<<
>>

НЕВРОЛОГИЧЕСКИЕ ПАРАНЕОПЛАСТИЧЕСКИЕ СИНДРОМЫ

Теоретически под неврологическим ПНС понимают любые наруше­ния ЦНС, не связанные с прорастанием в нее опухоли или с метастазами. Но обычно под ним понимают любые нарушения ЦНС. Неврологический ПНС подразделяется по анатомическому принципу.

Нервно-мышечные на­рушения (в основном в виде миопатии и периферической нейропатии) встречается довольно часто, в легких проявлениях почти у всех пациентов. Паранеопластический неврологический синдром встречается очень редко, у 1 % пациентов с онкологической патологией. Причина и патогенез мно­гих неврологических проявлений рака неизвестна. Различные симптомы объясняются различными механизмами. В 1888 г. Оппенгейм предполо­жил, что опухоли могут выделять нейротоксические вещества. Сейчас не известно ПНС с этим механизмом. Нервная система может вторично по­ражаться из-за выделяемых опухолью гормонов (АКТГ, паратгормон) и цитокинов (ФНО и ИЛ).

Паранеопластический синдром может развиваться вследствие оппор­тунистической инфекции. Прогрессирующий мультифокальный энцефалит в рамках паранеопластического синдрома вызывается JC-вирусом. Другой возможный механизм — это поглощение опухолевыми клетками биохими­ческих веществ. Например, при больших метастатических карциноидных опухолях развивается энцефалопатия вследствие поглощения опухолью триптофана и ниацина. Много синдромов возникает по Т-клеточному ме­

ханизму. Исследование ЦНС пациентов с ПНС показывает интенсивность воспалительного инфильтрата (включая Т-клетки). Большинство невроло­гических ПНС развивается по аутоиммунному механизму. Некоторые опу­холи продуцируют антигены, которые в норме продуцируются только в ЦНС. Иммунная система реагирует на эти антигены и поражает нервную систему, поскольку в большинстве случаев неврологический ПНС развива­ется до того, когда становится известно, что у пациента рак, диагностика очень трудна.

Аутоантитела. У некоторых пациентов с неврологическим ПНС оп­ределяют различные аутоантитела (таблицы 1 и 2).

Некоторые из них свя­заны с определенным синдромом (например, антитела к потенциал­зависимым Са-каналам при синдроме Ламбера-Итона), некоторые — с различными синдромами. Например, анти-Hu антитела обнаруживаются при паранеопластическом энцефалите, сенсорной нейропатии, мозжечко­вой дегенерации, опсоклонусе-миоклонусе. Обнаружение аутоантител ан- ти-Yo с 90 %-вероятностью доказывает на рак груди или гинекологический рак. Однако аутоантитела не обязательны для ПНС. С другой стороны, присутствие аутоантител не всегда указывает на то, что имеется ПНС.

Таблица 1 — Антионконевральные антитела, которые встречаются с опухолью

Антионконевральные

антитела

Ассоциированные формы поражения нервной системы Ассоциированные опухоли
Anti-Hu (ANNA-1) Паранеопластический энцефало­

миелит, включая стволовой и лим­бический энцефалиты;

паранеопластическая мозжечковая дегенерация, миелит;

паранеопластическая сенсорная ней­ропатия вегетативная нейропатия

Мелкоклеточный рак легко­го, рак простаты, нейробла­стома, рак мочевого пузыря, мелкоклеточная карцинома двенадцатиперстной кишки, рак желчного пузыря, кар­циноид, тимома
Anti-Yo (PCA-1) Паранеопластическая мозжечковая дегенерация Рак яичников, рак молочной железы, карциноид
Anti-Ri (ANNA-2) Паранеопластическая мозжечковая дегенерация, стволовой энцефалит, синдром «опсоклонус-миоклонус» Рак молочной железы, мел­коклеточный рак легкого, он- когинекологические заболе­вания, рак мочевого пузыря
Anti-Ma2 (Та) Лимбический энцефалит, гипота­ламический энцефалит, стволовой энцефалит, паранеопластическая

мозжечковая дегенерация (редко)

Герминогенный рак яичка, немелкоклеточный рак лег­кого и другие солидные опухоли
Anti-amphiphysin Синдром «ригидного человека», паранеопластический энцефало­

миелит, лимбический энцефалит, миелопатия

Мелкоклеточный рак легкого, рак молочной железы, час­тично охарактеризованные

онконевральные антитела

Anti-Tr mGluR1 Паранеопластическая мозжечковая дегенерация Лимфогранулематоз
Anti-Zic 4 Паранеопластическая мозжечковая дегенерация Мелкоклеточный рак легко­го
PCA2 ANNA3 Различные паранеопластические

дисфункции ЦНС

Мелкоклеточный рак легко­го

Таблица 2 — Антионконевральные антитела, которые встречаются с или без связи с опухолью

