ГЕНЕТИЧНІ ФАКТОРИ (роль спадковості в онкогенезі)
У більшості випадків генетична схильність до розвитку новоутворення виникає внаслідок успадкованої втрати одного або декількох генів пригнічення (супресії) пухлини (табл. 12.1).
A.
Новоутворення з успадкуванням за законами Менделя: теоретично, відповідальні за виникнення пухлин гени можуть бути домінантними або рецесивними. Якщо ген є домінантним, то при його наявності синтезуються молекули, що викликають утворення пухлини. Якщо ген є рецесивним, то для розвитку пухлини необхідна відсутність нормальних генів, які необхідні для підтримання нормального контролю над ростом.1. Ретинобластома — це рідкісне злоякісне новоутворення сітківки спостерігається у дітей, і в 10% випадків воно є спадковим. Морфологічні ознаки родинної ретинобластоми не відрізняються від неспадкової форми. Однак, родинна форма має характерні особливості: (1) вона звичайно двостороння; (2) при хромосомному аналізі обов’язково виявляється порушення структури довгого плеча 13 хромосоми (13q14, ген ретинобластоми — Rb1); і (3) в деяких випадках відбувається спонтанне видужання. При цьому особи з регресуючою пухлиною стають носіями гена ретинобластоми і передають його потомству. Ретинобластома передається за домінантним типом у результаті високої частоти делеції первинно нормальної 13 хромосоми. Таким чином Rb1 ген є геном супресії пухлини (табл. 12.1). При нещодавніх дослідженнях була виявлена присутність подібних порушень в 13 хромосомі при деяких інших пухлинах, включаючи остеосаркому і дрібноклітинний недиференційований рак легені. Крім того, в осіб, які вижили після родинної ретинобластоми, як виявилося, є високий ризик виникнення дрібноклітинного недиференційованого раку легень, особливо, якщо вони палять цигарки.
2. Пухлина Вільмса (нефробластома) — злоякісне новоутворення нирки, яке розвивається головним чином у дітей. У багатьох випадках визначається делеція частини 11 хромосоми.
І спорадичні, і родинні випадки мають механізм, який подібний до механізму при ретинобластомі. І також порушення в 11 хромосомі (11p13) ідентифікуються при інших типах пухлин. WT-1 є геном супресії пухлини.3. Інші успадковані новоутворення — деякі інші новоутворення також мають спадкову схильність. Раніше вважали, що вони успадковуються за домінантним типом, але це було переоцінено після відкриття рецесивних генів супресії пухлин.
Нейрофіброматоз (1 тип хвороби вон Реклінгхаузена) — ця пухлина характеризується розвитком множинних нейрофібром і пігментованих плям неправильної форми на шкірі (кольору «кава з молоком»). При нейрофіброматозі, NF-1 ген (хромосома 17q11) або відсутній, або має порушену структуру, що призведе до втрати NF-1 супресорного білка. NF-1 білок, як припускається, регулює активність похідних (гуанін-зв’язуючі “G” білки) ras прото-онкогена. При втраті NF-1 ріст-активуючий ефект G білків нічим не компенсується.
Множинний ендокринний аденоматоз — це захворювання виявляється доброякісними новоутвореннями в щитовидній, паращитовидних залозах, гіпофізі та мозковій речовині надниркових залоз.
Родинний поліпоз кишки — поліпоз кишки характеризується численними аденоматозними поліпами в кишці. (Є втрата гетерозиготності на довгому плечі 5 хромосоми, APC гена). В остаточному підсумку розвивається рак кишки у всіх пацієнтів, яким не виконується колонектомія. Дане захворювання є наочним доказом теорії численних поштовхів, які послідовно призводять до виникнення злоякісного новоутворення. Синдром Гарднеру — варіант, при якому кишкові поліпи поєднуються з доброякісними новоутвореннями та кістами в кістках, м’яких тканинах і шкірі. Синдром Туркоту, дуже рідкісна хвороба, при якій численні аденоматозні поліпи кишки поєднуються із злоякісними пухлинами (гліомами) симпатичної нервової системи.
Синдром невоїдного базальноклітинного раку — це порушення характеризується диспластичними меланоцитарними невусами і базальноклітинним раком шкіри.
Б. Новоутворення з полігенетичним успадкуванням: багато поширених новоутворень є родинними в меншому ступені — тобто, вони виникають у споріднених осіб частіше, ніж у популяції взагалі.
1. Рак молочної залози — родичі (матері, сестри, дочки) жінок, які захворіли на рак молочної залози в пременопаузному періоді, мають підвищений ризик виникнення раку молочної залози (в п’ять разів вищий, ніж у загальній популяції).
2. Рак кишки — рак кишки в основному спостерігається в сім’ях зі спадковим родинним поліпозом кишки.