<<
>>

Анализ взаимосвязи полиморфных вариантов генов TYMS и ТР53 с клинико-морфологическими характеристиками опухоли и с рецидивированием рака желудка

Для определения возможности использования полиморфизмов в качестве прогностического критерия клинического течения опухоли у всех 80 больных изучена ассоциация между полиморфными вариантами генов TYMS и ТР53 и клинико-морфологическими характеристиками опухоли, такими как степень дифференцировки опухоли, тип опухоли по классификации Р.Lauren,

поражение регионарных лимфоузлов, возраст больных и локализация опухоли.

У 58 больных, которым проводилась адьювантная химиотерапия, изучена взаимосвязь между полиморфными вариантами генов TYMS и ТР53 и частотой развития рецидива рака желудка.

Результаты молекулярно-генетического исследования представлены в таблицах 20, 21 и 22.

Таблица 20. Результаты исследования полиморфизмов в 5’- и 3’- некодирующих районах гена TYMS в различных клинических группах пациентов с местно-распространенным раком желудка.

Клинические группы N 3R/3

R

2R/2

R

3R/2

R

C/C С/G G/G A/A А/А-6 A-6/A-6
всего 80 34 12 31 12 37 31 27 39 10
Высоко/умереннодиффер аденокарцинома (G1,G2) 35 13/34 3/34 18/34 5/35 18/35 12/35 12/35 14/35 9/35
Низкодифференцирован аденокарцинома(G3) 31 15/31 6/31 10/31 5/31 11/31 15/31 10/30 19/30 1/30
Перстневидно-клеточный рак (G4) 14 6/12 3/12 3/12 2/14 8/14 4/14 5/11 6/11 0/11
Р (KW) 0,590 0,317 0,103 0,975 0,292 0,351 0,758 0,265 0,015*
Возраст больных 60 лет 54 24/54 9/54 21/54 9/54 27/54 18/54 17/50 26/50 7/50
Р (KW) 0,429 0,549 0,234 0,563 0,865 0,832 0,268 0,423 0,327
Кардия 9 2/9 2/9 5/9 1/9 2/9 6/9 3/9 5/9 1/9
Тело 44 22/43 8/43 13/43 10/44 19/44 15/44 17/42 22/42 3/42
Антральный отдел 27 10/25 2/25 13/25 1/27 16/27 10/27 7/25 12/25 6/25
Р (KW) 0,252 0,076 0,131 0,101 0,094 0,314 0,275 0,559 0,561
Метастатическое поражение регионарных лимфоузолов (N1,N2,N3) 50 22/50 11/50 17/50 9/50 21/50 20/50 17/49 27/49 5/49
Отсутствие метастазов в регионарные лимфоузлы (N0) 30 12/27 1/27 14/27 3/28 16/28 11/28 10/27 12/27 5/27
Р (F) 1,00 0,047

*

0.149

5

0,520 0,211 1,00 1,00 0,473 0,313
Интестинальный рак 35 14/34 3/34 17/34 5/35 18/35 12/35 12/35 15/35 8/35
Диффузный рак 45 20/43 9/43 14/43 7/45 19/45 19/45 15/41 24/41 2/41
Р (F) 0.652 0.209 0.161 1.00 0.499 0.497 1.00 0.249 0.037*
всего 58 20 12 16 11 21 26 18 30 6
Рецидив в течение 3х лет после операции на фоне проведения ХТ 30 18/30 7/30 5/30 5/30 8/30 17/30 9/28 15/28 4/28
Отсутствие рецидива в течение 3х лет после операции на фоне проведения ХТ 28 12/29 5/28 11/28 6/28 13/28 9/28 9/26 15/26 2/26
Р (F) 0.293 0.749 0.078 0.743 0.172 0.071 1.00 1.00 0.670

Таблица 21.