Антионконевральные

антитела

Ассоциированные формы поражения нервной системы Ассоциированные опухоли
Anti-NR1∕NR2 или NMDA рецептор Характерный энцефалит Тератома яичников
Anti-VGKC Лимбический энцефалит, ней­ромиотония (синдром Исаакса) Тимома, мелкоклеточный рак легкого
Anti-VGCC Миастенический синдром Лам­берта-Итона, паранеопластиче- ская мозжечковая дегенерация Мелкоклеточный рак легкого
Anti-AChR Миастения (miastenia gravis) Тимома
Anti-nAChR Подострая пандисавтономия Мелкоклеточный рак легкого
Anti-GAD Синдром «ригидного человека», паранеопластическая мозжеч­ковая дегенерация, лимбиче­ский энцефалит Тимома

Примечание: Anti-VGKC — потенциал-зависимый калиевый канал; Anti-VGCC — потенциал-зависимый кальциевый канал; AChR — ацетилхолиновый рецептор; nAChR — нейронный ацетилхолиновый рецептор; GAD — глутаматдекарбоксилаза.

Классификация паранеопластических поражений нервной системы:

1. Поражение головного мозга и мозжечка:

— энцефалит (диффузный; лимбический и стволовой);

— лимбический энцефалит;

— панцеребеллярная дегенерация (подострая мозжечковая дегенерация);

— синдром «опсоклонуса-миоклонуса» (у детей обычно указывает на нейробластому).

2. Поражение спинного мозга:

— полиомиелит (синдром «передних рогов»);

— подострый некротический (поперечный) миелит;

— ганглионит (ганглий дорсального корешка) хронический или подо­стрый.

3. Поражение периферической нервной системы:

— хроническая сенсо-моторная нейропатия;

— чисто сенсорная нейропатия;

— чисто моторная нейропатия (практически всегда при лимфоме);

— острая воспалительная демиелинизирующая полирадикулопатия (синдром Гийена-Барре);

— миастенический синдром Итона-Ламберта;

— миастения;

— полимиозит;

— атрофия мышечных волокон IIb типа.

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия. Чаще всего возникает при злокачественных лимфомах и характеризуется очень

разнообразными клиническими проявлениями. Встречается примерно у 5 % пациентов со СПИДом и у 25 % из них является первым проявлением заболевания. Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия — результат реактивации вируса полиомы из семейства паповавирусов. Он попадает в организм человека вскоре после рождения, но вызывает заболе­вание только при выраженном иммунодефиците. После появления первых симптомов прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии про­грессирование неизбежно и летальный исход наступает не позднее 6 мес.

В клинической картине лейкоэнцефалопатии у пациентов отмечается подострое прогрессирующее нарушение когнитивных функций, выпадение полей зрения, гемипарезы, атаксия и нарушения речи. У некоторых паци­ентов начало может быть острым, с развитием эпилептических припадков или симптомов, напоминающих инсульт. Спинномозговая жидкость, как правило, не изменена. МРТ-исследование обычно позволяет визуализиро­вать множественные асимметричные очаги в белом веществе головного мозга, которые лучше видны в Т2-режиме.

Очаги обычно не накапливают контраст и редко дают масс-эффект. КТ — менее чувствительный метод, но и он выявляет изменения, напоминающие инфаркты. Нередко на на­чальных стадиях заболевания определяется только единичный очаг. Для подтверждения диагноза необходимо выявление JC-вируса в олигоденд­роглиоцитах. ПЦР позволяет определить ДНК вируса в ткани и в цереб­роспинальной жидкости, однако чувствительность и специфичность ис­следования цереброспинальной жидкости еще предстоит определить. Не существует средств с доказанной эффективностью для лечения прогресси­рующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии. Описаны единичные слу­чаи некоторого улучшения на фоне антиретровирусной терапии и химио­терапии цитозин-арабинозидом (Ара-С). Исследование эффективности ан­тиретровирусной терапии в сочетании с Ара-С, вводимым внутривенно или интратекально, не выявило достоверной разницы результатов лечения. Показано, что эти виды терапии не способствуют продлению жизни паци­ента. При отсутствии лечения пациенты с прогрессирующей мультифо­кальной лейкоэнцефалопатией обычно живут менее 6 мес. Планируется проведение новых клинических исследований.

Диффузная полиоэнцефалопатия. Чаще всего наблюдается при раке легкого, яичника. Характеризуется поражением серого вещества. Возника­ет атрофия коры головного мозга, наличие нейрофибриллярных сплетений и сенильных бляшек. Проявляется психическими симптомами. Заболева­ние прогрессирует и приводит к глубокому слабоумию. Нарушается па­мять на недавно происшедшие события, наступает дезориентация, демен­ция. Пациенты могут забывать, чем они занимаются, доведя дело до поло­вины; им трудно подавлять другие мысли и планы, не имеющие отноше­ния к работе, которую они пытаются завершить. По мере развития болезни область вырождения головного мозга увеличивается и начинается общее

разрушение когнитивных навыков. Как правило, пациенты оказываются не в состоянии выполнить даже самые простейшие и наиболее знакомые за­дачи — например, самостоятельно одеться или налить себе чашку чаю.

