МОРФОЛОГІЯ ПУХЛИН

Властивості пухлин, які відрізняють їх від інших форм росту і визначають їх суттєвість ­— це:

— органоїдність,

— атипізм;

— безмежність росту;

— недоцільність:

— відносна автономність;

— прогресія.

Органоїдність. Пухлина складається з паренхіми і строми. Паренхіма — власна тканина пухлини, яка складає головну її масу і визначає її ріст і характер. Строма складається із сполучної тканини; в ній проходять судини та нерви, які харчують пухлину.

Атипізм — це сукупність біологічних властивостей, які відрізняють новоутворену тканину від тканини, яка була раніше. Придбання пухлинною клітиною нових, не притаманних нормальній клітині, властивостей, отримало назву анаплазії (від грец. аnа — назад, рlasis — утворення) або катаплазії (від грец. каtа —зверху вниз, рlasis — утворення). Термін катаплазія найбільш прийнятий в сучасній літературі. Розрізняють морфологічний, функціональний, антигенний атипізм і атипізм обміну речовин (метаболічний).

Морфологічний атипізм поділяють на тканинний та клітинний.

Тканинний атипізм характеризується порушенням розмірів, форми і взаємовідносин тканинних структур. Наприклад, в епітеліальних, зокрема залозистих пухлинах порушена величина і форма залоз, втрачається часточкова структура органа, співвідношення паренхіми і строми широко варіює — в одних випадках паренхіма переважає над стромою, в інших навпаки, строма переважає над паренхімою. Порушення взаємовідношень тканинних структур в пухлинах з покривного епітелію виявляється в тому, що епітеліальний пласт шкіри може розташуватися у товщі дерми, а не на поверхні. В пухлинах мезенхімального походження (сполучнотканинних, м’язових) пучки волокон відрізняються довжиною, товщиною, хаотичним розташуванням. Атипізм строми може проявлятися кількісними і якісними характеристиками волокнистого компонента, а також співвідношенням клітинного і волокнистого компонентів.

Клітинний атипізм на світлооптичному рівні проявляється в поліморфізмі клітин, ядер і ядерець, поліплоїдії, зміні ядерно-цитоплазматичного індексу на користь ядер, появі безлічі мітозів.

Пухлинні клітини відрізняються різноманітністю розмірів, форми та щільності ядер. Нерідко ядра бувають великі гіпер­хромні, містять декілька ядерець, інколи гіпертрофованих. Зміна розмірів ядер пухлинних клітин у певному ступені може бути пов’язана зі зрушенням в них числа хромосом (кількості ДНК). Для пухлинних клітин характерна анеуплоїдія, тобто кількість ДНК відрізняється від диплоїдного набору хромосом, при цьому найчастіше вона підвищена і може відповідати триплоїдному або поліплоїдному набору хромосом. Однак необхідно знати, що диплоїдне нормальне число хромосом може інколи зустрічатися і в новоутворенні високого ступеня злоякісності. Крім того, зв’язку між ступенем плоїдності і гістологічною структурою пухлини, її проліферативною спроможністю або іншими властивостями новоутворення не виявлено.

Клітинний атипізм може бути виражений в різному ступені. При проліферації доброякісних або злоякісних пухлин, які повільно ростуть, неопластичні клітини мають тенденцію до диференціювання. Наприклад, клітини, які складають ліпому (доброякісне новоутворення з адипоцитів), подібні до зрілих адипоцитів при мікроскопічному дослідженні. По мірі підвищення ступеня злоякісності ступінь диференціювання зменшується Інколи клітинний поліморфізм такий значний, що пухлинні клітини за зовнішнім виглядом стають неподібними до клітин початкової тканини або органа, де відбуваються ці зміни. Часом гістологічна структура злоякісної пухлини спрощується, і вона стає мономорфною (наприклад, в низькодиференційованих мезенхімальних пухлинах).

