Иммунотропные лекарственные средства и их применение в хирургической практике
Заболевание прямой кишки сопровождается резкими нарушениями гомеостаза [Федоров В.Д., 1977]. Прогрессивно растущая опухоль вызывает депрессию основных факторов гуморального и клеточного звеньев иммунной системы, что приводит к вторичному иммунодефициту.
В этом заключается одна из причин возникновения гнойно-септических осложнений послеоперационного периода у онкологических больных. Сложные сдвиги в общем состоянии организма резко снижают его толерантность к травматическим продолжительным оперативным вмешательствам, подавляют репаративные способности тканей и сопровождаются угнетением иммунных реакций [Халиф И.Л., 1996]. Поэтому применение препаратов иммуномодуляторов (ИМ) рассматривается рядом авторов как одно из мероприятий в системе профилактики гнойновоспалительных осложнений [Винницкий Л.И., 1995].По мнению многих авторов важным и актуальным является исследование целесообразности применения антиоксидантов и иммуномодуляторов для профилактики и коррекции нарушений клеточного метаболизма и иммунного ответа, связанных с хирургическим и лучевым лечением онкологических больных [Алентьева С.Ю. и др., 2004; Донскова Ю.С. и др., 2004; Кетлинский С.А., 1992; Красноумов А.Н. и др., 2004].
Целесообразность включения в схему комплексного лечения онкологических больных неспецифической активной иммунотерапии, повышающей функциональную активность иммунной системы, определяется наличием иммунодефицита и снижением активности воспалительной реакции, а также тем, что все основные методы лечения злокачественных новообразований, в том числе и хирургический, оказывают депрессивное влияние на показатели, характеризующую эту активность.
Существует две классификации иммунотропных лекарственных средств (ИТЛС): по происхождению и по механизму действия. По происхождению все ИТЛС подразделяют на экзогенные, эндогенные и химически чистые. По механизму действия можно выделить ИМ с преимущественным воздействием на Т-, В-системы иммунитета и фагоцитоз.
Следует иметь в виду, что любой ИМ, преимущественно влияющий на фагоцитоз, гуморальный или клеточный иммунитет, помимо действия на этот компонент иммунитета, будет оказывать в той или иной степени эффект и на другие компоненты иммунной системы. [ПинегинБ .В .,1996.]К широко применяемым иммунотропным лекарственным средствам экзогенного происхождения относятся препараты микроорганизменного происхождения. К медицинскому применению разрешены БЦЖ, пирогенал, продигиозан, нуклеинат натрия рибомунил, бронхомунил и многие другие. Все эти препараты обладают способностью активировать функциональную активность нейтрофилов и макрофагов [Лазарева Д.Н., 1985]. Анализ
компонентов микобактерии, ответственных, ответственных за этот
симулирующий эффект, привел к открытию в составе пептидогликана клеточной стенки этих и практически всех бактерий мощного иммуностимулятора - мурамилдипептида [Adam A., Lederer Е., 1984]. В России, практически одновременно с французскими исследователями из противоопухолевого препарата бластолизина - гидролизата клеточной стенки L.bulgaricus, было выделено вещество, сходное по химической структуре. В нашей стране в дальнейшем оно было получено синтетическим путем [Андронова Т.М, Иванов В.Т., 1991], успешно прошло клинические испытания и получило фармакопейное название «ликопид». Применение ликопида в хирургической практике показало его высокую эффективность как для профилактики, так и для лечения гнойносептических послеоперационных осложнений [Винницкий Л.И. и др., 1997]. Для профилактики этих осложнений 3 группы больных, которым предстояла операция по поводу рака прямой кишки, в течение 10 дней перед операцией принимали ликопид внутрь по 1, 2 и 3 мг препарата. Применение ликопида снижало частоту послеоперационных гнойных осложнений, которые чаще всего проявлялись в виде нагноения раны или нагноения в малом тазу [Соловьев Г.М. и др., 1987]. Применение ликопида для лечения гнойно-септических так же, как и в предыдущем исследовании, дало положительный результат [Хаитов P.M.
и др., 1994].В настоящее время в качестве ИТЛС эндогенного происхождения для профилактики и лечения послеоперационных осложнений все шире применяются иммунорегуляторные пептиды, полученные из центральных органов иммунитета: костного мозга и тимуса.
Из ИТЛС, полученных из костного мозга, в хирургической практике достаточно часто используют миелопид. Препарат представляет из себя смесь высокоочищенных низкомолекулярных пептидов с молекулярной массой 5003000 Д, выделенных из супернатанта культуры клеток костного мозга свиньи методом твердофазной экстракции [Петров Р.В. и др., 1986; Михайлова А.А., 1996]. В хирургической практике миелопид применялся у 75 больных, перенесших различные операции на сердце [Богомолова Н.С. и др., 1991]. Анализ развития инфекционных осложнений показал, что в контрольной группе нагноение раны с медиастенитом возникли у 18,9%, а в опытной - у 10,8% пациентов. Проведение больным сразу после операции иммунотерапии с помощью миелопида приводило к значительному ускорению восстановления всех показателей иммунитета [Богомолова Н.С. и др., 1991].
