, которые выделены в самостоятельные научно-исследовательские темы. Результаты исследования опубликованы в виде монографии, статей в научных журналах и тезисов конференций, конгрессов и съездов.

Уровень внедрения: региональный, федеральный.

Форма внедрения: журнальные статьи, монографии, патенты на изобретения, медицинские технологии, доклады на научных конференциях, симпозиумах.

Эффект от внедрения

На основе разработанного метода неинвазивной оценки состояния АРМК с помощью кросс-спектрального анализа уточнены количественные характеристики (фазовый сдвиг между САД и ЛСК в церебральных артериях в диапазоне М-волн, амплитуда системных М-волн, внутричерепных В-волн ЛСК) спонтанных медленных колебаний показателей системной и церебральной гемодинамики у здоровых людей; разработаны предоперационные критерии прогнозирования развития ранних послеоперационных осложнений после проведения оперативных вмешательств у больных с нейроваскулярной патологией, тяжелой ЧМТ и предложены дополнительные критерии определения показаний к проведению оперативного вмешательства; у больных с гидроцефалией на основании оценки состояния АРМК установлены показатели, которые могут быть включены в протокол диагностики нарушения системы ликвороциркуляции и определения показаний к проведению ликворошунтирующих операций.

Степень достоверности результатов и апробация работы

Достоверность результатов исследования обеспечивается значительным объемом материала, репрезентативностью комплексного, многоуровневого обследования пациентов, адекватностью поставленным цели и задачам методов исследования, использованием современных методов статистической обработки. Статистический анализ проводили с помощью пакета программ в среде Windows (Excel, Statistica 8.0) с использованием методов описательной, параметрической и непараметрической статистики, корреляционного анализа по критерию Пирсона, Спирмана. Достоверность различий переменных в выборках оценивали по Т-критерию Стьюдента (достоверным считали отличие при p