Результаты исследования сочетанных полиморфизмов в 5’- некодирующих районах гена TYMS в различных клинических группах пациентов с местно-распространенным раком желудка.
Клинические группы всего 3G/3G 3G/3C 3C/3C 2G/3G 2G/3C
всего 80 4 18 12 14 17
Высоко/умереннодиффер аденокарцинома (G1,G2) 35 0/33 8/33 5/33 7/33 10/33
Низкодифференцированная аденокарцинома G3 31 2/30 6/30 5/30 7/30 4/30
Перстневидноклеточный рак G4 14 2/14 4/14 2/14 0/14 3/14
Р (KW) 0,120 0,814 0,975 0,149 0,272
Возраст больных 60 лет 54 3/54 12/54 9/54 10/54 11/54
Р (KW) 0,655 0,928 0,749 0,988 0,589
Кардия 9 1/9 0/9 1/9 3/9 2/9
Тело 44 1/43 11/43 10/43 5/43 8/43
Антральный отдел 27 2/25 7/25 1/25 6/25 7/25
Р (F) 0,42 0,210 0,102 0,206 0,67
Метастатическое поражение регионарных лимфоузолов (N1,N2,N3) 50 2/47 11/47 9/47 7/47 7/47
Отсутствие метастазов в регионарные лимфоузлы (N0) 30 2/30 7/30 3/30 7/30 10/30
Р (F) 0,640 1,00 0,348 0,377 0,089
Интестинальный рак 35 2/34 7/34 5/34 7/34 10/34
Диффузный рак 45 2/43 11/43 7/43 7/43 7/43
Р (F) 1,00 0,787 1,00 0,767 0,181
всего 58 6 13 11 8 8
Рецидив в течение 3х лет после операции на фоне проведения ХТ 30 6/30 7/30 5/30 4/30 1/30
Отсутствие рецидива в течение 3х лет после операции на фоне проведения ХТ 28 0/28 6/28 6/28 4/28 7/28
Р (F) 0.024* 1.000 0.734 1.000 0.023*

Таблица 22.

Результаты исследования полиморфизмов гена ТР53 в различных клинических группах пациентов с местно-распространенным раком желудка.
Клинические группы N А/А A/A+16 Arg/Arg А^/Pro Pro/Pro
всего 80 63 17 42 31 7
Высоко/умереннодиффер аденокарцинома (G1,G2) 35 28/35 7/35 20/35 14/35 1/35
Низкодифференцированная аденокарцинома(G3) 31 24/31 7/31 17/31 10/31 4/31
Перстневидноклеточный рак^4) 14 11/14 3/14 5/14 7/14 2/14
Р (KW) 0,968 0,381 0,521 0,259
Возраст больных 60 лет 54 43/54 11/54 30/54 19/54 5/54
Р (KW) 0,356 0,512 0,19 0,484
Кардия 9 8/9 1/9 5/9 3/9 0/11
Тело 44 35/44 9/44 22/44 19/44 2/15
Антральный отдел 27 20/27 7/27 15/27 9/27 5/54
Р (KW) 0,634 0,886 0,6706 0,798
Метастатическое поражение региональных лимфоузолов (N1,N2,N3) 50 39/50 11/50 29/50 16/50 5/50
Отсутствие метастазов в региональные лимфоузлы (N0) 30 24/30 6/30 13/30 15/30 2/30
P (F) 1,00 0,250 0,155 0,705
Интестинальный рак 35 27/35 8/35 19/35 14/35 2/35
Диффузный рак 45 36/45 9/45 23/45 17/45 5/45
Р (F) 0,788 1,00 1,00 0,459
всего 58 45 13 31 21 6
Рецидив, генерализация в течение 3х лет после операции на фоне проведения ХТ 30 24 6 17 7 6
Отсутствие рецидива в течение 3х лет после операции на фоне проведения ХТ 28 21 7 14 14 0
Р (F) 0.756 0.756 0.054* 0,031*

Примечание: * - различия достоверны, N - число наблюдений.

В ячейках с численными значениями указано количество определенных изменений по отношению к количеству информативных случаев в группе. р(F) - сравнение групп с помощью двустороннего точного критерия Фишера (уровень значимости а=0.05), р (KW) - сравнение групп с помощью дисперсионного анализа Краскела-Уоллиса. Генотип 2G/2G не рассмотрен в сочетанных генотипах, т.к. идентичен с группой 2R/2R.

