Основные принципы комбинированного лечения местнораспространенного рака желудка

Хирургический метод является основным в лечении рака желудка. Совершенствование технического обеспечения оперативных вмешательств, новые виды шовного материала, создание надежных сшивающих аппаратов, электро- и плазменных коагуляторов, а также совершенствование методов общей анестезии и послеоперационного периода сделали возможным выполнение обширных, комбинированных оперативных вмешательств в сочетании с расширенной диссекцией лимфатических узлов, что снизило частоту развития послеоперационных осложнений.

В зависимости от зоны поражения желудка при местно -

распространенных формах применяют три основных типа операции: дистальную субтотальную резекцию, проксимальную субтотальную резекцию и гастрэктомию. Дистальная субтотальная резекция показана при раке пилороантрального отдела, нижней трети тела желудка. Проксимальную субтотальную резекцию применяют редко, преимущественно при небольшом раке кардиального отдела желудка и кардиоэзофагеального перехода. Во всех остальных случаях операцией выбора является гастрэктомия. При раннем раке желудка возможно выполнение экономной резекции желудка с избирательной лимфаденэктомией, в том числе с использованием видеолапароскопических методик [45,47].

Поражение регионарных лимфоузлов - один из ведущих прогностических факторов. Наиболее часто при раке желудка происходит поражение лимфатических узлов первого и второго уровней.

Существует ряд особенностей лимфогенного распространения опухолей, локализующихся в различных отделах желудка, и соответственно в выполнении лимфаденэктомии. При дистальной локализации рака наиболее часто поражаются метастазами ближайшие лимфоузлы (малой кривизны, над- и подпривратниковые). Довольно велика доля метастазов в узлах печеночнодвенадцатиперстной связки, что требует ее циркулярной диссекции и принципиальной холецистэктомии [23]. Проф. А.А.Чернявский называет эту лимфаденэктомию D2,5, при которой выполняется циркулярное удаление клетчатки печеночно-двенадцатиперстной связки и верхних

ретропанкреатических лимфоузлов (+ №12,13). Проведенное им изучение отдаленных результатов операций не выявило преимуществ D3 перед техникой D2,5 [50,52].

Принципиальное удаление лимфатических узлов первого и второго уровней (D2) - стандартный объем вмешательства на лимфатической системе при раке желудка в ряде стран, так как достоверно снижает частоту рецидивов и улучшает отдаленные результаты лечения, позволяя улучшить 5-летнюю выживаемость в некоторых категориях больных [116]. На IV Международном Конгрессе по Раку Желудка (New-York, USA, 2001), а также на 18 Всемирном Конгрессе по Хирургии Желудочно-Кишечного Тракта (Hong Kong, 2002) лимфаденэктомия D2 определена как стандартный объем радикального хирургического вмешательства. Считается, что при лимфодиссекции D2 должно удаляться не менее 27 лимфоузлов, при D3 - не менее 40 лимфоузлов [136].

Вопрос, который до последнего времени оставался наиболее спорным - это целесообразность выполнения вмешательства еще большего объема на путях лимфооттока - лимфаденэктомия D3.

- летней выживаемости у 18 - 24% больных с метастазами в парааортальных лимфатических узлах [92,164] .

В мировой литературе имеются диаметрально противоположные точки зрения об эффективности подобных операций. Фактором, снижающим достоверность оценки результатов расширенных операций при сравнении со стандартными, является феномен «миграции стадии» в группе расширенных операций. Этот феномен, или феномен Will Rogers, является следствием более точного стадирования распространенно ети процесса в группе расширенных операций, что делает прогноз в этой группе пациентов более достоверным [18].

Расширение объема лимфаденэктомии, хотя и привело к снижению количества локорегионарных рецидивов, но не снизило частоты развития канцероматоза брюшины, который составляет 78% в структуре рецидивов заболевания и чаще наблюдается при выходе опухоли за пределы желудочной стенки (Т₄). Поэтому даже при радикальном удалении первичной опухоли (R0) и выполнении расширенной лимфаденэктомии (D2 -D3) выход опухоли за пределы желудочной стенки (T₄) рассматривается как неблагоприятный фактор прогноза и обуславливает паллиативный характер лечения, полностью нивелируя эффект расширенной лимфаденкэтомии, поскольку выполнение ее не препятствует диссеминации опухоли по брюшной полости. Более того, выполнение расширенной лимфаденэктомии может стать источником дополнительного обсеменения брюшной полости опухолевыми клетками, что может привести к ухудшению результатов лечения. При формах рака желудка с высоким риском имплантационного метастазирования лимфаденэктомии в объеме D2 не приводит к улучшению выживаемости [7,29].

Наиболее часто имплантационные метастазы обнаруживают при перстневидно-клеточном и недифференцированном раке, при диффузноинфильтративной форме роста опухоли. Причем, если перстневидно -клеточный и недифференцированный рак чаще приводит к канцероматозу брюшины, то аденокарцинома, особенно высоко- и умереннодифференцированная, чаще метастазирует в печень. Таким образом, выявлена важная особенность отдаленного метастазирования рака желудка - способность его различных морфологических форм по-разному метастазировать в отдаленные органы и ткани [31,30].

Кроме того, риск имплантационного метастазирования резко возрастает при инфильтрации опухолью серозной оболочки желудка, а также выход опухоли за пределы желудочной стенки, что наблюдается у 30-60% оперированных. Такие характеристики опухоли как размер, превышающий 6 см, площадь поражения серозной оболочки более 2,5 см², стадия Т₃/Т₄, инфильтративный характер роста, а также определенные типы опухоли являются самостоятельными прогностическими факторами развития интраперитонеального рецидива заболевания [103,121].