На последней стадии заболевания они перестают узнавать членов семьи. В других случаях наблюдается депрессия, состояние страха или возбужде­ния. Иногда возникают эпилептиформные припадки.

Подострая церебеллярная дегенерация. Подострая церебеллярная дегенерация относится к числу ПНС с преимущественным поражением мозжечка. Эта патология чаще развивается у пациенток с раком яичников, реже — раком молочной железы, легких, желудка, кишечника или ход- жкинской лимфомой. В клинической практике подострая церебеллярная дегенерация встречается изолированно или в сочетании с другими ПНС: лимбическим энцефалитом, синдромом Ламберта-Итона. У части пациен­тов подострая церебеллярная дегенерация предшествует раку или развива­ется одновременно с ним. Патогенез заболевания связан с выработкой ши­рокого спектра перекрестно-реактивных антител к клеткам отдельного ви­да рака и нейронам мозжечка. Среди них преобладают антитела к клеткам Пуркинье (анти-У0). Клинические проявления подострой церебеллярной дегенерации развиваются подостро, значительно преобладая по частоте у женщин старше 60 лет. Спектр неврологических проявлений заболевания не специфичен и включает несистемное головокружение, односторонний горизонтальный или множественный нистагм, межъядерную офтальмопле­гию, диплопию, дизартрию (чаще скандированную речь), статическую и динамическую атаксию, дисметрию движений, адиадохокинез, снижение мышечного тонуса в конечностях, кинетический (интенционный) тремор, преобладающий в кистях. Головокружение при подострой церебеллярной дегенерации не зависит от положения головы и тела, а головная боль, тош­нота, рвота, снижение слуха, зрения, когнитивные нарушения не характер­ны. В случаях сочетания подострой церебеллярной дегенерации и лимби­ческого энцефалита клиническая картина дополняется прогрессирующим снижением памяти, дезориентацией в пространстве, эпилептическими припадками. У большинства пациентов подострая церебеллярная дегене­рация носит прогрессирующее течение, приводит к нарушению глотания, зондовому питанию, неспособности к самообслуживанию из-за выражен­ной атаксии и смерти.

Патоморфологически при этом заболевании отмеча­ется истончение молекулярного и гранулярного слоев и потеря клеток Пуркинье в коре полушарий мозжечка, лимфоцитарная инфильтрация обо­лочек головного мозга. Диагностика подострой церебеллярной дегенера­ции основана на анализе клинической картины, скрининговом обследова­нии для исключения онкологического процесса (особенно рака яичников у женщин), повышении титра онконейрональных антител в сыворотке крови. В цереброспинальной жидкости определяется незначительный лимфоци­тарный плеоцитоз, повышение уровня белка. При МРТ головного мозга

для подострой церебеллярной дегенерации характерно выявление выра­женного атрофического процесса, преобладающего в структурах заднече­репной ямки. Лечение подострой церебеллярной дегенерации заключается в своевременном лечении ракового процесса, назначении химиотерапии (таксол, карбоплатин), иммуносупрессантов (ГКС, цитостатики). Прогноз при подострой церебеллярной дегенерации чаще неблагоприятный, зави­сит как от своевременной диагностики и лечения рака, так и от выражен­ности атрофического процесса в мозжечке.

Лимбический энцефалит. Лимбический энцефалит чаще развивается как вариант паранеопластической патологии с избирательным поражением нейронов лимбической системы. Истинная частота заболевания неизвест­на. Чаще развивается у мужчин, страдающих раком яичек или простаты. Реже причиной лимбического энцефалита является рак легких, щитовид­ной железы, молочной железы, яичников, медиастинальная тератома и злокачественная тимома. Развитие лимбического энцефалита может пред­шествовать онкопатологии периодом до двух лет у 62 % пациентов или протекать одновременно с ней. В 40 % случаев заболевание носит идиопа­тический характер. Патогенез лимбического энцефалита связан с выработ­кой перекрестно реактивных антител к клеткам рака и нейрональным анти­генам лимбической системы, к которой относится поясная извилина, гип­покамп, миндалевидный комплекс, сосковидные тела, локализованные в медиальном отделе височных долей. При лимбическом энцефалите выде­ляют два типа антител: 1) внутриклеточные (Ни, Ма2, СУ2/СКМРЗ-5), ча­ще ассоциированные с раком яичек и легких; 2) к клеточным мембранам, наблюдающиеся при тимоме, тератоме или идиопатических формах забо­левания. Специфичным для лимбического энцефалита считается повыше­ние титра анти-Ма2 антител, которое наблюдается у 82 % пациентов.