У злоякісних новоутвореннях порушення диференціювання визначається і в цитоплазмі, і в ядрі клітини. Ці зміни аналогічні до таких при дисплазії, але тут вони більше виражені. Вони включають плеоморфізм (різноманітність форм клітин), збільшення розмірів ядра, збільшення ядерно-цитоплазматичного співвідношення, гіперхромію ядер, збільшення ядерець, порушення розподілу хроматину в ядрі, порушення структури ядерної мембрани тощо. Вираженість цих цитологічних порушень збільшується по мірі збільшення ступеня злоякісності.

Неопластичні клітини інколи можуть дифе­ренціюватися по іншому шляху, ніж клі­тини, з яких вони розвинулися. Наприклад, в неопластичному залозистому епітелії ендометрію інколи утворюються і залозисті, і зроговілі епітеліальні клітини (аденосквамозний рак). Для позначення цього явища використовується термін «пухлинна метаплазія».

Важливим проявом морфологічного атипізму пухлинної клітини є патологія мітотичного режиму. Мітотичний режим охоплює ряд параметрів, які характеризують мітоз з різних боків: мітотичний індекс, який відображає мітотичну активність, тобто відсоток клітин, які діляться від всієї популяції; відсоткове співвідношення клітин, які діляться і знаходяться на різних стадіях мітозу, відносна кількість усіх патологічних мітозів: відсотковий вміст окремих видів патологічних мітозів. Установлено, що в клітинах пухлини порушена продукція кейлонів, які в нормальних умовах регулюють мітотичну активність клітин і діють як інгібітори клітинного ділення. Патологія мітозу в пухлинних клітинах підтверджує вплив онкогенних чинників на генетичний апарат клітини, що і визначає нерегульований ріст пухлини. Головною особливістю мітотичного режиму клітин злоякісних пухлин є різке зростання числа патологічних мітозів і різноманітність їх видів.

Атипізм ультраструктур, який виявляється при електронно-мікроскопічному дослідженні, виражається у збільшенні числа здебільшого вільних рибосом, полісом, появі аномальних мітохондрій. Цитоплазма бідна, ядра великі круглої або неправильної форми з маргінальним або дифузним розташуванням хроматину. Виявляються численні мембранні контакти ядра, мітохондрій та ендоплазматичної сітки, які в нормальній клітині присутні дуже рідко. Всі ці ознаки характерні для незрілих недиференційованих клітин. Однак, при електронно-мікроскопічному дослідженні можна виявити клітини зі специфічним диференціюванням для тієї тканини, з якої бере початок новоутворення. Ця ознака часто використовується для встановлення гістогенезу пухлини. Багато дослідників намагалися знайти специфічні для пухлинних клітин електронно-мікроскопічні ознаки, однак до сьогодні такі ознаки знайдені не були. Тому поставити діагноз тільки на підставі електронно-мікроскопічного дослідження не можна.

Порушення в поверхневій мембрані: до поверхневих змін мембрани в пухлинних клітинах відносяться:

— порушення активності ферментів мембрани;

— зменшення вмісту глікопротеїнів;

— порушення проникності, мембранного транспорту та електричного заряду;

— руйнування мікротрубочок і мікрофіламентів цитоскелету.

Нормальні клітини в культурі ростуть впорядковано, щільно зв’язаними моношарами. Ділення клітин припиняється за наявності контакту з іншими клітинами (контактна інгібіція).

Клітинний атипізм характерний для незрілих, злоякісних пухлин.

Ознаки тканинного та клітинного атипізму дуже важливі, бо вони лежать в основі морфологічної діагностики пухлин, встановлення їх ступеня зрілості, або злоякісності.

Атипізм обміну речовин (метаболічний) пухлинної тканини виражається у зайвій кількості нуклеїнових кислот, холестерину, глікогену. В пухлинній тканині гліколітичні процеси переважають над окисними, міститься мало аеробних ферментних систем, тобто цитохромоксидази, каталази. Виражений гліколіз супроводжується накопичуванням в тканинах молочної кислоти. Ця своєрідність обміну пухлини посилює її подібність з ембріональною тканиною, в якій також переважають явища анаеробного гліколізу.