Поскольку канцероматоз брюшины является одной из основных причин летальных исходов больных раком желудка, то улучшение результатов хирургии рака желудка также связывают с поиском возможностей предупреждения имплантационного метастазирования, когда диссеминация по брюшине происходит в результате распространения опухолевых клеток через свободную брюшную полость, минуя лимфатический барьер [25,163].

Что касается химиотерапии, то этот метод является единственным для лечения пациентов с неоперабельным или метастатическим раком желудка.

Прогресс лекарственной терапии рака желудка пока весьма скромен, хотя считается, что аденокарциномы желудка в большей степени чувствительны к химиопрепаратам, чем все прочие опухоли желудочно-кишечного тракта [29,44].

Набор препаратов, применяемых для лечения рака желудка, включает в себя ингибиторы синтеза пиримидинов (5-фторурацил, фторафур, UFT, S1, капецитабин), ингибиторы синтеза фолиниевой кислоты (метотрексат), алкилирующие агенты (митомицин С), ингибиторы топоизомеразы I (кампто, топотекан), ингибиторы топоизомеразы II (доксорубицин, этопозид, эпирубицин, тенипозид), препараты платины (цисплатин, оксалиплатин), таксаны (таксол (доцетаксел) и таксотер (паклитаксел)), производные нитрозомочевины.

В химиотерапии рака желудка развивается четыре направления:

- неодъювантное применение препаратов до операций;

- интра- и послеоперационная интраперитонеальная терапия,

- адъювантное назначение лекарств после операции;

Задачей адъювантной химиотерапии является уничтожение микрометастазов и увеличение общей выживаемости больных. Однако адъювантная терапия до сегодняшнего дня не является стандартной в лечении больных раком желудка. Основным фактором является отсутствие эффективных препаратов и комбинаций для лечения рака желудка [43]. К настоящему времени проведено множество рандомизированных исследований, изучавших режимы химиотерапии на основе 5-ФУ. В большинстве из них комбинированный подход не показал преимущества по сравнению с оперативным вмешательством [42]. По данным проведенного мета-анализа адъювантная химиотерапия с включением фторпиримидинов увеличивает 5летнюю выживаемость на 4,8% [43].

Низкая эффективность послеоперационной химиотерапии вкупе с ее плохой переносимостью послужило толчком к изучению предоперационной химиотерапии при раке желудка. Преимуществом ее является возможность уменьшения размера опухоли и повышение резектабельности, раннее воздействие на микрометастазы, возможность оценки эффекта лечения in vivo, лучшая переносимость. Однако в настоящее время неоадъювантная терапия применяется редко. Настороженное отношение к ней связано с существующей точкой зрения о высокой резистентности рака желудка к цитостатическому и лучевому методам лечения. По данным некоторых рандомизированных исследований неоадъювантная химиотерапия местно-распространенного рака желудка не привела к существенному увеличению частоты выполнения радикальных резекций и соответственно к улучшению отдаленных результатов по сравнению с оперативным лечением без предшествующей лекарственной терапии [10,95]. Одним из осложнений проведения химиотерапии на дооперационном этапе является кровотечение из первичной неудаленной опухоли желудка [43, 44].

Существенным недостатком предоперационной лучевой терапии является повреждение нормальных тканей, попадающих в поле облучения, что также может способствовать развитию осложнений как на дооперационном, так и на послеоперационном этапах [109].

После радикальной операции при раке желудка почти треть рецидивов реализуется в виде метастазов по брюшине [68]. Основой для введения препаратов в брюшную полость послужили фармакокинетические данные, свидетельствующие о достижении большей концентрации препаратов в брюшине по сравнению с внутривенным введением [42].

При проведении внутрибрюшинной химиотерапии используются цисплатин в дозе 75-100 мг, карбоплатин 100-150 мг, блеомицин 60 мг, ТиоТЭФ 40-60 мг. При таком способе введения в брюшной полости создается высокая концентрация противоопухолевых препаратов на длительный срок. Не имеет смысла внутрибрюшинное введение циклофосфана, поскольку циклофосфан сам по себе не обладает противоопухолевой активностью. Только в печени под действием фермента Р450 циклофосфан превращается в метаболит фосфарамид мустард, обладающий противоопухолевой активностью. По аналогии с циклофосфаном лишено смысла и внутрибрюшинное введение 5-фторурацила, который только в печени превращается в обладающий противоопухолевой активностью 5-фтор-2'-дезоксиуридинмонофосфат (5- ФдУМФ). Однако эффективность внутрибрюшной химиотерапии на сегодняшний день остается низкой [10].

К сожалению, многочисленность использованных методик лучевой и химио-лучевой терапии, отсутствие их стандартизации не дают ответа на основной вопрос - какая же схема является оптимальной и может быть рекомендована для практического применения. В то же время, неудовлетворительные результаты хирургического лечения местно - распространенных форм рака желудка, неизбежная интраоперационная диссеминация раковых клеток, высокая частота развития локо-регионарных рецидивов и отдаленных метастазов показывают, что альтернативы адъювантной терапии нет. Дальнейшие пути повышения эффективности адъювантной и неоадъювантной терапии рака желудка связывают с совершенствованием методик лучевой терапии, новыми химио - и таргетными препаратами. Также исключительно важным направлением исследований представляется выявление и клиническое использование факторов, способных прогнозировать индивидуальную эффективность адъювантной терапии. Исследования последних лет убедительно показывают обоснованность такого подхода - индивидуализации показаний к назначению адъювантной терапии. С использованием молекулярных маркеров связываются надежды как на отбор больных для лечения, так и на его мониторинг. Самые последние данные позволяют надеяться, что изучение профиля генома может стать ключевой технологией в лучшем понимании опухолевой биологии и клиническом ее использовании [11,12].

1.3.