Изучение взаимосязи полиморфных вариантов гена TYMS и клиникоморфологических характеристик опухоли

Мы попытались определить молекулярно-генетические параметры, которые можно использовать в клинической практике для выявления пациентов с морфологически неблагоприятными в отношении прогноза типами рака желудка, что может помочь в определении дальнейшей тактики лечения, выбора адекватного объема оперативного пособия, а также послеоперационного мониторинга больных.

Проведен анализ частоты встречаемости полиморфизмов гена TYMS, степени дифференцировки опухоли и классификации рака желудка по классификации Р.Lauren у 80 больных. По степени дифференцировки больные были разделены на три группы в зависимости от гистологического типа опухоли: в первую группу объеденены пациенты с высоко - и умеренно дифференцированной аденокарциномой (G1+G2), во вторую вошли с низкодифференцированной аденокарциномой (G3), в третью больные, у которых опухоль имела строение перстневидно-клеточного рака. По

классификации Р.Lauren - на группу инфильтративного и диффузного рака (таблицы 20 и 21).

Достоверные различия определены для больных, имеющих полиморфизмы в 3'UTR области гена TYMS. Отмечено, что генотип А-

6/А-6 достоверно чаще встречается при высоко- и умереннодифференцированных аденокарциномах (р=0,015), а также при интестинальном типе рака желудка по классификации Lauren (р=0,037). Полученные данные дают нам возможность предполагать, что полиморфизм A- 6/A-6 может являться фактором благоприятного прогноза для больных местно-распространенным раком желудка (таблица 20).

На рисунках 20 и 21 представлена частота встречаемости полиморфизмов 3' региона по делециям при различных гистологических типах опухоли и типах рака по классификации Р.Lauren.

Рисунок 20.

Сравнение частоты встречаемости 3' UTR полиморфизмов в зависимости от степени дифференцировки опухоли.

Примечание: G1- высокодифференцированная аденокарцинома, G2 -

умереннодифференцированная аденокарцинома, G3 - низкодифференцированная аденокарцинома, ПКР-перстневидно-клеточный рак.

Рисунок 21. Сравнение частоты встречаемости 3' UTR полиморфизмов в зависимости от типа рака желудка по классификации Р. Lauren.

Статистически значимой разницы между частотой встречаемости остальных полиморфизмов гена TYMS, в том числе сочетанных, степенью

дифференцировки опухоли и типами рака по классификации Р. Lauren

не получено (таблицы 20 и 21).

Низкая степень дифференцировки опухоли (недифференцированный рак, перстневидно-клеточный рак), а также диффузный тип рака желудка по

Р. Lauren, имеющие наиболее агрессивный характер роста, относятся к неблагоприятным прогностическим факторам и могут являться причиной неудовлетворительных результатов лечения данной категории пациентов в связи с прогрессированием заболевания: местный рецидив и генерализация процесса [89, 123].

Различия в клиническом течении двух основных типов рака желудка объясняются морфологическими особенностями опухолей. Высокая пролиферативная активность клеток интестинального рака определяет высокую скорость их роста, а более высокая тканевая дифференцировка и тесная связь клеток друг с другом ведут к меньшей инвазивности, чем обеспечивается возможность радикальной операции. Диффузный тип рака обладает худшей тканевой дифференцировкой, что ведет к слабой связи клеток друг с другом, к высокой инвазивности диффузных раков, что, в свою очередь, определяет трудность радикального оперативного вмешательства и объясняет более низкий процент 5-летней выживаемости [89]. Между данными типами рака существуют различия на молекулярно -генетическом уровне. Интестинальный тип чаще развивается у пациентов после предраковых повреждений, возможно, временной фактор приводит к накоплению генетических изменений, и как следствие, хромосомная нестабильность чаще развивается при этом типе рака [63].

Диффузный рак имеет раннюю манифестацию и характеризуется мультифокальными очагами в слизистой желудка. Вероятно,

преимущественным механизмом его развития являются не структурные повреждения ДНК, а эпигенетическая инактивация [153].

