<<
>>

Морфологическая и иммуногистохимическая диагностика неходжкинских лимфом

Злокачественные лимфомы подразделяются на опухоли из В- и Т-лимфоцитов, каждая из групп в дальнейшем подразделяется на опу­холи, развивающиеся из клеток - предшественников или лимфоблас­тов, и опухоли из зрелых клеток.

Необходимо отметить, что термин "лимфобласт", ранее широко, но ошибочно применявшийся к многим лимфоидным клеткам с "омо­ложенной структурой хроматина", теперь однозначно закреплен лишь за клеткой - предшественником. Лимфобластная лимфома, как прави­ло, имеет диффузный тип роста с полным стиранием строения лимфа­тического узла, инфильтрацией капсулы и перинодальной клетчатки, хотя возможно и частичное поражение с распространением опухоли по паракортикальной зоне и сохранением нормальных фолликулярных структур. Может наблюдаться картина "звездного неба", связанная со скоплением в опухоли реактивных макрофагов, в цитоплазме которых содержится ядерный детрит от подвергающихся апоптозу лимфоблас­тов. Подобная картина косвенно указывает на высокий уровень проли­ферации и гибели опухолевых клеток. Нередко по периферии опухоли могут быть обнаружены "артефакты сдавления", образующиеся при этом изменения клеток (вытянутые очертания, гиперхромазия) доволь­но характерны для этого типа лимфом, и могут быть использованы как дополнительный, косвенный признак в диагностике этого типа лимфом.

Лимфобласты - относительно мономорфные клетки мелкого или среднего размера, с высоким ядерно-цитоплазматическим отношени­ем, округлым, овальным или конволютным, т.е. имеющим глубокие вдавлення ядерной мембраны, ядром, с мелкодисперсной структурой хроматина, малозаметным ядрьппком и скудной цитоплазмой. Конво- лютные ядра чаще встречаются при опухолях Т-клеточного происхож­дения, но отмечены и в В-лимфобластах, более того, морфологически оба тигга клеток схожи и точная диагностика невозможна без примене­ния иммунологических методов исследования.

Общим в иммунофенотипе лимфобластных лимфом разного кле­точного происхождения является выявляемая иммуногистохимически ядерная экспрессия TdT (терминальной деоксинуклеотидил трансфе- разы). Цитоплазматическая экспрессия CD79a, а также мембранная эк­спрессия CD10, CD 19, CD20, CD22 указывают на В-клеточное проис­хождение, в то время как выявление CD3 (цитоплазматическая локали­зация) в сочетании с CD la, CD2, CD4, CD7, CD8 свидетельствуют о Т- клеточном генезе опухоли.

Деление на острый лимфобластный лейкоз или лимфобластную лимфому носит нередко условный характер ввиду биологического един­ства процесса и морфологической идентичности опухолевых клеток. Классификация ВОЗ рекомендует в случае, если имеется только опу­холь без вовлечения костного мозга или периферической крови, обо­значать такое поражение каклимфому. При массивном поражении кост­ного мозга говорят о лейкозе. Если же присутствуют оба компонента, но число бластов ниже 25 %, предпочтителен диагноз лимфомы.

Зрелоклеточные В-клеточные лимфомы составляют 90 % всех опухолей лимфоидной ткани. Частота встречаемости отдельных типов лимфомы варьирует в разных географических зонах, также имеются возрастные и половые колебания. Частота выявления отдельных гисто­логических вариантов лимфом представлена в табл. 3.

Таблица 3. Частота выявления отдельных форм

В- и Т-клеточных лимфом [4]

Диагноз

Частота, %
Диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома 30,6
Фолликулярная лимфома 22,1
MALT лимфома 7,6
Зрелоклеточная Т-клеточная лимфома (за исключением 7,6
анапластической крупноклеточной)
Хронический лимфолейкоз/лимфома из малых лимфоцитов 6,7
Мантийная лимфома 6,0
Медиастинапьная В-клеточная лимфома 2.4
Анапластическая крупноклеточная лимфома 2,4
Лимфома Беркитта 2,5
Модальная лимфома маргинальной зоны 1,8
Т-л имфобластная л и мфома 1,7
Лимфоилазмоцитарная лимфома 1,2
Прочие типа 7,4

Лимфома из малых лимфоцитов/хронический лимфолейкоз со­ставляет около 6,7 % от числа В-клеточных лимфом.

Термин лимфома используется для случаев, не имеющих признаков поражения костного мозга и периферической крови, биологическая же сущность обоих ва­риантов заболевания едина. Поражение лимфатических узлов носит диффузный характер, в 40 % случаев имеется псевдофолликулярный тип роста, характеризующийся наличием светлоокрашенных зон, напо­минающих фолликулы, на более темноокрашенном фоне. В отдельных наблюдениях отмечен интерфолликулярный рост с сохранением нор­мальных фолликулов. Основной тип клеток- малые лимфоциты, имею­щие скудную цитоплазму и округлое ядро с грубым комковатым хро­матином и малозаметным ядрьппком. Митотическая активность очень низкая. Псевдофолликулы (пролиферативные центры, центры роста) имеют смешанный клеточный состав, который включает также клетки среднего (пролимфоциты) и крупного (пара-иммунобласты) размера. Пролимфоциты имеют дисперсную структуру хроматина и небольшое ядрышко, в пара-иммунобластах ядра округлой/овальной формы, со­держат центрально расположенное эозинофильное ядрышко, а цитоп­лазма базофильная. Следует помнить, что возможны отклонения от клас­сического типа малого лимфоцита: ядра могут иметь неправильные контуры, а цитоплазма быть более обильной, что придает клеткам плаз- моцитоидный вид. Для иммунофенотипа данной разновидности лим- фомы характерны экспрессия пан-В-клеточных маркеров (CD20,CD79a), а также CD5 и CD23; циклин D1 в данной опухоли отсутствует.

В-пролимфоцитарный лейкоз характеризуется пролиферацией пролимфоцитов - округлых клеток среднего размера с выраженным ядрышком, число которых в крови превышает 55 % от числа всех лим­фоидных клеток. Случаи хронического лимфолейкоза с повьшенным содержанием пролимфоцитов не входят в эту категорию. Заболевание, в первую очередь, поражает костный мозг, возможно вторичное пора­жение селезенки и лимфатических узлов. В селезенке отмечается пора­жение белой и красной пульпы, а в лимфатических узлах имеется диф­фузный тип роста. Опухолевые клетки экспрессируют В-клеточные ан­тигены CD20 и CD79a, CD5 выявляется в 1/3 случаев, a CD23 отсутствует.

Лимфоплазмоцитарная лимфома/макроглобулинемия Вальденст- рема - лимфома, образованная малыми лимфоцитами, плазмоцитоид- ными лимфоцитами и зрелыми плазматическими клетками и протека­ющая с поражением лимфатических узлов, костного мозга и селезенки, сопровождающаяся появлением в сыворотке крови моноклонального IgM парапротеина.

В лимфатических узлах отмечается диффузный тип роста, псевдо­фолликулы, характерные для лимфомы из малых лимфоцитов, отсут­ствуют. Клеточный состав полиморфен и включает малые лимфоциты, плазмоцитоидные лимфоциты (клетки с обильной базофильной цитоп­лазмой, но типичным для малого лимфоцита ядром), а также плазмати­ческие клетки, часть которых содержит в ядре ШИК-позитивное вклю­чение (так называемые тельца Датчера - Dutcher bodies). Возможна примесь иммунобластов, эпителиоидных гистиоцитов. Иммунофено­тип данной лимфомы характеризуется экспрессией пан-В-клеточных антигенов CD20 и CD79a, в то время, kbkCD5, CD 10, CD23 отрицатель­ны. Плазматические клетки экспрессируют CD38, кроме того, возмож­но выявление поверхностных и цитоплазматических иммуноглобули­нов, чаще всего - IgM. Плазмоцигоидные варианты других лимфом не соответствуют критериям диагностики данного типа лимфом.