Клинические симптомы заболевания развиваются остро или подостро, преобладая по частоте у мужчин моложе 45 лет. У части пациентов отме­чаются продромальные симптомы в виде общей слабости, повышения тем­пературы или сильной невропатической боли. Развитая стадия лимбиче­ского энцефалита характеризуется сочетанием неврологических, психиче­ских и поведенческих нарушений. Ведущими неврологическими проявле­ниями лимбического энцефалита считаются быстро развивающиеся когни­тивные нарушения и эпилептический синдром, которые связаны с пораже­нием гиппокампа. Когнитивная дисфункция проявляется в виде снижения кратковременной памяти, утраты способности к запоминанию новой ин­формации. В дальнейшем может наблюдаться тотальная деменция с утра­той автобиографических данных и социальных событий, конфабуляциями (корсаковский синдром).

Эпилептический синдром характеризуется простыми и сложными аб­сансами, преходящими макро- или микропсиями, вторично генерализован­ными судорожными приступами, орофациальными дискинезиями (непро­

извольным жеванием, глотанием, причмокиванием губами). При лимбиче­ском энцефалите могут наблюдаться нарушения сна в виде избыточной дневной сонливости или насильственного засыпания типа нарколепсии (за­сыпания в необычное время) и катаплексии (внезапных кратковременных эпизодов мышечной слабости, заканчивающихся сном). Общемозговой, об­щеинтоксикационный и менингеальный синдромы для лимбического энце­фалита не характерны. Формирование психотических и поведенческих рас­стройств при лимбическом энцефалите связывают с разрывом эмоциональ­ного круга Пейпеца в лимбической системе. Типичным для этой патологии считают развитие дезориентации во времени и пространстве, рассеянность, эмоциональную тупость, потерю инициативности, чрезмерную впечатли­тельность, гиперсексуальность или необычное послушание.

Патоморфологически при этой патологии наблюдается потеря нейро­нов, выраженный глиоз, увеличение количества гипертрофированных аст­роцитов, периваскулярное скопление лейкоцитов вокруг мелких кровенос­ных сосудов, локализованных в гиппокампе и сосковидных телах.

Диагностика лимбического энцефалита основывается на анализе кли­нической картины, анамнестических сведениях и скрининге наличия онко­логического процесса, особенно рака яичек или простаты у мужчин моло­дого возраста, повышении титра анти- Ма2 антител в сыворотке крови, вы­явлении незначительного лимфоцитарного плеоцитоза, повышения уровня белка и выявлении олигоклональных антител в цереброспинальной жидко­сти. Диагностическую значимость имеют результаты электроэнцефало­граммы, указывающие на наличие одностороннего или двустороннего оча­га эпилептической активности в височных долях. При проведении МРТ го­ловного мозга у пациентов с лимбическим энцефалитом выявляют наличие одного или нескольких симметричных гиперинтенсивных очагов в области гиппокампа или мозолистого тела. В лечении лимбического энцефалита в равной степени эффективны ГКС по схеме пульс-терапия. Симптоматиче­ская терапия включает назначение антиконвульсантов (вальпроаты, ламик­тал, топамакс), антипсихотических средств (рисполепт, клозапид) и ноо- тропов (луцетам, ноотропил).

Синдром Морвана. Синдром Морвана — это проявление паране- опластического аутоиммунного локального лимбического энцефалита, ча­ще встречаемого при аденокарциноме легкого. Обычные онкомаркеры ча­ще всего отрицательны. Тест на антитела к VGKC у пациентов положите­лен. В сыворотке крови пациентов постоянно высокий уровень адреналина при крайне низких цифрах мелатонина. Клиника характеризуется сниже­нием веса, паническими атаками, тяжелыми симпатоадреналовыми криза­ми, гипергидрозом, чрезмерным слюнотечением и слезотечением, миокло­ниями с элементами миотонии, длительной бессонницей, чередующейся с сомноленцией. Облигатным проявлением синдрома Морвана являются по­стоянные наджелудочковые экстрасистолы, приступы пароксизмальной

тахикардии. Сердечная патология обусловлена при синдроме Морвана и тем обстоятельством, что антитела VGKC впервые были обнаружены у пациен­тов с идиопатической аритмией, а также у пациентов с укорочением интерва­ла Q-T. В то же время наличие антител к рецепторам Ы-метил-О-аспартата (NMDA-рецепторам) связано с тяжелой формой идиопатического энцефали­та, клинические проявления которого обычно сопровождаются симптомами психических нарушений и реже — дефицитом кратковременной памяти.