Из иммунотропных лекарственных средств, полученных их тимуса, в хирургической практике используется целый ряд препаратов нескольких поколений. К ИТЛС первого поколения относятся препараты, полученные на основе экстрактов ткани тимуса: тактивин, тималин, тимоптин и другие. Наиболее часто применяют тактивин, представляющий из себя комплекс пептидов,
экстрагированных из тимуса крупного рогатого скота (Арион В.Я., 1981). Для лечения хирургических инфекций препарат вводят подкожно в дозе 1-2 мкг/кг ежедневно в течение 3-6 суток. Клиническая и иммунологическая эффективность отмечаются уже на 1-е сутки, достигая максимума на 6-10 [Соловьев Г.М. и др., 1987]. Клиническая эффективность тимических препаратов первого поколения не вызывает сомнений. Но у них есть один недостаток - они представляют собой неразделенную смесь биологически активных пептидов и их достаточно трудно стандартизовать [Пинегин Б.В., Андронова Т.М., Юдина Т.И., 1998].
Прогресс в области ИТЛС тимического происхождения шел по линии создания препаратов, представляющих синтетические аналоги естественных гормонов тимуса, или фрагментов этих гормонов, обладающих биологической активностью [Maurer H.R, 1998; Goldstein A.L., 1998]. Последнее направление оказалось наиболее продуктивным. На основании одного из активных фрагментов, включающего аминокислотные остатки 32-36 тимопоэтина, создан препарат тимопентин, получивший на Западе разрешение на медицинское применение [Hadden J.W., 1993] и иммунофан [Лебедев В.В. и др., 1998], представляющий собой синтетический гексапептид, аналог участка 32-36 тимопоэтина. Иммунофан применяется для лечения хирургических больных с септическим эндокардитом, длительно незаживающими ранами конечностей, с тяжелыми гнойносептическими послеоперационными осложнениями [Винницкий Л.И., Бунатян К.А., 1995]. Препарат показал себя эффективным в плане восстановления нарушенной иммунологической реактивности, и, следовательно, в лечении и профилактике хирургических инфекций.Химически чистые и синтетические ИТЛС делятся на 3 подгруппы [Хаитов P.M., Пинегин Б.В., 1996]: известные лечебные препараты, обладающие еще и иммуностимулирующими свойствами; вещества, полученные с помощью направленного химического синтеза; аналоги естественных иммуностимуляторов эндогенного и экзогенного происхождения. Примером аналогов естественных иммуностимуляторов экзогенного происхождения является препарат ликопид;
примером аналогов естественных иммуностимуляторов эндогенного происхождения являются имунофан и тимоген. Материал по этим препаратам представлен выше.
Известным лечебным средством, проявляющим еще и иммуностимулирующие свойства, является противоглистный препарат левамизол. Препарат разрешен в США и других западных странах к медицинскому применению как иммуностимулятор [Hadden J.W., 1993]. Левамизол с
определенным успехом применяется при хирургических инфекциях, однако показания к его применению ограничены из-за наличия побочных эффектов [Пинегин Б.В., Андронова Т.М., Юдина Т.Н., 1998].
Другим ярким примером известных лечебных средств, обладающих еще и иммуностимулирующими свойствами, является антилепрозный препарат - диуцифон. Клинические испытания препарата показали его эффективность при гнойных хирургических заболеваниях. Препарат способствует улучшению иммунологическихпоказателей, что совпадает с улучшением клинического состояния больных. [Голощапов Н.М., 1992]
К ИТЛС, полученным с помощью направленного химического синтеза, относится препарат полиоксидоний. Он представляет собой N-оксидилированное производное полиэтиленпиперозина с высоким молекулярным весом [Петров Р.В., Хаитов P.M., Аталауллаханов Р.И., 1983] Препарат обладает широким спектром иммунофармакологических эффектов. Клинические испытания препарата проводили на 78 больных с генерализованными формами хирургической инфекции: сепсис, перитонит, абсцессы и инфильтраты брюшной полости, гнойно-воспалительные процессы в малом тазу [Патютко М.Ю., 1996]. Применение полиоксидония приводило к стабилизации течения процесса, улучшению ряда биохимических и иммунологических параметров.
Наиболее пристальное внимание во многих лабораториях мира приобрели цитокины - биологически активные вещества пептидной природы, вырабатываемые клетками иммунной системы и являющиеся одновременно и продуктами жизнедеятельности этой системы, и ее основными регуляторами.