Селезеночная лимфома маргинальной зоны - редкая опухоль се­лезенки с возможным переходом на лимфатические узлы ее ворот.

Нормальная фолликуллярная структура белой пульпы селезенки стерта за счет замещения центров фолликулов малыми лимфоцитами, стиранием границ зоны мантии. Эта зона сливается с периферической (маргинальной) зоной, состоящей из лимфоцитов малого и среднего размера, с глыбчатым хроматином и обильной слабоокрапленной ци­топлазмой, также имеется примесь трансформированных бластов. Крас­ная пульпа также поражена, видны скопления мелких и более крупных клеток, часто с вовлечением синусов. Возможна примесь эпитедиоид- ных гистиоцитов, в части случаев отмечается плазматизация. Опухоле­вые лимфоциты экспрессируют поверхностные IgM и IgD, также CD20 иСЭ79а; отсутствуют: CD5, CD23, CD 10, циклинЭК

Волосатоклеточный лейкоз обычно поражает костный мозг и се­лезенку, а в периферической крови циркулируют "волосатые" клетки - лимфоциты с обильной отростчатой цитоплазмой, которые цитохими­чески характеризуются наличием тартрат-резистентной кислой фосфа- тазы.

Диагноз данного заболевания чаще всего ставится по данным гис­тологического исследования костного мозга. В зависимости от выра­женности поражения, отмечается интерстициальный или очаговый тип роста с частичным сохранением гемопоэза и жировой ткани. Опухоле­вый инфильтрат образован мелкими лимфоидными клетками с округ­лым или бобовидным ядром и обильной светлой цитоплазмой, что при­дает инфильтрату "разреженный" вид. Данная морфологическая черта отличает волосатоклеточный лейкоз от других лимфом, протекающих с поражением костного мозга, при которых ядра опухолевых клеток рас­положены близко друг от друга. Хроматин волосатых клеток нежный, ядрышки не выражены. В строме костного мозга увеличивается коли­чество ретикулиновых волокон, что может затруднить получение ин­формативного материала при аспирации костного мозга. В селезенке опухолевые клетки выявляются в красной пульпе, а белая подвергается атрофии. Характерной чертой является появление больших экстраваза­тов, образованных эритроцитами, окруженных волосатыми клетками - так называемые кровяные озера или псевдосинусы. Нередко опухоле­вые клетки скапливаются под эндотелием трабекулярных вен. При по­ражении печени поражение выявляется в синусоидах, а в лимфатичес­ких узлах - паракортикально, с сохранением нормальных фолликуляр­ных структур. Волосатые клетки экспрессируют CD20 и CD79a, a CD5 и

CD23 - отрицательны. Специфическим для иммунофенотипа является выявление CD 11с, CD25 HCD103.

Плазмоклеточные опухоли - обширная сборная группа заболева­ний, включающая плазмоклеточную миелому (множественную мие- лому в прежних классификациях), плазмоцитому, первичный амилои- доз, остеосклеротическую миелому, являющуюся составной частью синдрома POEMS (полинейропатия, органомегалия, эндокринопатия, моноклональная парапротеинемия, гиперпигментация кожи), а также болезнь тяжелых цепей. Наиболее часто на практике патологоанатому приходится сталкиваться с первыми двумя формами опухолей.

Плазмоклеточная миелома характеризуется первично-множе­ственным поражением костного мозга и сопровождается костными деструкциями и наличием моноклонального иммуноглобулина в сы­воротке крови.

Моноклональную гаммапатшо неопределенного значе­ния (MGUS) рассматривают в качестве заболевания - предшественни­ка. В трепанобиопсии костного мозга при плазмоклеточной миеломе выявляется повышенное количество плазматических клеток (в случае опухоли они занимают более 30 % площади среза), образующих боль­шие поля или очаговые скопления, вытесняющие нормальные структу­ры костного мозга. Такой характер изменений имеет исключения, так как возможно существование опухоли с минимальной степенью пора­жения ("дремлющая миелома") и, напротив, при реактивном плазмо- цитозе может иметь место значительное повьппение числа плазмати­ческих клеток. Поэтому для определения характера пролиферации (опу­холевая или реактивная) необходимо установить клональноегь клеток путем иммунофенотипирования, а именно определить экспрессию легких цепей иммуноглобулинов в цитоплазме плазмоцитов. В норме и при реактивном процессе соотношение цепей кагппа: лямбда около 2:1. Значительное отклонение от этого соотношения или полное отсутствие одного из типов легких цепей свидетельствуют в пользу опухолевой природы плазмоклеточной пролиферации. Иммунофенотипически ми- еломные клетки экспрессируют моноклональные цитоплазматические иммуноглобулины, чаще всего IgG и одну из легких цепей иммуногло­булинов. Пан-В-клеточный антиген CD20 отсутсвует, однако отмечает­ся экспрессия CD38, CD79a и CD 138. В качестве дополнительных марке­ров плазматических клеток используются ЕМ А и CD30.

Плазмоцитома - клональная пролиферация плазматических кле­ток, которые цитологически и иммунофенотипически идентичные тем, что составляют субстрат плазмоклеточной миеломы, клинически плаз­моцитома проявляется в виде одиночного костного или внекостного поражения (солитарная плазмоцитома).

Экстранодальная В-клеточная лимфома маргинальной зоны, свя­занная с лимфоидной тканью слизистых оболочек (mucosa-associated lymphoid tissue) (MALT-лимфома) составляет только 7-8 % от всех В- клеточных опухолей, но на нее приходится до 50 % лимфом желудка, в этиологии которой придают большое значение хроническому воспале­нию, особенно обусловленному Helicobacter pylori. Данная лимфома может возникнуть и в других органах - легких, слюнной железе, придат­ках глаза, щитовидной и молочной железах.

В слизистой оболочке желудка опухолевые клетки первоначально располагаются вокруг реактивных волликулов снаружи от мантийной зоны в маргинальной зоне, позднее возможно слияние инфильтратов с образованием больших фокусов поражения и исчезновением фолли­кулов. Клеточный состав характеризуется наличием ценгроцито-подоб- ных клеток мелкого и среднего размера с неправильным контуром ядер- ной мембраны, умеренно плотным хроматином, малозаметным ядрьпп- ком, и относительно обильной бледноокрашенной цитоплазмой, при­дающей им моноцигоидный вид. В трети наблюдений отмечается плаз- моцитарная дифференцировка, особенно часто наблюдаемая в пора­жениях щитовидной железы. Возможна незначительная примесь боль­ших клеток типа центробластов и иммунобластов. Для MALT-лимфом характерно формирование так называемых лимфоэпителиальных по­ражений за счет инвазии опухолевых лимфоцитов в железы с последу­ющим разрушением эпителиальных структур. В лимфатических узлах MALT-лимфома поражает маргинальные зоны, позднее отмечается интерфолликулярный рост. Моноцитоидные клетки также обнаружи­ваются вокруг синусов.

Для избежания терминологических ошибок следует иметь в виду, что MALT-лимфома образована прееимущественно клетками мелкого размера. В случае, если в опухоли выявляются солидные фокусы или поля, состоящие их клеток крупного размера, следует употреблять тер­мин "диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома", а не "MALT- лимфома высокой степени злокачественности", который более не ис­пользуется.

Иммунофенотипически опухолевые клетки экспрессируют поверх­ностные иммуноглобулины, CD20 и CD79a, негативных CD5,CD10, CD23, циклину D1.