В нашем исследовании мы выделили в отдельную группу

гистологический тип опухоли рака желудка, отличающийся наличием перстневидных клеток (signet ring) - перстневидно-клеточный рак (ПКР). Перстневидно-клеточный рак имеет низкую дифференцировку опухолевых клеток, и характеризуется наличием специфических перстневидных клеток. Этот тип рака обладает особой агрессивностью клинического поведения, которую связывают с наличием первично-множественных опухолевых очагов, высокими темпами опухолевого роста, выраженным внутристеночным распространением, ранней лимфогенной и перитонеальной диссеминацией, в связи с чем, некоторые авторы выделяют его в отдельную клиническую группу [104,123]. Мы не нашли достоверной ассоциации между частотой исследуемых полиморфизмов генов TYMS и ТР53 и перстневидно-клеточным раком. Однако, генотип А-6/А-6, который достоверно чаще определялся у больных с хорошо дифференцированными опухолями, у пациентов с перстневидно-клеточным раком не определялся ни в одном случае.

У пациентов с генотипом А-6/А-6 достоверно чаще выявляются формы рака желудка с более благоприятным течением. Есть данные, что делеция 6 нуклеотидов 3’UTR гена TYMS приводит к дестабилизации его РНК, и связана с низкой экспрессией ТС [111]. В исследованиях, где изучалась взаимосвязь экспрессии ТС с клинико-морфологическими характеристиками рака желудка, показано, что у больных с высокодифференцированным раком экспрессия фермента ниже [65], что косвенно подтверждает наши результаты.

В исследовании проведен анализ частоты встречаемости полиморфизмов гена TYMS и метастатического поражения регионарных лимфоузлов у 80 больных для определения возможности использования генотипирования гена TYMS в качестве фактора для оценки вероятности метастазирования рака желудка в регионарные лимфоузлы. Больные были выделены в две группы: в первую вошли пациенты, у которых отсутствовало метастатическое поражение регионарных лимфоузлов, выявленное при плановом гистологическом исследовании операционного материала; во вторую - пациенты с наличием метастазов в регионарных лимфоузлах (таблицы 20 и 21).

Анализ показал, что у пациентов, имеющих вариант распределения тандемного повтора 2R/2R, расположенного в 5’UTR гена TYMS, достоверно чаще (р=0,047) выявляется метастатическое поражение регионарных лимфоузлов, выявленное при гистологическом исследовании операционного материала (N1,N2,N3) (таблица 20).

На рисунке 22 представлена частота встречаемости полиморфизмов по тандемным повторам в 5' нетранслируемой области у пациентов с метастатически пораженными или интактными лимфоузлами.

Рисунок 22. Сравнение частоты встречаемости 5'UTR

полиморфизмов в зависимости от метастатического поражения

лимфоузлов.

По остальным полиморфизмам гена TYMS, в том числе и сочетанным, достоверной взаимосвязи с поражением лимфоузлов получено не было (таблицы 20 и 21).

Важным клиническим параметром, определяющим тактику лечения больного, является лимфогенное метастазирование опухоли. Информация на дооперационном этапе о возможности метастатического поражения лимфоузлов может позволить правильно планировать объем оперативного вмешательства и решить вопрос о необходимости и виде проведения химиотерапии на до - и послеоперационном этапе.

Нам впервые удалось показать, что определенные полиморфные варианты гена TYMS, в частности наличие тандемного повтора 2R/2R, достоверно связаны с возможностью метастазирования в регионарные лимфоузлы. Ранее, у других авторов, при изучении корреляции полиморфизмов и экспрессии ТС c клинико-морфологическими характеристиками опухоли, в частности с метастатическим поражением лимфоузлов, достоверных различий получено не было [65].

Конечно, метастазирование является сложным процессом, в котором участвует несколько генных сетей, но, вероятно низкий уровень экспрессии ТС, который проявляется при полиморфизме 2R/2R, может участвовать в развитии метастатического поражения и более агрессивного поведения опухоли.

Исходя из полученных данных, генотип 2R/2R можно расценивать, как фактор, ассоциированный с неблагоприятным прогнозом при раке желудка относительно лимфогенного распространения опухолевого процесса, который связан с большим риском развития регионарных метастазов у пациентов. Поэтому наличие у больного генотипа 2R/2R в сочетании с другими маркерами и клиническими факторами может свидетельствовать о необходимости выполнения расширенного объема лимфаденэктомии и проведении химиотерапии в послеоперационном периоде.