Синдром «опсоклонус-миоклонус». Синдром «опсоклонус-миоклонус», энцефалопатия Кинсбурна, инфантильная полимиоклония, опсоклонус- миоклонус-атаксия-синдром, миоклоническая энцефалопатия, синдром «тан­цующих глаз и ног», впервые описан P. Sandifer и М. Kinsburne в 1962 г. Пара- неопластический опсоклонус-миоклонус наблюдается в трех случаях:

1) у детей с нейробластомой;

2) у взрослых женщин с Ri-антителами и раком молочной железы;

3) у взрослых пациентов без паранеопластических антител с мелко­клеточным раком легких.

В половине случаев синдром «опсоклонус-миоклонус» носит паране- опластический характер, значительно преобладая по частоте у детей. Забо­левание встречается очень редко. Его истинная частота неизвестна в связи с возможностью спонтанной инволюции опухолей в детском возрасте. У детей развитие синдрома «опсоклонус-миоклонус» в основном связано с ростом опухолей симпатической нервной системы. Среди них по частоте преобладают нейробластома (88 %) и ганглионейрома (12 %), чаще лока­лизованные в забрюшинном пространстве или средостении. У взрослых синдром «опсоклонус-миоклонус» обычно развивается при раке молочной железы, яичников, матки, легких, почки, неходжкинской лимфоме или по­сле пересадки стволовых клеток. Преобладают случаи диагностики син­дрома опсоклонус-миоклонус спустя несколько месяцев после выявления опухолевого процесса. В единичных случаях синдром «опсоклонус- миоклонус» может развиваться за несколько лет до дебюта онкопатологии. В основе патогенеза заболевания лежит способность нейробластом синте­зировать нейрональные белки, которые, являясь паранеопластическими ан­тигенами, оказываются сходными по своей структуре с клетками мозжеч­ка. При синдроме опсоклонус-миоклонус мишенью аутоиммунных реак­ций оказываются гранулярные нейроны ядер шатра (ядра Келликера), рас­положенные в полушариях мозжечка, и аксоны, связывающие их со ство­лом мозга. Для этой патологии характерны нарушения клеточного и гумо­рального иммунитета. Отмечаются уменьшение СО4-лимфоцитов, появле­ние широкого спектра антител против внутриклеточных протеинов: анти- У0 к цитоплазме и аксонам клеток Пуркинье, анти-Нц к ядрам нейронов, анти-альфаэнолазы, анти-нейролейкина, анти-глиадину, анти-эндомизию. У детей и взрослых специфичным для синдрома опсоклонус-миоклонус

является появление анти^ї-антител, обладающих антипролиферативным и проапоптотическим эффектами.

Выделяют ранние симптомы болезни, которые развиваются спустя 1-2 недели. К ним относятся несистемное головокружение, шаткая поход­ка, частые падения, которые позволяют ошибочно заподозрить энцефалит. Поздние симптомы включают тремор головы, туловища и конечностей, нарушение речи, снижение мышечного тонуса, слюнотечение и характер­ные признаки болезни в виде опсоклонуса и миоклонуса. Опсоклонус про­является в форме быстрых, беспорядочных, неритмичных, иногда серий­ных движений глаз, что оправдывает название болезни «синдром танцую­щих глаз». Опсоклонус обычно наблюдается в горизонтальном направле­нии, реже в вертикальной либо горизонтальной плоскостях. Другим прояв­лением болезни являются полиморфные миоклонии в форме коротких, от­рывистых движений небольшой амплитуды. Миоклонии преобладают в мышцах век, губ, туловище и проксимальных отделах конечностей. В раз­витой стадии болезни пациенты не могут сидеть, стоять и ходить из-за вы­раженной статической, динамической атаксии и тремора. При переходе из горизонтального положения в вертикальное, попытке целенаправленных движений или при беспокойстве у детей усиливаются миоклонии в ногах, формируя феномен танцующих ног, а тремор приобретает генерализован­ный характер. В любом возрасте у пациентов нарушается поведение, появ­ляется повышенная раздражительность, приступы ярости, нарушается сон.

В лечении ПНС «опсоклонус-миоклонус» обязательным условием достижения благоприятного результата является удаление опухоли, однако в большинстве случаев одной операции оказывается недостаточно. В каче­стве комбинированной терапии применяют адренокортикотропный гормон или его синтетический аналог синактен-депо, ГКС (дексаметазон, метил­преднизолон), иммуносупрессанты (азатиаприн, метотрексат). Позитивные клинические и иммунологические сдвиги после четырех инфузий ритук- симаба отмечены у 81 % детей. У пациентов с легкой — средней тяжестью (по шкале двигательных функций 1-24 балла) можно ограничиться прове­дением симптоматической терапии. С целью коррекции поведенческих на­рушений показаны седативные средства и антипсихотики. Для уменьше­ния непроизвольных движений назначают атипичные бензодиазепины (клоназепам) и противосудорожные средства (ламотриджин, топамакс).