Нодальная В-клеточная лимфома маргинальной зоны - опухоль, морфологически напоминающая поражение лимфатических узлов в случаях маргинальных лимфом селезенки или мукозо-ассоциирован- ной лимфоидной ткани (MALT). Характерны 2 типа роста: маргиналь­ный и интерфолликулярный. Инфильтрат полиморфный, образован центроцитоподобными лимфоцитами, моноцитоидными клетками, малыми лимфоцитами, имеется также небольшая примесь центробла- стов, иммунобластов, зрелых плазматических клеток. Иммунофенотип идентичен MALT - л и м ф о м е.

Фолликулярная лимфома - вторая по частоте выявления опухоль из зрелых В-лимфоцитов, на нее приходится до 70 % случаев лимфом низкой степени злокачественности [5]. Согласно определению класси­фикации ВОЗ, данный тип лимфомы состоит из клеток фолликулярных центров и диагностируется при наличии хотя бы остатков опухолевых фолликулов. Опухолевые фолликулы могут иметь смазанные контуры, мантийная зона отсутствует. Рост определяется как фолликулярный, если фолликулы составляют более 75 % площади пораженного лимфатичес­кого узла, фолликулярный и диффузный (фолликулы составляют 25- 75 % площади) и минимально фолликулярный, если фолликулярные зоны занимают менее 25 % площади среза. Большинство фолликуляр­ных лимфом образовано двумя типами лимфоцитов: клетками мелко­го, а чаще - среднего размера с угловатым, вытянутым или расщеплен­ным ядром с малозаметным ядрьппком и скудной бледноокрашенной цитоплазмой, известными как центроциты, а также центробластами- крупными клетками с округлым, овальным ядром, везикулярной (мел­кодисперсной) структурой хроматина, имеющими 1-3 ядрышка, обыч­но расположенных у ядерной мембраны, и ободком цитоплазмы, кото­рая при окраске по Гимза имеет базофильный вид. В некоторых случа­ях, ядра центробластов гиперхромны, имеют неправильные, дольчатые очертания. Приблизительно в 10 % случаев отмечено наличие моноци- тоидных В-лимфоцитов по периферии опухолевых фолликулов.

Классификация ВОЗ рекомендует подразделять фолликулярные лимфомы на 3 степени (злокачественности). В зависимости от числа центробластов, подсчитанных в 10 полях зрения большого увеличения микроскопа (об. х40) и выраженных в их числе на 1 поле, фолликулярная лимфома подразделяется на 3 степени: 1 - 0-5 центробластов/поле зре­ния; 2-6-15 центробластов/поле зрения; 3 - более 15 центробластов. Подсчет проводится в разных фолликулах, выбранных случайно. В сте­пени 3 вьделяют степень За, если центроциты еще присутствуют в опу­холи, и степень ЗЬ, если имеются солидые поля, состоящие только из центробластов. Необходимо строго учитывать площадь поля зрения при подсчете. Указанные выше параметры определены при площади 0,159 мм2, если поле зрения имеет другой размер, необходимо произ­вести перерасчет. Необходимость выцеления степеней обусловлена их прогностическим значением.

Иммунофенотип фолликулярной лимфомы характеризуется эксп­рессией пан-В-клеточных антигенов CD20 и CD79a, а также CD 10 и bcl-6, a CD5 - негативен. CD21 и CD23 выявляют сеть фолликулярных дендритических клеток. Для фолликулярной лимфомы характерна транс­локация t( 14; 18), сопровождающаяся экспрессией белка антагониста апоптоза bcl-2 в 70-95 % случаев, что возможно использовать для диф­ференциальной диагностики этой опухоли с фолликулярной гиперпла­зией. При реактивном процессе bcl-2 окрашивает клетки зоны мантии, а центры фолликулов негативны, в опухоли bcl-2 массивно маркирует клетки в опухолевых фолликулах.

По классификации ВОЗ выделяется диффузная лимфома из клеток фолликулярного центра, которая имеет тот же клеточный состав и им­мунофенотип, что и фолликулярная лимфома, но в отличие от нее не обладает фолликулярным характером роста. При диагностике такого варианта лимфомы следует иметь в виду, что при фрагментации лим­фатического узла во время биопсии может сложиться ложное впечат­ление о наличии только диффузного роста.

При лимфоме из мантийных клеток (мантийной лимфоме) воз­можна нодальная и экстранодальная локализация поражения. Строе­ние лимфатических узлов нарушено: встречается один из 3 типов роста опухоли - нодулярный, диффузный и мантийный (распространение опухолевых клеток преимущественно в зоне мантии). Опухоль образо­вана клетками мелкого или среднего размера с неправильными конту­рами ядер, напоминающими центроциты, что было причиной, в про­шлом, ошибочно считать данную опухоль центроцитарной лимфомой. Хроматин умеренно плотный, ядрышки мало заметны. Центробласты, иммунобласты, параиммунобласты, структуры типа псевдофоллику­лов отсуствуют, что важно учитывать в диагностике. Нередко отмечает­ся фиброз и даже гиалиноз мелких сосудов. Возможно обнаружение эпителиоидных гистиоцитов, плазматических клеток.

Различают несколько морфологических вариантов мантийной лим­фомы: классический бластоидный, при котором клетки напоминают лимфобласты, имея нежную структуру хроматина и высокую митоти­ческую активность; плеоморфный бластоидный, для которого харак­терна гетерогенность ядер клеток (овальные, расщепленные), также видны крупные ядрышки. Бластоидный тип мантийной лимфомы мо­жет быть в первичных поражениях или обнаруживаться в рецидивных опухолях. Прочие морфологические варианты включают случаи, в ко­торых отмечается присутствие большого количества малых лимфоци­тов, что делает опухоль похожей на лимфому из малых лимфоцитов, и случаи с фокусами моноцитоидных клеток.

Разнообразие морфологических вариантов подчеркивает важность применения иммуногистохимического анализа для определения этого типа лимфомы. Кроме экспрессии пан-В-клеточных антигенов CD20 и CD79a, также характерно наличие CD5 при негативном CD23. CD21 вы­являет рыхлую сеть ретикулярных дендритических клеток.

в лимфоме из клеток мантийной зоны описана специфическая ди- тогенетическая абберация - транслокация t( 11; 14), что приводит к ги­перэкспрессии циклина D1, выявляемого иммуногистохимически. Дан­ная реакция является наиболее важной при дифференциальной диагно­стике мантийной лимфомы. Клетки при бластоидном варианте не эксп­рессируют TdT, в отличие от лимфобластной лимфомы, где этот мар­кер присутствует.

Среди экстранодальных поражений при мантийной лимфоме наи­более характерен лимфоматоидный полипоз - заболевание желудоч­но-кишечного тракта с формированием множественных полиповид­ных образований, представляющих собой фокусы лимфомы.

Диффузная крупноклеточная лимфома - наиболее распространен­ный вариант зрелоклеточной В-клеточной лимфомы. Описаны нодаль- ные и экстранодальные варианты первичной локализации опухоли, по­ражение может быть локализованным и диссеминированным. Обьино отмечается полное стирание строения лимфатического узла по диффуз­ному типу, с переходом инфильтрации на перинодальную клетчатку, хотя также возможно частичное поражение, интерфолликулярный и даже синусоидный тип роста. Опухоль образована крупными лимфоидными клетками, в среднем в 2 и более раз превьппающими размеры малого лимфоцита. Цитологически данный тип лимфомы отличается выражен­ным полиморфизмом, что позволяет выделить несколько морфологи­ческих вариантов; это, однако, не является обязательным ввиду отсут­ствия четких критериев и прогностического значения.

