ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

Черепно-мозговая травма (ЧМТ) рассматривается в качестве одной из наиболее важных проблем клинической неврологии. Ее частота в современном обществе настолько высока, что в настоящее время говорят о «тихой эпидемии» травмы мозга (Rusnak M., 2013).

легкую ЧМТ, в последующем наблюдаются когнитивные нарушения различной степени тяжести (Стародубцев А.А., Стародубцев А.И., 2008). После тяжелой травмы это число значительно выше (Зайцев О.С., 2011). Так по данным литературы, нарушения когнитивных функций выявлены у 68,4% лиц, перенесших тяжелую закрытую ЧМТ (Щербук Ю.А. и соавт., 2009). При этом, в среднем у 3-10% больных, имеющих в анамнезе тяжелую ЧМТ, развивается деменция, а травматические повреждения головного мозга входят в тройку основных причин выраженных когнитивных нарушений у лиц молодого возраста (Дамулин И.В., 2009).

Степень разработанности темы

Несмотря на широкое распространение посттравматических когнитивных нарушений до сих пор отсутствуют единая классификация, общепризнанный методологический поход к их трактовке, отдельные проявления описываются в различных разделах международной классификации болезней.

В настоящее время в рамках комплексной диагностики когнитивных нарушений, наблюдается широкое внедрение в клиническую практику новых методик на основе магнитного резонанса (Труфанов Г.Е., Фокин В.А., 2007; Емелин А.Ю., 2010; Mori T. et. al., 2012; Gao F., Barker P.B., 2014). Одной из них является функциональная магнитно-резонансная томография, обладающая широкими потенциальными возможностями (Шамрей В.К. и соавт., 2009; Woodard J.L. et al., 2009; Zamboni G. et al., 2013). Этот метод позволяет определить локализацию зон головного мозга задействованных при реализации предъявляемого стимульного задания, уточнить их функциональную активность. В то же время, отсутствие единого алгоритма и общих стандартов использования функциональной магнитно-резонансной томографии, препятствуют анализу имеющихся в литературе результатов исследований, а наличие большого количества применяемых парадигм затрудняет сравнительную интерпретацию полученных данных.

(Фокин В.А, 2008; Семенова Н.А. и соавт., 2011; Kubas B. et al., 2010). Однако результаты ее применения зачастую противоречивы. Остается дискутабельным вопрос о характере нарушений метаболизма, выявляемых с помощью магнитно- резонансной спектроскопии, при различных вариантах когнитивных нарушений (Jones R.S., Waldman A.D., 2004; Tumati, S. et al., 2013). Весьма перспективным является применение магнитно-резонансной (воксельной) морфометрии (Хаймов Д.А. с соавт, 2012; Whitwell J.L., 2009). Она позволяет рассчитать объемные показатели отдельных зон головного мозга, а соответственно определить степень выраженности дегенеративного процесса. Основной областью «интереса» исследователей при использовании магнитно-резонансной морфометрии традиционно остается болезнь Альцгеймера (Busatto G.F et al., 2008; Li J. et al., 2012). В то же время атрофические изменения обнаружены и при других патологических состояниях, в частности у больных с последствиями перенесенной черепно-мозговой травмы. При этом характер этих изменений и их роль в патогенезе заболевания изучены недостаточно (Sidaros A. et al., 2009; Duckworth J.L., Stevens R.D., 2010).

Имеющиеся в литературе данные позволяют рассматривать концепцию посттравматического когнитивного дефицита в рамках полисинаптической недостаточности (Горбачев А.Н., Ковалев В.В., 2006; Селянина Н.В. и соавт., 2013; Merlo L. et al., 2014). Однако исследования в данной области в большей степени носят либо теоретический характер, либо посвящены острой травме и направлены на исследование содержания специфических белков в тканях головного мозга. В то же время в клинической практике является приемлемым изучение обмена ключевых протеинов в ликворе и сыворотке крови.

Таким образом, комплексное изучение клинических особенностей и механизмов развития когнитивных нарушений при посттравматической энцефалопатии представляет собой весьма важную научно-теоретическую и практическую проблему современной неврологии, решение которой позволит установить патогенетические особенности формирования отдельных клинических

симптомов, выработать оптимальную тактику ведения больных, разработать алгоритм диагностики.

Цель исследования

Установить патогенетические закономерности формирования и клинические особенности когнитивных нарушений при посттравматической энцефалопатии, усовершенствовать алгоритм их диагностики.