Полиомиелит (синдром «передних рогов»). Анатомически «передние рога» представляют собой переднюю часть серого вещества спинного мозга и содержат наряду со вставочными и тормозными нейронами прежде всего мо­тонейроны для поперечнополосатых мышц. Они нередко поражаются изоли­рованно. Для изолированного поражения передних рогов спинного мозга ха­рактерны чисто двигательные нарушения со следующими признаками:

1) вялый ядерный периферический парез;

2) атрофия мышц;

3) фасцикуляции (при хроническом процессе);

4) ослабление или отсутствие соответствующих сухожильных рефлек­сов без расстройства чувствительности и нарушений трофики кожи и ногтей.

Боковой амиотрофический склероз паранеопластического генеза выявляется у 10 % пациентов с этим заболеванием. Для клинической кар­тины характерно развитие атрофии мышц верхних и нижних конечностей. Чаще поражаются мужчины, возраст пациентов несколько старше, чем при классическом течении бокового амиотрофического склероза. Между на­ступлением синдрома и выявлением рака проходит от месяца до года. Да­же успешное лечение основного заболевания не предотвращает летальный исход из-за неврологических симптомов.

Подострый некротический (поперечный) миелит. Подострый нек­ротический миелит сопровождающийся чувствительными расстройствами в восходящем направлении. В течение нескольких дней быстро прогресси­рующие вялые параличи приводят к развитию пирамидных знаков, затем развивается клиника поперечного синдрома. Наблюдается параплегия с потерей чувствительности по проводниковому типу и нарушением функ­ции сфинктеров. В спинномозговой жидкости отмечается белково- клеточная диссоциация с умеренным плеоцитозом. Смертельный исход на­ступает через 1-2 года от начала болезни. На аутопсии находят рассеянные очаговые некрозы в сером и белом веществе спинного мозга, которые мо­гут распространяться от шейного до поясничного отделов.

Хроническая сенсомоторная нейропатия. Поражение периферической нервной системы часто может наблюдаться при злокачественных новообра­зованиях. Развитие невропатий за несколько месяцев или даже лет предшест­вует клиническим симптомам рака. Паранеопластические полинейропатии наблюдаются при мелкоклеточном раке легкого, миеломной болезни, лимфо­гранулематозе, раке молочной и предстательной железы, яичников.

Предполагается, что паранеопластическое поражение нервной систе­мы вызывается иммунологическими процессами, которые провоцируются наличием у клеток опухоли и нервной системы перекрестно реагирующих антигенов. В некоторых случаях злокачественные клетки, образовавшиеся из нормальных клеток какой-либо ткани (причем, не нервной), по каким-то причинам начинают синтезировать чужеродные для них белки, которые в норме продуцируются только внутри или на поверхности нервных клеток. В результате синтез подобных нейрональных белков (паранеопластических антигенов) в раковых клетках, локализованных вне нервной системы, вы­зывает активацию иммунной системы и аутоиммуннный ответ, то есть продукцию онконевральных аутоантител против паранеопластических ан­тигенов и появление специфических Т-лимфоцитов. Далее антитела и Т- лимфоциты взаимодействуют с теми структурами нервной системы, в ко­

торых присутствуют нормальные белки, идентичные паранеопластическим антигенам, и это влечет за собой разрушение нейронов и развитие того или иного неврологического синдрома.

Паранеопластические полинейропатии при злокачественных опухолях встречаются в двух формах сенсорной (у 5 % пациентов) и сенсомоторной форме (у 22 % пациентов).

Смешанная моторная и сенсорная нейропатия очень часто встречается у пациентов с раком. В большинстве случаев она связана с нейротоксиче­ской химиотерапией, мальнутрицией и метаболическими нарушениями и не относится к паранеопластической. Описаны случаи сенсомоторной ней­ропатии при раке легкого. Нейропатия характеризуется нарушением чув­ствительности по типу «перчаток и носков». Бульбарные структуры обыч­но интактны. Спинномозговая жидкость — нормальная или с незначитель­но повышенным белком. Имеются обычно нарушение скорости проведе­ния по нервному волокну и на электромиографии — признаки денервации. Гистологически выявляют дегенерацию аксонов и/или сегментарную де­миелинизацию. Специфического лечения нет.

Комбинированная сенсомоторная симметричная дистальная ней­ропатия. Она составляет до 50 % случаев паранеопластических полиней­ропатий. Характеризуется общей слабостью, утратой чувствительности и дистальных сухожильных рефлексов. В большинстве случаев проявления болезни сводятся к сегментарной демиелинизации, то есть к разрушению миелинового слоя нервных волокон, однако иногда может произойти и вторичная валлеровская дегенерация нервных волокон (валлеровское пе­рерождение). Клинические проявления не отличимы от таковых при дру­гих формах сенсомоторных нейропатий. Чаще всего дистальная полиней­ропатия сочетается со злокачественными опухолями легкого, молочной железы, желудка, а также вилочковой железы, реже она сопровождает бо­лезнь Ходжкина и множественную миелому.