Морфологические варианты диффузной крупноклетоной В-кле- точной лимфомы:

1. Центробластный - опухоль образована крупными лимфоидны­ми клетками с везикулярной структурной хроматина, 2-4 ядрышками, расположенными у ядерной мембраны и умеренно развитой цитоп­лазмой, окрашенной амфофильно или базофильно. В части случаев ядра бывают многодольчатыми. Опухоль может иметь мономорфный вид, если построена преимущественно из клеток одного типа, также возможна примесь иммунобластов, не превышающая 90 % от числа всех клеток, придаюпщх лимфоме полиморфизм.

2. Иммунобластный - более 90 % опухолевых клеток составляют им- мунобласты, имеющие центрально расположенное крупное ядрышко и обильную базофильную цитоплазмы. Иногда клетки имеют плазмоцитоид- ные черты.

3. Лимфома с обилием Т-лимфоцитов и гистиоцитов - в этой опу­холи преобладают реактивные клетки: Т-лимфоциты и гистиоциты, а опухолевые В-лимфоциты, имеющие вид центробластов, иммуноблас­тов, а в отдельных случаях напоминающие клетки Березовского-Штерн­берга, составляют менее 10 % от всего клеточного состава. Данный тип лимфомы требует особенно тщательного иммунофенотипирования.

4. Анапластический - опухоль образована очень крупными оваль­ными, круглыми, угловатыми клетками с плеоморфными ядрами, име­ющими сходство с клетками Березовского-Штернберга. Опухолевые клетки могут располагаться в виде пласта, в том числе в синусах лимфа­тических узлов, напоминая метастатическую карциному.

Иммунофенотип диффузной крупноклеточной лимфомы харак­теризуется экспрессией пан-В-клеточных антигенов (CD20, CD79a), воз­можна утрата какого-либо из них, как проявление аберрантного фено­типа. В 50-75 % случаев отмечается экспрессия поверхностных или цитоплазматических lg, чаще IgM. При анапластическом варианте опу­холи большинство клеток имеют антиген CD30, в прочих случаях он отмечается редко. CD5 встречается в приблизительно 10 % наблюде­ний, но циклин D1 всегда отсутствует. Пролиферативная активность опухоли высокая, пролиферативный пул колеблется от 40 % до 90 % и более.

Особым типом крупноклеточной В-клеточной лимфомы является медиастинальная (химическая) крупноклеточная лимфома, которая чаще всего развивается у женщин 30-50 лет. Морфологическая картина данной опухоли характеризуется диффузной пролиферацией опухоле­вых клеток на фоне выраженного фиброза стромы. Коллагеновые во­локна разделяют опухоль на отдельные группы клеток. Клетки лимфо­мы полиморфны, их вид варьирует как между разными участками опу­холи, так и в пределах одного клеточного скопления. Нередко отмечает­ся наличие обильной бледноокрашенной цитоплазмы, что придает клет­кам "пустой" вид. В опухоли присутствуют реактивные элементы: лим­фоциты, гистиоциты, что усиливает ее сходство с лимфомой Ходжкина.

Как и все лимфомы В-клеточного происхождения, данная опухоль характеризуется экспрессией CD20 и CD79a. Экспрессия CD30 присут­ствует, но обычно имеет фокальный и слабый характер. Опухолевые клетки имеют антиген CD45RB, что отличает их от классической лим­фомы Ходжкина.

Лимфому Беркитта эпидемиологически подразделяют на эндеми­ческую, спорадическую и ассоциированную с иммунодефицитом, а морфологически - на классическую, с плазмоцитоидной дифференци- ровкой и атипическую - беркиттоподобную. Для классической лимфо­мы Беркитта характерна диффузная монотонная пролиферация лим­фоидных клеток среднего размера, ядра которых приблизительно рав­ны размерам ядер реактивных гистиоцитов. Присутствие гистиоцитов придает опухоли вид "звездного неба". Опухолевые клетки расположе­ны плотно друг к другу, после фиксации границы клеток приобретают подчеркнутый вид. Ядра округлые, хроматин плотный, имеется несколь­ко центрально расположенных базофильных ядрышек среднего разме­ра. Цитоплазма базофильная, может содержать липидные вакуоли. Для лимфомы Беркитга характерна очень высокая митотическая активность, множество клеток также подвергается апоптозу, фрагменты ядер вид­ны в цитоплазме гистиоцитов.

В лимфоме Беркитга с плазмоцитоидной дифференцировкой опу­холевые клетки более полиморфные, чем при классическом варианте, часть клеток приобретает обильную цитоплазму, а в ядрах имеется оди­ночное центрально расположенное ядрышко.

Атипичная лимфома Беркитга образована клетками среднего раз­мера, имеющими значительные колебания в размере и форме ядер, ядрьппки более выраженные, чем в классическом типе опухоли.

Иммунофенотип всех вариантов лимфомы Беркитта схож: это эксп­рессия пан-В-клеточных антигенов CD20 и CD79a в сочетании с CD 10. CD5, CD23, ТЬТ - негативны. В случаях с плазмоцитоидной дифференци­ровкой возможно выявление цитоплазматических Ig. Очень высокая про­лиферативная активность (индекс метки Ki-67 около 100 %) служит од­ним из дифференциально-диагностических признаков данной опухоли.

Среди редких форм В-клеточных опухолей можно упомянуть инт- раваскулярную крупноклеточную В-клеточную лимфому, первичную лимфому серозных оболочек, а также лимфоматоидный гранулематоз - ангиоцентрическое и ангиодеструктивное заболевание, обусловленное пролиферацией Эпштейна-Барр-позитивных В-лимфоцигов на фоне мно­гочисленных реактивных Т-клеток, с эктранодальной локализацией.

Наиболее характерные маркеры иммунофенотипа зрелоклеточных В-клеточных лимфом суммированы в табл. 4.

Зрелоклеточные Т-клеточные лимфомы развиваются из клеток, прошедших тимическую фазу созревания. NK-клеточные лимфомы имеют биологическую близость с Т-клеточными лимфомами, поэто­му в последней классификации ВОЗ эти опухоли изложены вместе. При выделении отдельных форм этих лимфом наибольшее значение имели клинические данные. Для Т-клеточных лимфом типично морфологи­ческое разнообразие со спектром гистологических вариантов внутри отдельных форм. Клеточный состав может варьировать от мелких кле­ток с минимальной атипией до крупных анаплазированных элементов. В отличие от В-клеточных лимфом, большинство опухолей из Т-лимфоцитов не имеет специфического иммунофенотипа, а их моно- кпональность невозможно выявить при иммунофенотипировании, хотя абберантный фенотип (утрата одного и более пан-Т-клеточных марке­ров) может косвенно свидетельствовать в пользу опухоли. Следует от­метить, что данные лимфомы вообще редки (см. табл. 3) и частота их

выявления колеблется в разных частях мира, с более высокой заболева­емостью среди населения стран Азии.

Таблица 4. Иммунофенотип наиболее часто встречающихся форм зрелоклеточных В-клеточных лимфом (М. Vyberg / 9], с изменениями)

Пак-В

(СП20.

СП79а)

Цикпин

1)1

Вс1-2 Всі-б c-Ig

+/-

+/-

+

+

-/+

-/+

-/+

-/+

+

+

/+

-/+

-/+

Только

С1)79а

Гнсталогичсскгш ті ш лимфомы

ХЛЛ/лимфома из малых лимфоцитов В -нролимфоиитарный лейкоз

Лимфоплазмоцитарная

лимфома

Мантийная лимфома

Фолликулярная лимфома MALT-лимфома Сслсзеночзная лимфома маргинальной зоны

Волосатоклсточный

лейкоз

Диффузная крупно- клеточная лимфома Лимфома Бсркита (типичный вариант)

Плазмопнтома, плазмо- клсточная миелома

Антшсн СГ)5 СПЮ CD23

+ _ +

•А -А

-/+

Друте

CD38+/-

CD38+

CD21 - рыхлая сеть CD21 - іустая сеть Всі-10-/+

CD25+.