Изучение взаимосвязи полиморфных вариантов гена ТР53 и клиникоморфологических характеристик опухоли

Проведен анализ частоты встречаемости двух полиморфных вариантов гена ТР53 и клинико-морфологических характеристик рака желудка у 80 больных. Мы не обнаружили какой-либо статистически значимой взаимосвязи между полиморфизмами гена ТР53 и такими характеристиками опухоли, как степень дифференцировки, тип рака по классификации Р.Lauren, поражением регионарных лимфоузлов, возраста больных и локализации опухоли (таблица 22).

Изучение полиморфных вариантов гена ТР53 и TYMS и эффективности проведенной химиотерапии на основе 5-ФУ

Проведен статистический анализ частоты встречаемости полиморфизмов гена TYMS и ТР53 и частоты развития рецидива рака желудка в течение первых 3 -х лет после радикальной операции на фоне химиотерапии на основе 5-ФУ. Поскольку полиморфные замены в ДНК гена определяют активность ТС, а активность фермента влияет на чувствительность к химиотерапии, исследование проведено у 58 больных, которым было проведено комбинированное лечение. Определяли возможности использования

полиморфизмов гена в качестве дополнительного фактора, определяющего эффективность проводимого лечения у больных местно-распространенным раком желудка, а также фактора индивидуальной чувствительности к химиотерапии. Больные были разделены на две группы. В одну группу вошло 30 больных, у которых за время наблюдения выявлен рецидив заболевания (местный рецидив, канцероматоз брюшины, отдаленные метастазы). В другую группу вошло 28 пациентов, у которых в процессе наблюдения не выявлено прогрессирования заболевания (таблицы 20,21,22). Медиана наблюдения составила 33 месяца (от 4 до 40 месяцев).

В результате проведенного исследования сочетанных полиморфизмов гена TYMS 5'UTR VNTR+SNP определено, что у больных с генотипом 3G/3G на фоне адъювантной химиотерапии на основе 5 -ФУ в течение первых 3 -х лет после радикальной операции достоверно чаще встречается рецидив заболевания (р=0,024). При этом сочетанный генотип 2G/3C достоверно чаще встречается (р=0,023) в группе пациентов, у которых на фоне комбинированного лечения в течение первых 3 -х лет после операции не возникло рецидива заболевания (таблица 21). Среди полиморфизмов 5'UTR VNTR следует обратить внимание на генотип 3R/2R, который чаще определялся у больных с отсутствием прогрессирования заболевания с тенденцией к достижению достоверности (р=0,078), а среди полиморфизмов 5'UTR SNP на генотип G/G, наиболее часто встречаемый при рецидивировании также с тенденцией к достижению достоверности (р=0,071) (таблица 20) .

На рисунке 23 представлены частоты встречаемости сочетанных полиморфизмов гена TYMS у пациентов в зависимости от частоты возникновения рецидива заболевания в течение первых 3 -х лет после радикальной операции на фоне проводимого комбинированного лечения на основе производных фторпиримидинов у больных местно-распространенным

раком желудка.

■ Отсутствие рецидива в течение Зх лет после операции на фоне проведения XT

■ Рецидив в течение Зх лет после операции на фоне проведения XT

3G/3G 3G/3C ЗС/ЗС 2G/3G 2G/3C

Рисунок 23. Сравнение частоты встречаемости 5'UTR VNTR+SNP полиморфизмов в зависимости от частоты возникновения рецидива рака желудка.

Среди остальных полиморфизмов гена TYMS статистически значимых различий между частотой их встречаемости и рецидивированием не получено (таблицы 20 и 21).

На функциональную активность фермента TC оказывают влияние полиморфизмы, которые находятся в кодирующей и регуляторной областях и участвуют в регуляции экспресоди (рисунок 24).

Рисунок 24. Полиморфизмы гена TYMS, ассоциированные с изменением экспрессии.