Подострая сенсорная нейропатия. Подострая сенсорная нейропатия втречается при раке легкого, реже — при раке молочной железы, пищево­да, яичников, почек, лимфогранулематозе. Чаще наблюдается у женщин среднего и пожилого возраста. Средний возраст начала заболевания — около 60 лет. Сенсорная нейропатия характеризуется первичным повреж­дением спинномозговых ганглиев. Клиническая симптоматика подострой сенсорной нейропатии характеризуется утратой глубокой чувствительно­сти в течение нескольких недель, хотя в более редких случаях сенсорные нарушения развиваются несколько медленнее. Мышечная сила относи­тельно сохранена. Скованность мышц, парестезии, нарушение чувстви­тельности начинаются в дистальных отделах конечностей, а затем распро­страняются проксимально, причем они наиболее выражены на уровне нижних конечностей. Нарушения и утрата глубокой чувствительности в ногах всегда сопровождаются выраженной сенсорной атаксией. Глубокие

сухожильные рефлексы снижаются или полностью утрачиваются. При по­дострой сенсорной нейропатии часто появляются симптомы, свидетельст­вующие о дисфункции ЦНС, особенно ствола и коры больших полушарий головного мозга. Течение подострое, заболевание быстро прогрессирует. У большинства пациентов выявляют лимфоцитоз и увеличение концентра­ции белка в спинномозговой жидкости.

Подострая моторная нейропатия. Подострая моторная нейропатия характеризуется дегенерацией моторных нейронов передних рогов спинно­го мозга и возникает при лимфомах и миелопролиферативных заболеваниях, но возможна и при других злокачественных новообразованиях. Симптомы характеризуются нарастающим вялым тетрапарезом, хотя отдельные группы мышц вовлечены в патологический процесс в различной степени. Слабость сопровождается быстрым развитием амиотрофий, но фасцикуляции выраже­ны минимально. Течение доброкачественное: фаза прогрессирования через несколько месяцев сменяется относительной стабилизацией.

Паранеопластическая вегетативная полинейропатия. Паранеопла- стическая вегетативная полинейропатия может быть как изолированной, так и сочетаться с другими видами паранеопластических полинейропатий. Клинически проявляется широким спектром вегетативных нарушений: на­рушением моторики желудка и кишечника, мочевого пузыря, зрачковой иннервации, ортостатической гипотонией.

Интестинальная псевдообструкция: клиника ложной закупорки ки­шечника, обусловленная расстройствами симпатической иннервации, наи­более распространена при мелкоклеточном раке легкого, может сопутство­вать тимоме. У пациентов увеличен живот, расширена толстая кишка, от­мечаются запоры, исхудание. Диагностическая лапаротомия обычно не выявляет патологических изменений в кишечнике. В основе синдрома ле­жит патология вегетативных нейронов и волокон мышечной и субмукоз­ной оболочек кишечника, обычно обнаруживаемая при вскрытии.

Ортостатическая гипотензия описана при раке легкого и проявляется постуральной гипотензией и обмороками в положении стоя. Тяжесть клини­ческих проявлений может быть различной: от липотимии в виде ощущения дурноты, головокружения, предчувствия потери сознания в течение 3-4 с до развития обмороков и появления негрубых психосенсорных расстройств. Па­циенты, как правило, жалуются на общую слабость, потемнение в глазах, потливость, шум в ушах и голове, неприятные ощущения в эпигастрии, иногда «чувство проваливания» и т. п.

Для диагностики паранеопластических полинейропатий используют определение онконевральных антител в крови и цереброспинальной жид­кости. Это особенно актуально в тех случаях, когда развитие неврологиче­ских изменений предшествует диагностике злокачественного новообразо­вания. Важное диагностическое значение имеет электромиография, при которой выявляют снижение скорости проведения по моторным и (или)

сенсорным волокнам в зависимости от типа паранеопластических поли­нейропатий. При гистологическом исследовании подострой сенсорной нейропатии обнаруживают изменения в спинальных ганглиях задних ко­решков спинного мозга, которые заключаются в утрате нейронов, реактив­ной пролиферации клеток-сателлитов и инфильтрации лимфоцитами и макрофагами. Не исключаются также воспалительные клеточные ин­фильтраты и в других отделах спинного мозга.

Острая воспалительная демиелинизирующая полирадикулонев- ропатия. Острая воспалительная демиелинизирующая полирадикулонев- ропатия (синдром Гийена-Барре). Описана французскими невропатолога­ми Г. Гийеном и Дж. Барре в 1916 г. Заболевание рассматривается как ау­тоиммунное с деструкцией нервной ткани, вторичной по отношению к клеточным иммунным реакциям. В основе патогенеза лежат иммунологи­ческие нарушения, приводящие в конечном итоге к диффузной первичной сегментарной демиелинизации в первую очередь в передних корешках и проксимальных отделах спинномозговых нервов, сплетениях, нервах ко­нечностей и вегетативных узлах.