Продукти синтезу пухлинних клітин: синтез і секреція різних речовин пухлинними клітинами має важливе значення з двох причин:

— їх присутність може вказувати на існування новоутворення в організмі — вони виступають в ролі маркерів пухлини;

— вони можуть призвести до виникнення клінічних проявів (паранеопластичних синдромів), не зв’язаних з прямим впливом пухлини на тканини.

1. Онкофетальні антигени — антигени, які в основному експресуються тільки у внутрішньоутробному періоді, але можуть виявлятися на неопластичних клітинах.

Карциноембріональний антиген (виявляється у тканинах ентодермального походження) був виявлений у великій кількості злоякісних новоутворень, які походять з тканин, що розвиваються з ембріональної ентодерми, наприклад, в раку кишки, підшлункової залози і в деяких випадках раку шлунка і легень. Приблизно в 30% пацієнтів з раком молочної залози також виявляється цей антиген, який можна визначити імуногістохімічними методами на пухлинних клітинах або поміряти його рівень у сироватці.

Альфа-фетопротеїн у нормі синтезується клітинами жовткового пухирця та ембріональними клітинами печінки. В постнатальному періоді він синтезується в пухлинах з примітивних гермінативних клітин статевих залоз (ембріональний рак, або рак з жовткового пухирця) і в ракових пухлинах печінки. Альфа-фетопротеїн може бути виявлений у тканинах імуногістохімічними методами. Як і карциноембріональний антиген, a-фетопротеїн може виявлятися і при інших непухлинних захворюваннях, наприклад, при цирозах печінки.

2. Ферменти — підвищення активності в сироватці простат-специфічної кислої фосфатази спостерігається при раку передміхурової залози, в основному після проростання капсули залози пухлиною. Вимірювання простат-специфічного епітеліального антигену досить чутливе і використовується зараз у багатьох країнах при масових обстеженнях у літніх людей. Рівні неспецифічних цитоплазматичних ензимів, типу лактатдегідрогенази (ЛДГ), підвищуються при багатьох новоутвореннях і просто вказують на підвищений метаболізм і некроз клітин.

3. Імуноглобуліни — в новоутвореннях з B-лімфоцитів (деякі В-клітинні лімфоми, мієлома) часто синтезуються імуноглобуліни. Ці новоутворення є моноклональними, тобто синтезується тільки один тип імуноглобулінів. Синтез імуноглобулінів має велике діагностичне значення, якщо число клітин пухлини достатнє для синтезу такої кількості імуноглобулінів, що при електрофорезі білків плазми утвориться моноклональна смуга.

4. Надмірна секреція гормонів — у високодиференційованих новоутвореннях з ендокринних клітин часто спостерігається надмірний синтез гормонів. Підвищена продукція виникає не тільки завдяки збільшенню числа клітин, але також і порушенню нормальних механізмів регулювання синтезу.

5. Ектопічна продукція гормонів — синтез гормонів клітинами, які в нормі їх не синтезують (так звана ектопічна продукція гормонів), може спостерігатися у деяких злоякісних новоутвореннях. Це явище виникає в результаті дерепресії генів, зв’язаних з неопластичним процесом.

Можливість використання гістохімічних методів, щоб відрізнити пухлинні клітини від нормальних і патологічно змінених, грунтується на збереженні в пухлинних клітинах гістохімічних ознак відповідних нормальних гомологічних клітин. Так, наприклад, було встановлено, що новоутворення щитовидної залози на підставі гістохімічних властивостей пухлинних клітин можуть бути ідентифіковані в гістогенетичному плані, якщо диференціюються в бік А-клітин (низька активність сукцинатдегідрогенази), С-клітин (низька активність сукцинатдегідрогенази, позитивна аргірофільна реакція) або В-клітин (дуже висока активність сукцинатдегідрогенази). Це важливо в практичному відношенні, бо новоутворення цього органа різного гістогенезу мають неоднаковий клінічний перебіг та прогноз. За допомогою гістохімічних методів можна ідентифікувати пухлини з апудоцитів - ендокринних клітин APUD-системи, яка, як відомо, об’єднує периферійні ендокринні клітини, розташовані серед паренхіматозних клітин різних органів. Необхідно разом з тим відзначити, що гістохімічні властивості клітин можуть змінюватися під дією різних фізіологічних зрушень і патологічних процесів як пухлинного, так і непухлинного характеру, тому гістохімічних критеріїв, придатних для об’єктивізації первинної діагностики пухлинної клітини, сьогодні не існує.

