ХІМІЧНИЙ ОНКОГЕНЕЗ

До хімічного онкогенезу відносять: дію канцерогенних речовин, харчовий онкогенез, гормональний онкогенез.

Дія канцерогенних речовин. Канцерогенні речовини — це речовини, які вірогідно викликають утворення пухлини або принаймні викликають збільшення частоти захворюваності на рак.

Велику кількість канцерогенних речовин було виявлено під час експериментів на тваринах, але через різницю в дозах, які викликають ефект, і метаболічні відмінності між видами не можна повністю переносити результати цих досліджень на людей. У цій лекції будуть розглянуті ті канцерогенні речовини, які мають найбільше значення у виникненні пухлин у людей. Важливо підкреслити, що: 1 — причина більшості (95%) пухлин у людини невідома; 2 — в більшості випадків пухлини мають багатофакторне походження; 3 — за винятком паління, агенти, які будуть розглянуті нижче, є причиною у відносно невеликої кількості випадків.

Оцінити можливі канцерогенні ефекти багатьох індустріальних, сільськогосподарських і побутових хімічних речовин, які знаходяться в низьких дозах у навколишньому середовищі, дуже важко. Одна з головних проблем, пов’язаних з ідентифікацією хімічних канцерогенних речовин — це довгий прихований період, який триває 20 або більше років. Якщо речовина не призводить до тяжких наслідків негайно, то важко встановити ступінь її канцерогенності зважаючи на величезну кількість хімічних речовин, дії яких людина піддається протягом всього життя.

Більшість хімічних канцерогенних речовин викликають зміни в ДНК, включаючи пошкодження пуринових і піримідинових основ, делецію хромосом, розрив ланцюгів і утворення перехресних зв’язків. Невелика кількість хімічних канцерогенних речовин діє епігенетично, тобто вони викликають зміни в регулюючих ріст білках без порушень в геномі. Інші можуть діяти синергічно з вірусами (дерепресія онкогенів) або можуть служити промоторами для інших канцерогенних речовин.

Хімічні канцерогенні речовини, які діють локально, тобто в місці надходження до організму, і не наражаються на метаболічні зміни, називаються безпосередніми, або прямодіючими канцерогенними речовинами. Інші речовини викликають пухлини тільки після метаболічних перетворень в більш активні форми всередині організму; вони називаються прокарциногенами, а активні канцерогенні похідні називаються остаточними канцерогенними речовинами.

Активність канцерогенних речовин значно варіює. В експериментальних умовах були визначені мінімальні концентрації деяких речовин, які обов’язково викликають розвиток пухлини. Наприклад, для сахарину це 10 г/кг/д (величезна доза — канцерогенна речовина з низькою активністю); для 2-нафтиламіну — 10-1 г/кг/д; бензидину - 10-2 г/кг/д і афлатоксину B1 — 10-6 г/кг/д (найбільш потужна відома канцерогенна речовина).

A. Поліциклічні вуглеводи: першою описаною канцерогенною речовиною була сажа. Потт в 1775 році у Лондоні встановив, що сажа є причиною раку мошонки у сажотрусів. Сажа з димоходу накопичувалася у складках шкіри мошонки, що призводило до розвитку раку в ній. Набагато пізніше були визначені активні канцерогенні речовини в сажі і вугільній смолі — це група поліциклічних вуглеводів, найбільш активними з яких були бензaпирен і дибензантрацен. Аплікація на шкіру малої кількості цих поліциклічних вуглеводів в експериментальних тварин регулярно викликала розвиток раку шкіри.

Б. Паління цигарок: паління цигарок призводить до підвищення ризику виникнення раку легені, сечового міхура, гортані та стравоходу. Паління цигарок з фільтром і більш нових цигарок з низьким вмістом нікотину і смол не набагато зменшує ризик. Є також докази того, що ризик розвитку раку, пов’язаного з палінням, підвищується не тільки в осіб, які палять, але і в осіб, які не палять, тобто членів сім’ї і співробітників. Було розраховано, що кількість смертних випадків від раку через паління більша, ніж від усіх інших відомих канцерогенних речовин разом взятих.