Было показано, что аллель, содержащий 2 повтора (2R), характеризуются более низкой экспрессией белка и, соответственно, более низкой ферментативной активностью тимидилатсинтазы, чем аллель, содержащий 3 повтора (3R) [96,97,98]. Особое значение уровень активности TC приобретает в быстро делящихся клетках, поскольку именно в них и осуществляется основная функция этого фермента. В связи с чем, более высокая экспрессия TC может приводить к повышению резистентности к 5 -ФУ, откуда следует, что 3R и G аллели связаны с худшим ответом на терапию 5-ФУ и, соответственно, с высоким риском развития рецидива [79,128]. В зависимости от уровня экспрессии ТС, выделяют генотипы с высоким и низким уровнем экспрессии. К генотипам с высоким уровнем экспрессии ТС относят: 2G/3G, 3C/3G, 3G/3G, к генотипам с низкой экспрессией ТС: 2R/2R, 2R/3C, 3C/3C [74,77,142].

Полученные нами результаты согласуются с другими исследованиями, т.к. генотипы 3G/3G и G/G относятся к неблагоприятным генотипам с высоким уровнем экспрессии ТС, что связано с худшим ответом на химиотерапию 5- ФУ и, соответственно, худшим прогнозом заболевания. В то время как генотипы 2G/3C и 2R/2R связаны с низким уровнем экспрессии и с лучшим

прогнозом.

При исследовании частоты встречаемости полиморфизмов гена ТР53 и частоты развития рецидива рака желудка в течение первых 3 -х лет после операции на фоне проведенной химиотерапии на основе 5- ФУ были изучены образцы опухолевой ткани у 58 больных, которым было проведено комбинированное лечение. Определяли возможность использования полиморфизмов гена ТР53 в качестве дополнительного фактора, определяющего эффективность проводимого лечения у больных местно - распространенным раком желудка, а также фактора индивидуальной чувствительности к химиотерапии. Исследование проводилось также в двух группах: в одной - 30 больных, у которых за время наблюдения выявлен

рецидив заболевания (местный рецидив, канцероматоз брюшины, отдаленные метастазы), в другой - 28 пациентов, у которых в процессе наблюдения не выявлено прогрессирования заболевания. Медиана наблюдение составила 33 месяца (от 3 до 40 месяцев).

В результате проведенного анализа выявлено, что полиморфизм Arg/Pro достоверно чаще встречается у больных с отсутствием рецидива заболевания в течение первых 3 -х лет после операции на фоне адьювантной химиотерапии на основе 5-ФУ (р=0,054). В то время как полиморфизм Pro/Pro достоверно чаще определяется у больных с возникшим рецидивом опухоли (р=0,031) (таблица 22).

На рисунке 25 представлены частоты встречаемости полиморфизмов гена ТР53 у пациентов в зависимости от частоты возникновения рецидива заболевания в течение первых 3 -х лет после радикальной операции на фоне проводимого комбинированного лечения с использованием схем химиотерапии на основе 5- ФУ у больных местно-распространенным раком желудка.

100%

90%

80%

70%

60%

50%

40%

30%

20%

10%

0%

Arg/Arg Arg/Pro Pro/Pro

Рисунок 25. Сравнение частоты встречаемости полиморфизмов гена ТР53 в зависимости от частоты возникновения рецидива рака желудка.

Достоверных различий в группах больных с инсерцией 16 нуклеотидов в 3 интроне и частотой рецидивирования местно-распространенного рака желудка найдено не было (таблица 22).

Активация гена ТР53 происходит при повреждении ДНК клетки, в случае невозможности репарации ДНК, продукт гена инициирует процедуру апоптоза, что приводит к гибели клетки. Эта функция белка очень важна при химиотерапии, когда поврежденные препаратом опухолевые клетки подвергаются апоптозу. На активность белка влияют полиморфные варианты в ДНК гена, которые располагаются в его регуляторных и кодирующих областях. В работе мы исследовали два полиморфизма - замену гуанина (G) на цитозин (C), приводящую к замене аминокислоты аргинин (Arg) на пролин (Pro) в 4 экзоне 72 кодоне, а также инсерцию 16 нуклеотидов в 3 интроне (рисунок 26).

Рисунок 26. Полиморфизмы гена ТР53, ассоциированные с изменением экспрессии.

Формы белка с Arg и Pro обладают различной электрофоретической активностью, а также различными биохимическими и биологическими свойствами. Форма белка с Pro менее эффективная в индукции апоптоза и не обеспечивает адекватной гибели опухолевых клеток в отсутствие аргининовой формы Arg [73,129].