В настоящее время по своим функциональным свойствам цитокины подразделяются на следующие группы [Кадагидзе З.Г., 1997]:
1. Цитокины - медиаторы естественного иммунитета. К ним относятся интерфероны I типа, фактор некроза опухолей (ФНО), интерлейкин 1 (ИЛ-1), и интерлейкин-б (ИЛ-6).
2. Цитокины, регулирующие рост, дифференцировку и активацию лимфоцитов: интерлейкин 2 (ИЛ-2), интерлейкин 4 (ИЛ-4), трансформирующий фактор роста р.
3. Цитокины, активирующие эффекторную фазу клеточно-опосредованного иммунного ответа: интерферон у (ИФН-у, лимфотоксин, интерлейкин 5 (ИЛ-5), фактор ингибиции миграции.
4. Цитокины - стимуляторы гемопоэза: колониестимутарующий фактор, интерлейкин 3 (ИЛ-3), ИЛ-1 и интерлейкин 7 (ИЛ-7).
Применение рекомбинантных цитокинов в качестве ИТЛС является одним из перспективных направлений в иммунотерапии и иммунопрофилактике заболеваний, связанных с недостаточностью иммунитета. Применение рекомбинантных цитокинов особенно важно у онкологических больных, имеющих исходно (перед операцией) супрессированный клеточный иммунитет [Ломакин М.С., 1990]. Надо отметить, что цитокинотерапия и
цитокинопрофилактика, направленная на восстановление клеточного иммунитета у раковых больных, имеет значение не только для лечения и профилактики послеоперационных осложнений, но и для профилактики возможного рецидива опухолевого процесса. Для этих целей в настоящее время в хирургической практике начали применяться препарат беталейкин и интерфероны.
Беталейкин является лекарственной формой рекомбинантного ИЛ-1 в, разрешенного к медицинскому применению. Одно из главных свойств ИЛ-1 заключается в способности стимулировать функциональную активность
лейкоцитов, Т- и В-лимфоцитов и костномозговое кроветворение [Кетлинский С.А., Симбирцев А.С., Воробьев А.А., 1992]. Под его влиянием существенно усиливается поглотительная и переваривающая функция фагоцитов, что делает его применение целесообразным для лечения и профилактики хирургических инфекций. Основным показанием к применению беталейкина в качестве ИТЛС являются вторичные иммунодефициты, развивающиеся после тяжелых травм, в результате гнойно-септических и гнойно-деструктивных процессов, развившихся после хирургических вмешательств [Симбирцев А.С, 1998]. Как показано авторами, после курса лечения наблюдается прогрессивная положительная динамика как клинических, так и иммунологических показателей.
Отечественный препарат лейкинферон, представляющий собой комплекс цитокинов, продуцируемых лейкоцитами из крови клинически здоровых доноров (человеческий ИФН-а, фактор некроза опухоли, ИЛ-1, ИЛ-6, фактор ингибиции миграции макрофагов, фактор ингибиции миграции лейкоцитов), хорошо зарекомендовал себя при лечении хирургических инфекций [В.П.Кузнецов, Д.Л.Беляев, Бабаянц А. А., 1995]. С целью улучшения клинического эффекта от проводимого лечения при хирургических инфекциях лейкинферон можно применять в комплексе с другими иммунобиологическими препаратами. Так, для профилактики инфекционных осложнений наиболее эффективным оказалось применение перед операцией лейкинферона и тактивина, после операции - лейкинферона и сандоглобулина [Карлов В. А. и др., 1992].
Заслуживают внимания результаты применения различных стимуляторов выработки эндогенных интерферонов. Одним из таких препаратов являются неовир и его отечественный аналог циклоферон. Препараты вызывают образование в организме высоких титров эндогенных интерферонов, идентифицированных, как ранний альфа- и бета-интерфероны. Указанные интерфероны обладают иммуномодулирующим, противоопухолевым и
антибактериальным эффектами [Фрейдлин И.С, 1998]. Это позволяет
использовать интерфероногены в профилактике и лечении гнойно-септических
осложнений у онкологических больных. Однако требуется дальнейшее изучение действия этих препаратов в условиях клиники. Таким образом, ИТЛС должны обязательно входить в комплекс лечебных мероприятий для профилактики и лечения гнойно-септических послеоперационных осложнений. Этот тезис тем более актуален для больных со злокачественными новообразованиями, имеющими изначальный иммунодефицит.
1.4.
Еще по теме Иммунотропные лекарственные средства и их применение в хирургической практике:
- СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
- СОДЕРЖАНИЕ
- Иммунотропные лекарственные средства и их применение в хирургической практике
- Введение
- НЕТРАДИЦИОННЫЕ МЕТОДЫ ЛЕЧЕНИЯ - СОВРЕМЕННОЕ НАПРАВЛЕНИЕ В ПОВЫШЕНИИ ЭФФЕКТИВНОСТИ ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ ТЕРАПИИ