CD6S+.

CD30-/+

Кі-67 около 100 %

С 1)30+/- CD38+, ЕМА+/-

Примечание: (+) - более 90 % случаен позитивны (+/-) - 50-90 % случаев позитивны (-/+) - 10-50 % случаен позитивны (-) - менее 10 % случаев позитивны c-Ig - цитоплазматические иммуноглобулины ХЛЛ-хронический лимфолейкоз

Т-нролимфоиитарный лейкоз - злокачественное заболевание с аг­рессивным клиническим течением, характеризующееся поражением костного мозга, периферической крови, лимфатических узлов, селезен­ки и печени. В лимфатических узлах опухолевая инфильтрация выраже­на в паракортикальных отделах. Отмечается пролиферация посткапил- лярных венул, стенки которых инфильтрированы опухолевыми клетка­ми, Т-пролимфоциты - это клетки мелкого и среднего размера с оваль­ным или угловатым ядром, более детальные характеристики видны только в цитологических препаратах.

Иммунофенотипически клетки характеризуются экспрессией CD2, CD3 (мембранная локализация) и CD7; в 60 % позитивен CD4+, a CD8 негативен.

Т-клеточный лейкоз из больших гранулярных клеток характери­зуется пролиферацией лимфоцитов, содержащих в цитоплазме азуро- фильные гранулы, видимые в цитологических препаратах. Заболевание поражает в первую очередь костный мозг и периферическую кровь, лимфаденопатия встречается редко.

Агрессивный NK-клеточный лейкоз - редкая форма лейкоза, со­провождающаяся поражением костного мозга, периферической кро­ви, селезенки и печени. В пораженных органах отмечается диффузная или очаговая инфильтрация, опухолевые клетки имеют однообразный вид, округлое или угловатое ядро, плотный хроматин и небольшое яд­рышко. Часто имеются некрозы, в костном мозге видны реактивные гистиоциты, нередко с признаками гемофагоцитоза.

Опухолевые клетки экспрессируют CD2, CD56 и цитотоксические гранулы (перфорин, гранзим В, Т1А-1), мембранная экспрессия CD3 отсутствует, CD57 также отрицательный.

Для зкстранодальнойТ/ІМК-клеточной лимфомы назального тина характерно поражение носоглотки, однако нередки поражения кожи, лимфатических узлов, костного мозга. Морфологическая картина не зависит от локализации опухоли. Слизистые оболочки, как правило, изъязвлены, опухоль имеет диффузный рост, часто в сочетании с ангио- центрическим и ангиодеструктивным компонентом. Имеются много­численные фокусы некроза. Цитологически опухоль отличается значи­тельным разнообразием. Размеры опухолевых клеток могут варьиро­вать от мелких до крупных и часты анаплазированные формы, обычно имеется смесь клеток разного размера. Ядра клеток неправильной фор­мы, хроматин гранулярного вида, в крупных клетках он имеет более нежную структуру. Ядрышки, как правило, малозаметны, цитоплазма умеренно развита, окрашивается бледно или выглядит оптически пус­той. Как правило, в опухоли присутствуют реактивные элементы, вклю­чая плазматические клетки, гистиоциты, эозинофилы. В эпителии, кро­ме некротических изменений, описаны явления гиперплазии, иногда симулирующие плоскоклеточный рак.

В большинстве наблюдений экстранодальной T/NK-клеточной лим­фомы назального типа описан следующий иммунофенотип: CD2+, CD56+, цитоплазматическая экспрессия CD38+, при отсутствии мемб­ранной экспрессии CD3. В клетках присутствуют цитотоксические гра­нулы: перфорин, гранзим В илиТ1А-1. Для данной опухоли также ти­пична ассоциация с вирусом Эпштейна-Барр, выявление которого яв­ляется обязательным для диагностики этой лимфомы. В случае если морфологически сходная опухоль не имеет признаков T/NK-фенотипа или вирус Эпштейна-Барр не был выявлен, такой случай следует расце­нивать как периферическую Т-клеточную лимфому, неспецифизиро- ванныйтип.

Особенностью лимфомы типа энтеропатии, поражающей преиму­щественно тонкую кишку, является четкая ассоциация ее с целиакией.

Опухоль растет в виде узла, слизистая оболочка изъязвлена. В наиболее типичных случаях лимфома образована клетками среднего и крупного размера с округлым или угловатым ядром, выраженным ядрышком и довольно обильной светлоокрашенной цитоплазмой. Опухолевые лимфоциты проникают в эпителий крипт. В отдельных наблюдениях от­мечен выраженный плеоморфизм опухолевых клеток, присутствуют многоядерные формы. В опухоли имеется значительная примесь вос­палительных клеток (гистиоцитов, эозинофилов), слизистая оболочка вне опухоли имеет морфологические признаки энтеропатии.

Иммуннофенотипически опухолевые клетки экспрессируют CD3, CD7, CD8(+/-), цитотоксические белки. В части клеток может выявлять­ся CD30; CD5 - негативен.

Гепатоспленальная Т-клеточная лимфома - опухоль с преиму­щественно экстранодальной локализацией, поражение лимфатических узлов встречается редко. Морфологической особенность данной опу­холи является присутствие лимфоидных клеток в синусоидах печени и селезенки. Клетки средних размеров, с ядрами неправильных очерта­ний, хроматин умеренно плотный, ядрышки малозаметны.

Иммунофенотип опухолевых клеток соответствует цитотоксичес- ким клеткам: CD3+, CD56±, CD4-, CD8-, CD5-. Из цитотоксических бел­ков выявляется ТІ А-1, перфорин может отсутствовать.

Подкожная панникулитоподобная Т-клеточная лимфома проте­кает с образованием узлов в подкожно-жировой клетчатке при отсут­ствии других очагов поражения. Инфильтрат растет диффузно, разру­шая соединительнотканные прослойки, вышележащие слои кожи не повреждены. Вид опухолевых клеток варьирует от мелких, с округлым ядром и малозаметным ядрьппком, до больших трансформированных клеток с гиперхромным ядром. Довольно характерно расположение опухолевых клеток в виде ободка, окружающего отдельные жировые клетки. Часто встречаются зоны некроза, в некоторых случаях наблюда­ется инвазия опухоли в стенки сосудов. Среди лимфоцитов имеется примесь гистиоцитов, особенно многочисленных вблизи зон некроза. Цитоплазма гистиоцитов может быть вакуолизирована за счет фагоци­тоза жира из поврежденных липоцитов.

Клетки опухоли имеют следующий иммунофенотип: CD3+, CD7+, CD8+, они также экспрессируют цитотоксические гранулы.

Властная NK-клеточиая лимфома может развиваться как в лим­фатических узлах, так и экстранодально, однако, наиболее часто пора­жает кожу Характеризуется диффузной пролиферацией однотипных клеток среднего размера, напоминающих лимфобласты или миелобла- сты, вследствие нежной структуры хроматина. В коже поражение лока­лизуется в дерме.

Иммунофенотип этих бластов не имеет абсолютных специфичес­ких характеристик. Опухолевые клетки не экспрессируют СВЗ, но име­ют СВ56 и СВ4. Экспрессия СВ2 и СВ7 вариабельная. TdT и CD34 выяв­ляются в части случаев. Таким образом, данный диагноз устанавлива­ется после тщательного исключения миелоидной или Т-клеточной при­роды бластных клеток.