Задачи исследования

1. Изучить особенности неврологических и когнитивных нарушений у больных, перенесших черепно-мозговую травму.

2. Установить основные паттерны изменения активаций по результатам применения функциональной магнитно-резонансной томографии, дать им патогенетическую оценку с позиций формирования отдельных симптомов у больных с легкими и умеренными посттравматическими когнитивными нарушениями.

3. Исследовать спектр метаболических нарушений в поясной извилине с помощью протонной магнитно-резонансной спектроскопии, уточнить их роль в развитии посттравматических когнитивных нарушений.

4. Исследовать характер волюметрических изменений по результатам магнитно-резонансной морфометрии и оценить их значение в развитии когнитивных нарушений у больных, перенесших черепно-мозговую травму.

5. Провести сравнительный анализ результатов применения функциональной магнитно-резонансной томографии, протонной магнитно- резонансной спектроскопии и магнитно-резонансной морфометрии у больных с посттравматическим, дизрегуляторным и амнестическим вариантами недементных форм когнитивных нарушений.

6. Изучить различия в изменениях концентраций белков синапсина 1 и синтаксина 1A в парных пробах ликвора и сыворотки крови у больных с посттравматическим, дизрегуляторным и амнестическим вариантами умеренных когнитивных расстройств. Уточнить роль выявленных изменений в развитии

синаптической дисфункции у пациентов с посттравматическими когнитивными нарушениями.

7. Разработать критерии, классификацию и алгоритм ранней диагностики когнитивных нарушений у больных с посттравматической энцефалопатией.

Научная новизна исследования

Впервые на основании проведенного комплексного нейропсихологического и инструментального обследования, с учетом современных подходов к классификации и симптоматологии расстройств высших корковых функций, проведена систематизация и разработаны клинические критерии диагностики когнитивных нарушений у больных с посттравматической энцефалопатией.

С помощью применения функциональной магнитно-резонансной томографии (фМРТ) определены диагностически значимые паттерны изменения активаций отдельных структур головного мозга, участвующих в реализации процессов зрительного запоминания у больных с посттравматическими когнитивными нарушениями. Установлена схема функциональной организации когнитивного ответа на предъявляемую мнестическую парадигму, а также показаны возможные варианты ее изменений у больных с перенесенной повторной легкой и тяжелой ЧМТ. Показана взаимосвязь выявленных изменений с наблюдающимися в клинической картине нейропсихологическими симптомами с позиций функциональной нейроанатомии. Выявлены различия в распределении активаций у больных с посттравматическим, дизрегуляторным и амнестическим вариантами умеренных когнитивных нарушений.

На основе применения магнитно-резонансной спектроскопии (МРС) дифференцированно изучен профиль нарушения метаболизма в различных отделах поясной извилине у больных с посттравматическими когнитивными нарушениями, перенесшими повторную легкую и тяжелую ЧМТ, проведен сравнительный анализ полученных результатов с данными в группах больных с

дизрегуляторным и амнестическим вариантами умеренных когнитивных нарушений (УКН).

С помощью магнитно-резонансной морфометрии (МР-морфометрии) выявлены специфические закономерности распределения дегенеративных изменений характерные для пациентов с посттравматическими когнитивными нарушениями, перенесшими повторную легкую и тяжелую ЧМТ. Установлено, что у больных с повторной легкой черепно-мозговой травмой атрофические изменения не играют значимой роли в формировании расстройств высших корковых функций, в то время как для больных с ушибом головного мозга тяжелой степени тяжести в анамнезе, нейродегенеративный процесс является дополнительным фактором в формировании когнитивного дефицита.

Установлены клинические и нейровизуализационные критерии, позволяющие проводить дифференциальную диагностику недементных форм посттравматических когнитивных расстройств с дизрегуляторным и амнестическим вариантами УКН.

Впервые проведен сравнительный анализ изменения концентраций белков пресинаптической терминали синапсина 1 и синтаксина 1А в парных пробах ликвора и сыворотки крови у больных с посттравматическим, дизрегуляторным и амнестическим вариантами УКН. Проведена дифференцированная оценка выявленных изменений метаболизма с позиций нарушения синаптической передачи.

Диссертационное исследование выполнялось на базе клиники нервных болезней Военно-медицинской академии в соответствии с планом научно- исследовательских работ.