Полиморфизм гена TP53 в 3-м интроне обусловлен инсерцией 16 пар нуклеотидов (ins 16 bp), может влиять на эффективность эспрессии гена и, как следствие, приводить к снижению апоптотического индекса и эффективности репарации ДНК. Установлено, что полиморфизм в интроне 3 приводит к снижению эффективности экспрессии TP53 и может быть причастен к нарушению процессов активации транскрипции генов-мишеней, необходимых для остановки клеточного цикла и запуска апоптоза [105,160].

В предыдущих исследованиях было показано, что больные с полиморфизмом Pro/Pro имеют худший прогноз, по сравнению с другими генотипами [147]. В то же время у носителей обоих аллелей уровень апоптоза может быть достаточно высок в связи с тем, что изоформа Pro высокоактивна в отношении ареста клеточного цикла при повреждении ДНК, тем самым обеспечивая высокий уровень апоптоза аллелем Arg [135]. В работе российских авторов, в которой сравнивалась эффективность неоадьювантной химиотерапии при раке молочной железы и немелкоклеточном раке легкого, получен статистически значимый ответ опухоли на проводимое лечение у больных с генотипом Arg/Pro [13]. Противоречивость литературных сведений может быть обусловлена и тем, что чувствительность к цитостатическому воздействию может снижаться при наличии соматических мутаций в гене ТР53 в опухолевых клетках, которые препятствуют их апоптотической гибели [208].

Наши результаты согласуются с опубликованными ранее. Генотип Pro/Pro связан с худшей эффективностью адьювантной химиотерапии на основе производных фторпиримидинов, поэтому его можно рассматривать как фактор худшего прогноза больных местно-распространенным раком желудка, подвергшихся комбинированному лечению. В свою очередь полиморфизм Arg/Pro связан с лучшей эффективность химиотерапии на основе 5 -ФУ, и его можно рассматривать как фактор благоприятного прогноза у данной категории больных.

В свою очередь генотипирование по полиморфизмам данных генов можно использовать в качестве дополнительного фактора при выделении группы пациентов с местно-распространенным раком желудка, имеющим более агрессивно протекающую клиническую форму, негативный прогноз и высокую вероятность развития рецидива на фоне комбинированного лечения.

4.2.

<< | >>
Источник: Удилова Анастасия Андреевна. ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ МЕСТНОРАСПРОСТРАНЕННЫМ РАКОМ ЖЕЛУДКА, С УЧЕТОМ КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКИХ И МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ. ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. Москва - 2015. 2015

Скачать оригинал источника

Еще по теме Анализ взаимосвязи полиморфных вариантов генов TYMS и ТР53 с клинико-морфологическими характеристиками опухоли и с рецидивированием рака желудка:

  1. ОГЛАВЛЕНИЕ
  2. Анализ взаимосвязи полиморфных вариантов генов TYMS и ТР53 с клинико-морфологическими характеристиками опухоли и с рецидивированием рака желудка
- Акушерство и гинекология - Анатомия - Андрология - Биология - Болезни уха, горла и носа - Валеология - Ветеринария - Внутренние болезни - Военно-полевая медицина - Восстановительная медицина - Гастроэнтерология и гепатология - Гематология - Геронтология, гериатрия - Гигиена и санэпидконтроль - Дерматология - Диетология - Здравоохранение - Иммунология и аллергология - Интенсивная терапия, анестезиология и реанимация - Инфекционные заболевания - Информационные технологии в медицине - История медицины - Кардиология - Клинические методы диагностики - Кожные и венерические болезни - Комплементарная медицина - Лучевая диагностика, лучевая терапия - Маммология - Медицина катастроф - Медицинская паразитология - Медицинская этика - Медицинские приборы - Медицинское право - Наследственные болезни - Неврология и нейрохирургия - Нефрология - Онкология - Организация системы здравоохранения - Оториноларингология - Офтальмология - Патофизиология - Педиатрия - Приборы медицинского назначения - Психиатрия - Психология - Пульмонология - Стоматология - Судебная медицина - Токсикология - Травматология - Фармакология и фармацевтика - Физиология - Фтизиатрия - Хирургия - Эмбриология и гистология - Эпидемиология -