Цигарковий дим містить численні канцерогенні речовини, найважливішими з яких ймовірно є поліциклічні вуглеводи (смоли).

Хоча вони є прямодіючими канцерогенними речовинами в шкірі, при розвитку раку сечового міхура і легень вони виступають як прокарциногени. Вдихнуті поліциклічні вуглеводи перетворюються в печінці за допомогою мікросомного ферменту — арилгідроксилази — в епоксиди. Ці епоксиди (остаточні канцерогенні речовини) є активними сполученнями, які зв’язуються з гуаніном в ДНК, що призводить до неопластичного перетворення. У курців з раком легені активність арилгідроксилази була набагато вищою, ніж в осіб, які не палять і курців, які не хворіють на рак. Ризик розвитку раку варіює в різних дослідженнях, але було встановлено, що в людини, яка випалює 1 пачку цигарок в день протягом 10 років (10 років “накопичування”), він приблизно в десять разів вищий, ніж в осіб, які не палять. Якщо людина кидає палити, то зниження ризику виникнення раку до рівня особи, яка не палить, відбувається приблизно через 10 років.

В. Ароматичні аміни: вплив ароматичних амінів типу бензидину і нафтиламіну викликає збільшення частоти виникнення раку сечового міхура (вперше їхня дія була виявлена у робітників шкіряної та хімічної галузей промисловості). Ароматичні аміни є прокарциногенами, які проникають в організм через шкіру, легені і кишку і їх карциногенний ефект виявляється, в основному, у сечовому міхурі. В організмі вони перетворюються в карциногенні метаболіти, які екскретуються нирками. Накопичування сечі в сечовому міхурі посилює канцерогенний ефект в слизовій оболонці. Різні біологічні види мають неоднакову чутливість до дії ароматичних амінів: людина і собаки найбільш схильні; щурі та кролі — набагато менше. Ці відмінності підтверджують те, що прокарциногени (які повинні перетворитися в організмі в остаточні канцерогенні речовини) можуть по-різному впливати на різні види через відмінності в метаболічних процесах. Ці відмінності є серйозною перешкодою у вивченні канцерогенності нових лікарських препаратів.

Г. Цикламати і сахарин: ці речовини є штучними підсолоджувачами, їх широко використовують хворі на цукровий діабет.

Введення великої кількості цих речовин призводить до виникнення раку сечового міхура в експериментальних тварин. Чітких доказів канцерогенності для людини немає, бо ще не виявили, яким шляхом вони перетворюються в остаточні канцерогенні речовини.

Д. Азобарвники: ці барвники раніше використовувались як продовольчі забарвлюючі речовини, доки не було доведено, що вони викликають розвиток пухлин печінки у щурів. Відтоді вони були заборонені. Менш небезпечні представники цієї групи, такі як трипановий синій та синька Еванса, досі використовуються для забарвлення гістологічних препаратів.

Е. Афлатоксин: афлатоксин — це отруйний метаболіт, який утворюється грибом Aspergillus flavus, і як вважається, є основною причиною раку печінки в людей. Гриб росте на продовольстві, що неправильно зберігається, особливо зерні та арахісі. В Африці надходження великої кількості афлатоксину з їжею супроводжується високою частотою виникнення гепатоцелюлярного раку. Афлатоксин, який надходить до організму, окислюється в печінці, що призводить до появи остаточної канцерогенної речовини, яка зв’язує гуанін в ДНК клітин печінки. У великій кількості отрута викликає гострий некроз клітин печінки, що супроводжується регенераторною гіперплазією і, можливо, розвитком раку. При надходженні меншої кількості (афлатоксин — дуже потужна канцерогенна речовина; див. вище) протягом тривалого періоду переважає карциногенний ефект.