Грибовидный микоз - преимущественно кожная лимфома, лим- фаденопатия встречается на позднем этапе при диссеминации опухо­ли. Для поражения кожи характерен выраженный эпидермотропизм, т.е. проникновение опухолевых клеток в эпидермис. Лимфоидные клет­ки имеют мелкие или средние размеры и церебриформные ядра (ядер­ная мембрана образует углубления, напоминающие извилины голов­ного мозга). Встречаются немногочисленные крупные клетки с такими же ядрами. Важным диагностическим признаком является формирова­ние микроабсцессов Потрие - скоплений церебриформных клеток в эпидермисе. Данные структуры, однако, выявляются не во всех случа­ях. В эпидермисе встречаются и отдельные опухолевые лимфоциты. Поражение дермы может иметь вид одиночного очага, располагаться в виде полосы под эпидермисом или быть диффузным, в зависимости от стадии процесса. В опухоли присутствуют реактивные клетки: малые лимфоциты, эозинофилы.

В лимфатических узлах на начальном этапе болезни может отме­чаться морфологическая картина дерматопатической лимфаденопатии, выражающаяся в расширении паракортикальных зон за счет наличия большого количества гистиоцитов, а также пролиферации интердиги- тальных клеток, имеющих обильную светлую цитоплазму. Церебриформные клетки единичные, не образуют больших скоплений. При прогрессии основного заболевания отмечается частичное, а позд­нее - полное стирание строения лимфатического узла за счет инфильт­рации ткани церебриформными клетками.

Типичный иммунофенотип грибовидного микоза: CD2+, CD3+, CD5+,CD4+,CD8-.

Сидром Сезари клинически характеризуется эритродермией, лим- фаденопатией и циркуляцией опухолевых Т-клетокс церебриформны­ми ядрами в крови, что позволяет считать данное заболевание вариан­тов грибовидного микоза.

Анапластнческая крупноклеточная лимфома имеет множество морфологических проявлений, общей чертой которых является нали­чие определенного количества клеток с эксцентрично расположенным ядром подковообразной или почкообразной формы и эозинофильно окрашенной зоной в парануклеарной области цитоплазмы. Эти клетки являются диагностическими для данного типа лимфомы. Как правило, описанные клетки имеют крупные размеры, но можно обнаружить более мелкие формы со сходными ядерными чертами. В части клеток ядро напоминает бублик за счет инвагинации цитоплазмы в ядро, встре­чаются многоядерные формы, в которых ядра расположены в виде це­почки (венка) по периферии цитоплазмы. Описаны клетки, напомина­ющие диагностические клетки Березовского-Штернберга. Ядерный хро­матин комковатый, видны небольшие базофильные ядрышки. В боль­ших клетках ядрышко одиночное, более крупное. На ранних стадиях заболевания опухоль поражает лимфатический узел частично, нередко отмечается рост опухолевых клеток в синусах, что симулирует метаста­тический рак. Также встречается паракортикальная локализация боль­ших групп или полей клеток, в поздних фазах поражение носит диффуз­ный характер. В строме возможны явления отека и пролиферации фиб- робластов; утолщение капсулы, формирование узлов, как при лимфо- ме Ходжкина, тип нодулярного склероза, встречаются редко.

Описаны 3 гистологических варианта лимфомы, возможно соче­тание этих вариантов у одного больного:

1. Обычный тип (70 % случаев) - образован из плеоморф- ных крупных клеток, описанных выше. В отдельных клетках выявляется гемофагоцитоз,

2. Лимфогистиоцитарный тип (10 % случаев) - в опухоли имеется значительная примесь гистиоцитов, маскируюпщх опухолевые клетки. Клетки опухоли меньше, чем в обычном типе, нередко сконцентрированы вокруг кровеносных сосу­дов.

3. Мелкоклеточный тип (5-10 %) - в этом случае преоб­ладают клетки мелкого или среднего размера с ядрами непра­вильной формы. Типичные клетки также присутствуют, часто вокруг сосудов.

Диагностика крупноклеточной анапластической лимфомы невоз­можна без иммунофенотипирования. Опухолевые клетки обязательно экспрессируют антиген CD30 на мембране или в зоне Гольджи (в виде парануклеарного пятна), экспрессия более выражена в крупных клет­ках и может быть слабой в клетках меньшего размера. В 60-85 % случа­ев данной лимфомы выявляется белок ALK (киназа анапластической лимфомы), появление которой связано с цитогенетической аномалией, чаще всего транслокацией между 2 и 5 хромосомами, в ходе которой образуется химерная молекула ALK. Иммуногистохимически отмеча­ется ядерная и цитоплазматическая локализация окрашенного продук­та. Описаны и другие, более редкие варианты цитогенетических анома­лий с вовлечением 2 хромосомы, при этом иммуногистохимически ALK выявляется в цитоплазме или на мембране клеток В большинстве

случаев клетки анапластической крупноклеточной лимфомы позитив­ны к ЕМ А. В опухолевых клетках выявляется один или более Т-клеточ- ных антигенов (CD3, CD2, CD7), хотя возможна утрата части или даже всех из них, что приводит к тому, что опухоль по данным иммуногисто­химии имеет "нулевой" фенотип. Такие случаи, обследованные на мо­лекулярно-генетическом уровне, имеют признаки Т-клеточного проис­хождения, поэтому наблюдения с "нулевым" фенотипом включены в одну группу с опухолями, имеющими явные признаки Т-кпеточной дифференцировки.

Также выявляются цитотоксические протеины, в 50 % случаев опи­сана экспрессия антигенов крови Н и У (антитело BNH.9). Экспрессия общелейкоцитарного антигена CD45RB вариабельна, a CD 15 определя­ется редко и только в единичных клетках.

Морфологическая картина ALK-негативных случаев анапластичес­кой крупноклеточной лимфомы описана хуже, пока остается не решен­ным вопрос, следует ли расценивать такую лимфому, как вариант ти­пичной опухоли или как самостоятельное заболевание.

Одной из недавно выделенных форм лимфомы, является первич­ная крупноклеточная анапластнческая лимфома кожи. Необходимость дифференциальной диагностики с системным поражением при ана­пластической крупноклеточной лимфоме обусловлена разностью кли­нических подходов.

Опухолевый инфильтрат занимает все слои дермы и переходит на подкожно-жировую клетчатку, эпидермис может быть изъязвлен. Мор­фологически опухоль напоминает анапластическую крупноклеточную лимфому, хотя многоядерные и Штернберго-подобные формы встре­чаются чаще.

При иммунофенотипировании клетки экспрессируютТ-клеточные антигены, CD30 и цитотоксические протеины, но негативны кЕМАи ALK.

Данный тип лимфомы необходимо дифференцировать с лимфо- матоидным папулезом - хроническим рецидивирующим заболевани­ем кожи, напоминающим Т-клеточную лимфому. В дерме гистологи­чески виден клиновидный инфильтрат, образованный атипичными Т-лимфоцитами в сочетании с довольно значительной примесью кле­ток воспаления: нейтрофилами, макрофагами, эозинофилами, малы­ми лимфоцитами. Атипичные Т-клетки могут иметь церебриформные ядра, как при грибовидном микозе, либо напоминать клетки Березовс­кого- Штернберга.

Иммунофенотипически выявляются Т-клеточные антигены, возмож­на утрата некоторых из них, CD30 экспрессируется в части наблюдений, присутствуют цитотоксические протеины, ALK - отрицательный.

При ангиоиммунобластной лимфоме структура лимфатического узла сохранена частично, могут быть видны небольшие фолликулы. В паракортексе имеется диффузная инфильтрация полиморфного харак­тера, состоящая из Т-лимфоцитов мелкого и среднего размера, обычно имеющих светлоокрашенную или оптически густую цитоплазму с чет­кими границами клеток. Т-лимфоциты перемешаны с эозинофилами, гистиоцитами, плазматическими клетками, отмечается пролиферация фолликулярных дендритических клеток. Встречаются отдельные имму- нобласты, клетки типа Березовского-Штернберга. Типичной морфоло­гической чертой является пролиферация посткапиллярных венул, кото­рые образуют разветвленную сеть.