Теоретическая и практическая значимость работы

На основе анализа литературы и собственных данных установлена структура когнитивных нарушений при посттравматической энцефалопатии. С помощью методов нейровизуализации выделены значимые паттерны функциональных, морфометрических и биохимических изменений,

наблюдающиеся при легких и умеренных посттравматических когнитивных нарушениях у больных с повторной легкой и тяжелой ЧМТ в анамнезе. Дана оценка найденным нарушениям с позиций патогенеза когнитивных расстройств. Показана значимость оценки изменения содержания синапсина 1 и синтаксина 1А в пробах ликвора для выявления синаптической дисфункции у больных с посттравматическими, дизрегуляторными и амнестическими УКН.

Определены нейропсихологические методики, наиболее информативные в диагностике посттравматических когнитивных нарушений. Установлен алгоритм нейропсихологического тестирования больных на амбулаторно-поликлиническом этапе оказания медицинской помощи. Для использования в повседневной клинической практике, а также экспертной оценки состояния больных разработаны критерии диагностики и классификация посттравматических когнитивных нарушений. Уточнены возможности комплексного применения функциональной магнитно-резонансной томографии, магнитно-резонансной спектроскопии, магнитно-резонансной морфометрии у больных с посттравматическими когнитивными нарушениями. Установлены нейровизуализационные маркеры, играющие существенное значение в дифференциальной диагностике посттравматических, дизреуляторных и амнестических вариантах недементных форм когнитивных нарушений.

Методология и методы исследования

Методология исследования основана на системном структурно- функциональном подходе, направленном на определение взаимозависимых факторов, определяющих общие закономерности возникновения посттравматических когнитивных расстройств.

Были обследованы пациенты с посттравматическими когнитивными расстройствами различной степени тяжести, а также больные с дизрегуляторным и амнестическим вариантами умеренных когнитивных нарушений. Исследование проводилось в несколько этапов. На первом этапе проводилось изучение отечественной и зарубежной литературы, посвященной теме исследования.

Второй этап составлял отбор пациентов с когнитивными нарушениями, имеющих травму мозга в анамнезе и выполнение им неврологического и нейропсихологического обследования. На третьем этапе происходил отбор больных с додементными формами посттравматических, дизрегуляторных и амнестических когнитивных нарушений и проведение им нейровизуализационного обследования. На четвертом этапе осуществлялся отбор пациентов с додементными формами посттравматических, дизрегуляторных и амнестических когнитивных нарушений, проведение им люмбальной пункции и определение содержания синапсина 1 и синтаксина 1А в парных пробах ликвора и сыворотки крови. Пятый этап включал комплексный сравнительный анализ полученных данных в обследованных группах больных.

Положения, выносимые на защиту

1. Снижение высших корковых функций является одним из основных проявлений посттравматической энцефалопатии и характеризуется преимущественным развитием синдромов легких и умеренных когнитивных нарушений в виде сочетания нейродинамических, регуляторных и мнестических расстройств.

2. В основе патогенеза посттравматических когнитивных нарушений лежит изменение функциональной активности специализированных центров в лобных и височных долях, а также базальных ганглиях, развивающихся на фоне изменений метаболизма в поясной извилине. Данные изменения приводят к формированию синаптической недостаточности и, как следствие, расстройству интегративных функций мозга.

3. Комплексное клинико-нейропсихологическое и нейровизуализационное обследование, включающее функциональную магнитно- резонансную томографию, магнитно-резонансную спектроскопию, а также магнитно-резонансную морфометрию, способствует выявлению посттравматических когнитивных нарушений на ранних этапах заболевания, позволяет объективизировать причинно-следственную связь их развития с

перенесенной черепно-мозговой травмой, оптимизировать дифференциальную диагностику и повысить эффективность экспертной оценки состояния больного.

Личный вклад автора

Автор разработал план работы, осуществил подбор методик тестирования, а также лично проводил комплексное неврологическое и нейропсихологическое обследование всем пациентам, включенным в исследование. Выполнение нейровизуализационного обследования, а также обработка полученных в ходе этих исследований данных выполнялись совместно с врачом-рентгенологом. Люмбальная пункция была выполнена лично автором всем обследованным больным. Оценка результатов концентраций синапсина 1 и синтаксина 1А в пробах ликвора и сыворотки крови проводились совместно с врачом-лаборантом. Кодирование данных, а также проведение всего объема статистической обработки проводились лично автором. Также автору принадлежит формулирование цели и задач исследования. Автором самостоятельно написан текст диссертации и автореферата, подготовлены слайды для апробации и защиты.