Є. Нітрозаміни: їхня спроможність реагувати з нуклеїновими кислотами і цитоплазматичними макромолекулами забезпечує теоретичну основу для їх канцерогенної дії. Нітрозаміни утворюються шляхом перетворення нітритів у шлунку. Нітрити знаходяться практично у всіх продуктах, бо вони часто використовуються як консерванти, головним чином, у м’ясних продуктах — шинці, ковбасі тощо. Пряма локальна дія нітрозамінів, як припускається, є найважливішою причиною виникнення раку стравоходу і шлунка. Помітне зниження захворюваності на рак шлунка за останні 2 десятиріччя в США, як вважають, відбулося завдяки покращенню умов зберігання продовольства з широким використанням холодильних камер, що дозволило зменшити потребу в консервантах.

Висока захворюваність на рак шлунка в Японії, як припускають, пов’язана більше зі споживанням великої кількості копченої риби (яка містить поліциклічні вуглеводи), а не завдяки високому вмісту нітрозамінів у продуктах.

Ж. Бетельний листок: жування бетельного листка і бетельного горіха в Шрі-Ланці та деяких областях Індії пов’язане з високою захворюваністю на рак ротової порожнини. Карциногенний агент не був ідентифікований, але, як вважають, він присутній або в бетельному (Areca) горіху, або в дрібнопомеленому вапняку, або тютюні, який здебільшого жують разом з бетельним листком.

З. Протипухлинні лікарські препарати: деякі лікарські препарати, які використовуються для лікування пухлин (алкілуючі агенти, типу циклофосфаміду, хлорамбуцилу, бісульфану і тіотефу) впливають на синтез нуклеїнових кислот в пухлинних клітинах і в нормальних клітинах, і можуть викликати онкогенні мутації. Лейкемія — найчастіше неопластичне ускладнення хіміотерапії раку.

И. Азбест: азбест широко використовувався як ізоляційний та вогнестійкий матеріал і знайдений майже в усіх будівлях, зведених в США з 1940 по 1970 роки. Найбільше індивідуальне ураження азбестом відбувалося у робітників верфів під час другої світової війни. Кроцидоліт (різновид азбесту), який має найтонші волокна (діаметр < 0.25 мм), представляє найбільшу небезпеку. Азбестоз також веде до швидкої фіброзної проліферації в плеврі, що призводить до утворення волокнистих бляшок, які разом з фіброзом легеневої тканини є надійними радіологічними індикаторами запилення легень азбестом. Азбест відповідальний за виникнення двох типів злоякісних пухлин:

1. Злоякісна мезотеліома — це рідкісне новоутворення розвивається з мезотеліальних клітин, головним чином у плеврі, але також може спостерігатися в очеревині і перикарді. Майже всі пацієнти із злоякісною мезотеліомою мають в анамнезі роботу з азбестом.

2. Бронхогенна карцинома — в людей, які працювали з азбестом, ризик виникнення раку легені приблизно в два рази вищий, ніж в популяції; цей ризик значно збільшується, якщо людина палить.

І. Інші промислові канцерогенні речовини: було виявлено безліч інших агентів, які викликають розвиток пухлин. У шахтарів підвищення захворюваності на рак легені пов’язане з вдиханням важких металів, таких як нікель, хром і кадмій. У працівників сільського господарства підвищення захворюваності на рак шкіри і, меншою мірою на рак легень пов’язане з миш’яком, який входить до складу деяких пестицидів. Вінілхлорид — газ, який використовується у виробництві полівінілхлориду — як виявилося, зв’язаний з виникненням злоякісних судинних новоутворень (ангіосарком) печінки.