Антигенний атипізм. На сьогодні встановлено, що пухлини значно відрізняються від початкових нормальних тканин за своєю антигенною структурою. Антигенна характеристика пухлини включає в тому чи іншому ступені три ознаки:

— втрату деяких антигенів, властивих початковій нормальній тканині;

— появу специфічних пухлинних антигенів;

— збереження деяких антигенів початкової тканини.

Зникнення антигенів — деякі неопластичні клітини втрачають антигени, які були на нормальних клітинах. Є докази зв’язку ступеня втрати антигенів з біологічною поведінкою новоутворення — чим більша втрата антигенів, тим злоякіснішим є новоутворення. У пухлинах сечового міхура, наприклад, ті ракові новоутворення, які втратили ABO-антигени груп крові, мають більшу тенденцію до інвазивного росту і метастазування, ніж ракові новоутворення, які зберегли ці антигени.

Завдяки застосуванню імуногістохімічних методик, зокрема моноклональних антитіл, вдалося виявити найнезначні антигенні відмінності між клітинами (в одну детермінанту) і дати їхню кількісну оцінку. На підставі отриманих результатів антигени пухлинних клітин можуть бути поділені на чотири групи:

— антигени проміжних філаментів і міофіламентів;

— диференціювальні антигени клітинної мембрани;

— секреторні антигени;

— антигени експресії онкогенів.

В проміжних філаментах виявлено п’ять основних типів білків: віментин, десмін, цитокератин (прекератин), білок нейрофіламентів, білок гліальних філаментів. В клітинах мезенхімального походження проміжні волокна складаються з віментину, в міогенних клітинах — з десміну, в епітеліальних — з цитокератину, в клітинах глії — з білка глії, в нервових клітинах — з так званих білків нейрофіламентів. Імуногістохімічне вивчення за допомогою моноклональних антитіл білків проміжних волокон в пухлинних клітинах різних епітеліальних і мезенхімальних новоутворень показало, що в них стійко зберігаються ті білки, які характерні для проміжних волокон нормальних клітин, котрі стали джерелом розвитку даної пухлини, причому цілість білків не залежить від ступеня катаплазії пухлинних клітин і зрілості новоутворення в цілому.

Диференціювальні антигени клітинної мембрани відіграють різну і важливу роль в процесах диференціювання і функціонування клітин. Дозріваючи, клітина втрачає одні мембранні антигени і набуває інших, може змінюватися і кількісне співвідношення окремих антигенів. Послідовність зміни антигенної структури мембран стабільна і строго специфічна для кожної стадії диференціювання певного типу клітин. Важливо те, що мембранні антигени, які характерні для певних стадій диференціювання нормальних клітин, в тому чи іншому ступені зберігаються і в пухлинних клітинах, вказуючи, таким чином, на ступінь диференціювання пухлинних клітин, а в ряді випадків — і на гістогенез.

Пухлинні клітини можуть синтезувати і секретувати різні гормони, які мають антигенні властивості. Як відомо, існує три основних типи гормонів: стероїдні, глікопротеїдні і поліпептидні. Стероїдні гормони імуногістохімічно виявляються в пухлинах із стромальних клітин яєчника і яєчка, в раку надниркових залоз. З глікопротеїдних гормонів найбільше значення має імуногістохімічне виявлення хоріонічного гонадотропіну, який є маркером трофобластичних пухлин і ембріонального раку яєчка, а також тироглобуліну, характерного для пухлин щитовидної залози з фолікулярних клітин. Поліпептидні гормони синтезуються ендокринними клітинами APUD-системи. Пухлини з цих клітин прийнято називати апудомами. Завдяки застосуванню імуногістохімічних методик ідентифікація апудом може бути проведена з великою точністю.