Опухолевые Т-клетки экспрессируют пан-Т-клеточные маркеры, CD4+ преобладают над CD8+. Окрашивание к CD21 позволяет выявить развитую сеть фолликулярных дендритических клеток. Иммунобласты, присутствующие в опухоли, имеют В-клеточный фенотип и содержат вирус Эпштейна-Барр; в редких случаях эти клетки могут быть источ­ником трансформации в В-клеточную лимфому.

Самая частая форма Т-клеточных лимфом - периферическая не- специфизированная лимфома, названная так в виду отсутствия каких- либо характерных клинико-морфологических черт. Протекает чаше всего с поражением лимфатических узлов, но также возможна и экстрано- дальная локализация. В лимфатических узлах отмечается диффузное поражение, цитологически описано множество вариантов. Чаше всего преобладают клетки среднего или крупного размера с неправильной формой ядер, хроматин бывает мелкодисперсным или гиперхромным, в больших клетках прослеживаются ядрьппки. Встречаются клетки со светлой цитоплазмой и Штернберго-подобные формы. В части наблю­дений основную массу составляют клетки мелкого размера. Полиморф­ный инфильтрат включает реактивные элементы (эозинофилы, плазма­тические клетки, эпителиоидные гистиоциты). Количество посткапил­лярных венул увеличено.

Дополнительно выцеляют 2 редких морфологических варианта - лимфома Т-зоны и лимфоэпителиальный тип (лимфома Леннерта). Лимфома Т-зоны растет интерфолликулярно, сохраняя фолликулы. Преобладают клетки мелкого и среднего размера, плеоморфизм ядер не выражен. Встречаются немногочисленные светлые и Штернберго- подобные клетки. Реактивные клетки и пролиферация венул также от­мечена приданном варианте лимфомы.

При лимфоме Леннерта поражение лимфатического узла, как пра­вило, имеет диффузный характер, среди опухолевых клеток преоблада­ют клетки мелкого и среднего размера. Наиболее характерной морфо­логической чертой является наличие многочисленных скоплений эпи- телиоидных гистиоцитов.

Наиболее характерные данные об иммунофенотипе зрелоклеточ­ных Т-клеточных лимфом суммированы в табл. 5.

Таблица 5, Иммунофенотип зрелоклеточных Т-клеточных лимфом (М. Vyberg /9/у с изменениями).

Маркер
Типлимфомы CD56 Т1А-1
CD3 CD4 CU5 CD7 CDS CD30 прочие
Т-пролимфоцитарный + +/- + +
лейкоз
Т-клеточный лейкоз из
больших іранулярньїх + + + +/- - + CD57+/-
клеток
Аїрессивньїй ./+• + + + +
NK-лейкоз
Экстранодал ьнаи
Т/N К-клеточная лимфома, назальный - + - + + EBW+,

CD57-

тип
Грибовидный микоз + + + - - - -
Анп юиммунобластная лимфома + +/- + + •А - -
Анаї шастическая ALK+/—,
круї і ноклеточная V- _ . . ■h */+ +/- ЕМА+/-
лимфома Вс1-6+/-
1 Іодкожная
і іанникул итої юдобная +/- _ + +/- +
лимфома
Лимфома тина + + -/ + +
энтеропатии
1 еі іатосі іленал ьная J. +/- +
лимфома т - т
1 Іериферическая
неспецифицнронанная +/- +/- + +/* -/+ -/ + +/-
лимфома 1

Примечание: (+) - более 90 % случаен позитивны (+/-) - 50-90 % случаен позитивны (-/+) - 10-50 % случаев позитивны (~) - менее 10 % случаен позитивны ЕВУ - вирус Эпштейна-Барр

Иммунофенотип периферической Т-клеточной неспецифициро- ванной лимфомы характеризуется экспрессией нескольких Т-клеточ- ных антигенов, возможна абберантная утрата некоторых из них. CD30 выявляется преимущественно в крупных клетках, цитотоксические мо­лекулы встречаются редко.

Редкой формой Т-клеточной опухоли является Т-клеточный лей- коз/лимфома взрослых, который встречается преимущественно у жи­телей Японии, стран Карибского бассейна и Центральной Африки и вызывается ретровирусом HTLV-1.

III. Морфологическая и иммуногистохимическая диагностика лимфомы Ходжкина

В классификации ВОЗ заболевание, которое мы знаем под терми­ном "лимфогранулематоз", именуется лимфомой Ходжкина. Переиме­нование объясняется тем, что в настоящее время имеются убедитель­ные данные в пользу лимфоидного, чаше В-кпеточного, происхожде­ния клеток Березове кого-Рид-Штернберга и Ходжкина.

Лимфома Ходжкина подразделяется на 2 категории: лимфому Ход­жкина нодулярного типа с лимфоцитарным преобладанием и класси­ческую лимфому Ходжкина. Общим для них является то, что опухоле­вые клетки составляют меньшую часть клеточного состава опухоли, но они существенно разнятся по эпидемиологии, клиническим проявле­ниям, морфологии, иммунофенотипу, генетике, ассоциации с виру­сом Эпштейна-Барр и прогнозу.

Первая категория, нодулярная форма с лимфоцитарным преобла­данием по своей биологической сути представляет собой моноклональ­ную В-клеточную опухоль. В пораженных лимфатических узлах имеет­ся узловой рост или сочетание узлового с диффузным. Опухоль пост­роена из смеси малых лимфоцитов, эпителиоидных гистиоцитов и ха­рактерных лимфогистиоцитарных клеток, являющихся вариантом кле­ток Березовского-Рид-Штернберга. Опухолевые клетки имеют большие размеры, одно крупное ядро и скудную цитоплазму. Ядра характеризу­ются сложной структурой, могут быть складчатыми, многодольчаты­ми. В англоязычной литературе они получили название "popcorn cells", так как форма их ядер напоминает "воздушную кукурузу". Хроматин везикулярный, ядрышки множественные, небольшие. Клетки, напоми­нающие классические клетки Березовского-Штернберга, встречаются редко. Из реактивных клеточных элементов, кроме гистиоцитов, можно обнаружить немногочисленные плазматические клетки; нейтрофилы и эозинофилы отсутствуют. Фон опухоли составляют малые В-лимфо- циты и многочисленные CD57+ Т-клетки.

Для иммунофенотипа лимфогистиоцитарных клеток типична экс­прессия CD45, CD20, CD79a, J-цепи, ЕМ А (в 50 % случаев), CD30 и CD15 отсутствуют, вирус Эштейна-Барр не выявляется. CD30 может быть обнаружен в отдельных трансформированных лимфоидных клетках, не являющихся опухолевыми элементами. Для лимфогистиоцитарных кле­ток также характерна экспрессия Oct2 - транскрипционного фактора, стимулирующего синтез иммуноглобулинов.

Заболевание имеет хороший прогноз, но в 3-5 % случаев отме­чается трансформация в крупноклеточную В-клеточную лимфому. Развитию нодулярной формы лимфоцитарного преобладания мо­жет предшествовать прогрессивная трансформация фолликулярных центров.

Классическая лимфома Ходжкина подразделяется на типы ноду- лярного склероза, смешанноклеточный, лимфоцитарного истощения и классическую лимфому Ходжкина, богатую лимфоцитами. При всех вариантах классической лимфомы Ходжкина выявляется от 0,1 до 10 % диагностических клеток Березовского-Рид-Штернберга - крупных кле­ток с обильной слабобазофильной цитоплазмой, содержащих 2 ядра или 2 доли в одном ядре. Ядра большие, с подчеркнутой ядерной мем­браной, бледным хроматином и крупным эозинофильным ядрышком, выявляемом в каждом ядре или доле ядра. В части клеток отмечается пикнозядра и конденсация цитоплазмы, такие клетки называются му­мифицированными. Также встречаются одноядерные формы - клетки Ходжкина. До 90 % клеточного состава приходится на неопухолевые реактивные клетки (малые лимфоциты, гистиоциты, плазматические клетки, эозинофилы, нейтрофилы). Гистиоциты могут иметь эпителио- идный вид, возможно образование гранулем.