Харчовий онкогенез. Є докази виникнення пухлин під впливом харчових продуктів, які не є хімічними канцерогенами. Беркітт пояснював низьку захворюваність на рак кишки в африканців високим вмістом в їжі рослинних волокон, що призводить до швидкого пасажу вмісту кишки. «Західні» дієти з низьким вмістом рослинних волокон призводять до вповільнення пасажу їжі по кишці. Повільний рух хімусу по кишці спричиняє збільшення числа та активності анаеробних бактерій, ферменти яких, як припускається, викликають дегідрогенацію жовчних кислот з утворенням канцерогенних речовин. Повільний пасаж також продовжує час дії будь-яких канцерогенних речовин, котрі знаходяться в їжі. Дієта з високим вмістом тваринних жирів за статистикою пов’язана з підвищенням частоти виникнення раку кишки і молочної залози; це спостереження залишається непоясненим. Сьогодні вивчається вплив високих доз b-каротину, вітаміну C, вітаміну E і селену, які виявляють захисний ефект, можливо в результаті їхньої антиоксидантної дії.

Гормональний онкогенез. 1. Естрогени — у хворих з гормонально-активними (естроген-синтезуючими) пухлинами яєчника (зернистоклітинна пухлина) або з постійними порушеннями овуляції (які виникають у результаті підвищення рівня естрогенів) часто розвивається рак ендометрію. Естрогени викликають гіперплазію ендометрію, що супроводжується спочатку цитологічною дисплазією, яка переходить після цього в неоплазію. 2.Гормони і рак молочної залози — оскільки в мишей тільки жіночої статі розвивався рак молочної залози після впливу чинника молока Бітнера, було доведено, що естрогени так або інакше причетні до виникнення захворювання; було показано, що при введенні чоловічим особам мишей естрогенів вони стають в однаковому ступені сприйнятливими до виникнення раку. Однак, масові обстеження пацієнток, які приймають оральні контрацептиви з високим вмістом естрогенів, показали, що ризик розвитку раку молочної залози збільшується незначно. Сучасні контрацептиви з низьким вмістом естрогенів не збільшують ризик розвитку раку молочної залози. 3. Діетилстилбестрол — цей синтетичний естроген використовувався у високих дозах з 1950 по 1960 роки для лікування загрозливого викидня. У дітей, які внутрішньоутробно підпали під вплив діетилстилбестролу, було визначено суттєве підвищення захворюваності на світлоклітинну аденокарциному, яка є рідкісним раком піхви і розвивається у молодих жінок від 15 до 30 років. 4. Стероїдні гормони — використання оральних контрацептивів та анаболічних стероїдів інколи зв’язують з виникненням доброякісних печінковоклітинних аденом. Також було описано декілька випадків виникнення печінковоклітинного раку.

<< | >>

↑

Источник: Онкологія. Лекція. 2016

Еще по теме ХІМІЧНИЙ ОНКОГЕНЕЗ:

ХІМІЧНИЙ ОНКОГЕНЕЗ

- Детская онкология - Кардиоонкология - Лечение онкологических заболеваний - Онкогастроэнтерология - Онконефрология - Паллиативная медицина -

- Акушерство и гинекология - Анатомия - Андрология - Биология - Болезни уха, горла и носа - Валеология - Ветеринария - Внутренние болезни - Военно-полевая медицина - Восстановительная медицина - Гастроэнтерология и гепатология - Гематология - Геронтология, гериатрия - Гигиена и санэпидконтроль - Дерматология - Диетология - Здравоохранение - Иммунология и аллергология - Интенсивная терапия, анестезиология и реанимация - Инфекционные заболевания - Информационные технологии в медицине - История медицины - Кардиология - Клинические методы диагностики - Кожные и венерические болезни - Комплементарная медицина - Лучевая диагностика, лучевая терапия - Маммология - Медицина катастроф - Медицинская паразитология - Медицинская этика - Медицинские приборы - Медицинское право - Наследственные болезни - Неврология и нейрохирургия - Нефрология - Онкология - Организация системы здравоохранения - Оториноларингология - Офтальмология - Патофизиология - Педиатрия - Приборы медицинского назначения - Психиатрия - Психология - Пульмонология - Стоматология - Судебная медицина - Токсикология - Травматология - Фармакология и фармацевтика - Физиология - Фтизиатрия - Хирургия - Эмбриология и гистология - Эпидемиология -