Апробация работы

Основные результаты диссертационного исследования доложены и обсуждены на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Актуальные проблемы психиатрии и неврологии» (Санкт-Петербург, 2007), научно-практической конференции «Церебральная патология в практике военного невролога» (Москва, 2007), Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные проблемы клинической неврологии» (Санкт-Петербург, 2009), IX Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения в многопрофильном лечебном учреждении» (Санкт-Петербург, 2009), Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные нейродегенеративные заболевания XXI века» (Санкт-Петербург, 2010), научно- практической конференции «Междисциплинарная помощь больным инсультом. Проблемно-ориентированный подход» (Санкт-Петербург, 2010), Российско-

французской научно-практической конференции «Когнитивные и другие нервно-психические нарушения» (Москва, 2011), международной научно- практической конференции «Многопрофильная клиника XXI века: передовые медицинские технологии» (Санкт-Петербург, 2011), X Всероссийском съезде неврологов с международным участием (Нижний Новгород, 2012), Всероссийской научно-практической конференции «ежегодные Давиденковские чтения» (Санкт-Петербург, 2012), межрегиональной научной конференции «100 лет саратовской неврологии: достижения и перспективы» (Саратов, 2012), VIII научно-практической конференции «Пушковские чтения» (Санкт-Петербург, 2012), II симпозиуме «Современные возможности нейровизуализации» (Санкт-Петербург, 2013), Всероссийской научно- практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы неврологии» (Казань, 2013), XXXVII конгрессе международного союза физиологических наук (Бирмингем, 2013), Российской научно-практической конференции «Давиденковские чтения: Клиническая неврология. Опыт, достижения, перспективы» (Санкт-Петербург, 2013), Всероссийской научно- практической конференции «Дегенеративные и сосудистые заболевания нервной системы» (Санкт-Петербург, 2013), научно-практической конференции в рамках цикла «Бехтеревские чтения» (Санкт-Петербург, 2014), Конгрессе Европейской федерации неврологических обществ EFNS ENS (Стамбул, 2014), XXX международном конгрессе клинической нейрофизиологии (Берлин, 2014), Европейском конгрессе радиологии (Вена, 2014), Невском радиологическом форуме (Санкт-Петербург, 2014), Международной конференции ассоциации болезни Альцгеймера (Копенгаген, 2014), Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Современные высокотехнологичные методы лечения и реабилитации на всех этапах медицинской помощи» (Санкт- Петербург, 2014), Всероссийской научно-практической конференции

«Давиденковские чтения, посвященной 90-летию со дня рождения заслуженного деятеля науки РФ профессора В.С. Лобзина» (Санкт-Петербург,

2014), III Российском международном конгрессе «Цереброваскулярная патология и инсульт» (Казань, 2014).

Апробация диссертационной работы проведена на межкафедральном совещании кафедр: нервных болезней, рентгенологии и радиологии ФГБВОУ ВПО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» Министерства обороны Российской Федерации 17.12.2014, протокол № 11.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 89 работ (в том числе 21 работа в журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Министерства образования и науки Российской Федерации), получены удостоверения на 6 рационализаторских предложений.

Достоверность и обоснованность результатов исследования

Результаты диссертационного исследования достоверны и обоснованы, что обеспечивается репрезентативностью выборки, использованием комплекса валидных методов исследования, соответствующих поставленным цели и задачам исследования, корректным применением современных медико-статистических методов обработки данных.

Внедрение результатов работы в практику

Результаты исследования внедрены в лечебно-диагностическую работу клиники нервных болезней им. М.И. Аствацатурова ФГБВОУ ВПО «Военно- медицинская академия имени С.М. Кирова» МО РФ, ФГКУ «442 ВКГ» МО РФ. Основные научные положения и практические рекомендации диссертации используются в педагогическом процессе кафедры нервных болезней и кафедры рентгенологии и радиологии ФГБВОУ ВПО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» МО РФ в процессе проведения занятий со студентами, слушателями факультетов подготовки и усовершенствования врачей, ординаторами. Материалы исследования нашли отражение в трудах Военно- медицинской академии, учебниках, научных статьях.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 299 страницах машинописного текста (из них аналитического текста – 245 страниц), состоит из введения, 7 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 157 отечественных и 229 иностранных источников и 12 приложений. Работа иллюстрирована 35 рисунками, 43 таблицами.