На нодулярный склероз приходится около 70 % случаев лимфомы Ходжкина. В лимфатических узлах видны узлы, разделенные коллагено­выми прослойками. Для постановки диагноза необходимо выявить хотя бы один такой узел. Капсула лимфатического узла также скперозирова- на. Состав узлов полиморфный и включает вариабельное количество клеток Березовского-Рид-Штернберга, малых лимфоцитов и других реак­тивных клеток. При нодулярном склерозе описан особый тип клеток Рид- Штернберга, так называемые лакунарные клетки. Ядра лакунарных кле­ток имеют многочисленные доли, ядрышки менее крупного размера, чем в классических диагностических клетках. При фиксации в формали­не происходит ретракция цитоплазмы, поэтому клетки располагаются в лакунах (пустотах). При фиксации в реактивах, содержащих сулему, дан­ный признак выражен слабо или отсутствует. Лакунарные клетки обыч­но располагаются группами, возможно образование больших скопле­ний, иногда ассоциированных с зонами невроза. Такие случаи получили название синцитиального варианта нодулярного склероза.

Существует градация нодулярного склероза, предложенная бри­танскими исследователями, клиническая ценность которого пока пол­ностью не считается доказанной. Степень 1 включает случаи, в которых 75 % и более узлов содержат немногочисленные клетки Березовского- Рид-Штернберга на реактивном фоне, который может быть смешан­ноклеточного вида, богат лимфоцитами или сопровождаться фиброги- стиоцитарной пролиферацией. При степени 2 не менее 25 % узлов со­держат большое количество опухолевых клеток (заполняют поле зрения при увеличении х40). Синцитиальный вариант также относится к степе­ни 2. Фон опухоли нередко беден лимфоцитами.

Смешанноклеточный тип выявляется в 20-25 %. Структура лим­фатического узла чаще всего полностью стерта, хотя возможен и интер­фолликулярный рост. В интерстиции может выявляться фиброз, но раз­деление на узлы и склероз капсулы отсутствует. Диагностические клет­ки имеют классический вид и расположены на смешанном реактивном фоне, включающем все описанные выше клетки, хотя в разных наблю­дениях может преобладать какой-то один тип клеток.

Классическая лимфома Ходжкина, богатая лимфоцитами диаг­ностируется приблизительно в 5 % случаев. При этом типе отмечается нодулярный, реже диффузный характер роста. Узлы построены из ма­лых лимфоцитов, могут быть видны остатки центров размножения фол­ликулов. Опухолевые клетки, как правило, выявляются ближе к перифе­рии узлов, могут быть классического типа, но также встречаются лим- фогистиоцитарные и одноядерные лакунарные клетки. Эозинофилы и нейтрофилы отсуствуют или видны в небольших количествах. При диф­фузном росте нередка примесь гистиоцитов с или без эпителиодных черт. Этот тип легко можно спутать с нодулярной формой лимфоци­тарного преобладания ("некпассическая" лимфома Ходжкина), однако, они отличаются по иммунофенотипу.

Тип лимфоцитарного истощения составляет менее 5 % наблюде­ний. Морфология отличается значительным разнообразием, но во всех случаях отмечается преобладание клеток Березовского-Рид-Штернбер- га. Часть наблюдений напоминает случаи смешанноклеточного типа с повышенным количеством опухолевых клеток, в других имеется выра­женный плеоморфизм клеток Рид-Штернберга, придающий опухоли саркоматозный вид. Кроме того, встречаются наблюдения, характери­зующиеся диффузным фиброзом стромы и относительно небольшим количеством опухолевых элементов.

При диагностике экстранодальных поражений (костный мозг, пе­чень) при лимфоме Ходжкина достаточно выявления атипичных моно- нуклеарных клеток с характерным иммунофенотипом на соответству­ющем реактивном фоне. Если диагноз лимфомы Ходжкина уже уста­новлен, то обнаружение диагностических клеток Рид-Штернберга не обязательно.

Для всех типов классической лимфомы Ходжкина характерны экс­прессия CD 30 (во всех наблюдениях) hCD 15 (в 75-85 % случаев), одна­ко, CD45 и J-цепь отсутствуют. CD20 экспрессируется в приблизительно 40 %, а ЕМ А - менее чем в 5 % (табл. 6). При классической лимфоме Ходжкина с разной частотой, в зависимости от гистологического типа, выявляется вирус Эпштейна-Барр.

Таблица 6. Иммунофенотип различных типов лимфомы Ходжкина (М. Vyberg 19/. с изменениями)

Маркер

CD15 CD20 CD30 CD45RB С1)79а Jncitb Oct2 EMA

+ + + + + +/-

+1- -/+ +_-/+_ -/+

Типлимфомы

Ходжкина Q)3

Нодулярная форма лимфоцитарного ~

преобладании Классическая лимфома Ходжкина

Примечание: (+) - болсс 90 % случаев позитивны (+/-) - 50-90 % случаев позитивны (-/+) - 10-50 % случаев позитивны (-) - менее 10 % случаев позитивны

IV.

<< | >>
Источник: Е.Е. Леенман. Морфологическая и иммуногистохимическая диагностика злокачественных лимфопролифера­тивных заболеваний. Пособие для врачей/ Под ред. академика РАЕН, проф. К. М.Пожарисского. - СПб.: ГУЗ "ГПАБ", 2003 г. - Вып. 50. - 32 с.. 2003

Еще по теме Морфологическая и иммуногистохимическая диагностика неходжкинских лимфом:

  1. Гистиоцитарная саркома
  2. 326. Гистологическая классификация.
  3. Гематопатология
  4. Желудочно- кишечный тракт
  5. НЕХОДЖКИНСКИЕЛИМФОМЫ
  6. Морфологическая и иммуногистохимическая диагностика неходжкинских лимфом
  7. Прочие опухоли, протекающие с поражением лимфоидной ткани
  8. Тема № 12. Дифференциальная диагностика лимфом
  9. ЛИТЕРАТУРА
  10. ОПИСАНИЕ КУРСА И ПРОГРАММА
  11. Неходжкинские лимфомы
- Акушерство и гинекология - Анатомия - Андрология - Биология - Болезни уха, горла и носа - Валеология - Ветеринария - Внутренние болезни - Военно-полевая медицина - Восстановительная медицина - Гастроэнтерология и гепатология - Гематология - Геронтология, гериатрия - Гигиена и санэпидконтроль - Дерматология - Диетология - Здравоохранение - Иммунология и аллергология - Интенсивная терапия, анестезиология и реанимация - Инфекционные заболевания - Информационные технологии в медицине - История медицины - Кардиология - Клинические методы диагностики - Кожные и венерические болезни - Комплементарная медицина - Лучевая диагностика, лучевая терапия - Маммология - Медицина катастроф - Медицинская паразитология - Медицинская этика - Медицинские приборы - Медицинское право - Наследственные болезни - Неврология и нейрохирургия - Нефрология - Онкология - Организация системы здравоохранения - Оториноларингология - Офтальмология - Патофизиология - Педиатрия - Приборы медицинского назначения - Психиатрия - Психология - Пульмонология - Стоматология - Судебная медицина - Токсикология - Травматология - Фармакология и фармацевтика - Физиология - Фтизиатрия - Хирургия - Эмбриология и гистология - Эпидемиология -