Клинические проявления начинаются с появления общей слабости, повышения температуры тела до субфебрильных цифр, болей в конечно­стях. Иногда боли носят опоясывающий характер. Главным отличитель­ным признаком болезни служит мышечная слабость в конечностях. Появ­ляются парестезии в дистальных отделах рук и ног, а иногда вокруг рта и в языке. Тяжелые нарушения чувствительности возникают редко. Могут возникать слабость лицевых мышц, поражения других черепных нервов и вегетативные нарушения. Поражения нервов бульбарной группы при от­сутствии дыхательной реанимации могут приводить к летальному исходу. Двигательные нарушения раньше возникают в ногах, а затем распростра­няются на руки. Возможны поражения преимущественно проксимальных отделов конечностей; при этом возникает симптомокомплекс, напоми­нающий миопатию. Нервные стволы болезненны при пальпации. Могут быть симптомы натяжения (Ласега, Нери). Особенно выражены вегетатив­ные нарушения — похолодание и зябкость дистальных отделов конечно­стей, акроцианоз, явления гипергидроза, иногда имеются гиперкератоз по­дошв, ломкость ногтей.

Типична белково-клеточная диссоциация в цереброспинальной жид­кости. Уровень белка достигает 3-5 г/л. Цитоз не более 10 клеток (лимфо­циты и моноциты) в 1 мкл.

Наиболее активным методом терапии является плазмаферез с внутри­венным введением иммуноглобулина. Применяются также глюкокорти­коиды (преднизолон по 1-2 мк/кг в сутки), антигистаминные средства (ди­медрол, супрастин), витаминотерапия (группа В), антихолинэстеразные препараты (прозерин, галантамин).

Миастенический синдром Итона-Ламберта. Синдром Ламберта- Итона — редкое нервно-мышечное заболевание, характеризующееся на­рушением нервно-мышечной передачи и проявляющееся слабостью и па­тологической утомляемостью, наиболее выраженной в проксимальных мышцах ног. Может развиться птоз, часто встречаются вегетативные рас­стройства — уменьшение слезоотделения, слюноотделения, потоотделе­ния, импотенция, ортостатическая гипотония. Синдром Ламберта-Итона в 5 раз чаще развивается у мужчин, нежели у женщин. Синдром Ламберта- Итона возникает при злокачественных новообразованиях, в большинстве случаев при мелкоклеточном раке легкого или при аутоиммунных заболе­ваниях. Синдром Ламберта-Итона может протекать одновременно с дру­гими ПНС: например, с паранеопластической дегенерацией коры мозжечка или сенсорной нейропатией.

Синдром Ламберта-Итона — это аутоиммунное расстройство, связан­ное с уменьшением количества высвобождаемого из пресинаптических окончаний ацетилхолина. При ПНС Ламберта-Итона образуются антитела к потенциалзависимым кальциевым каналам, которые имеются и в опухо­левых клетках, и в дистальных окончаниях двигательных нервов. Обнару­жены антитела к бета-субъединице этих каналов и к другим белкам преси- наптических окончаний, таким как синаптотагмин. Специфических лабора­торных изменений нет. На электромиографии амплитуда потенциалов дейст­вия двигательных единиц в покое ниже нормы, но в отличие от миастении при ритмической электростимуляции двигательного нерва или произвольных сокращениях она возрастает (феномен врабатывания). При электронной мик­роскопии в области нервно-мышечного синапса обнаруживается снижение числа активных зон в пресинаптических окончаниях.

Лечение синдрома Ламберта-Итона может быть направлено и на борьбу с основным заболеванием и на увеличение высвобождения ацетил­холина из пресинаптических окончаний. В последнем случае назначают препараты, которые удлиняют деполяризацию этих окончаний и тем са­мым увеличивают вход в них ионов кальция. К таким препаратам относят­ся гуанидин и 3,4-диаминопиридин, эффективные и при паранеопластиче- ском, и при аутоиммунном синдроме Ламберта-Итона. Проводят также плазмаферез и иммуносупрессивную терапию.

Миастения. Миастения gravis — аутоиммунное заболевание, при ко­тором антитела повреждают и разрушают рецепторы к ацетилхолину в по­перечно-полосатой мускулатуре. Имеющееся нарушение нейромышечной проводимости вызывает слабость и хрупкость скелетной мускулатуры, но не затрагивает сердечную и гладкомышечную ткань. Заболевание поража­ет женщин в 2 раза чаще, чем мужчин. Миастения может быть: глазной, бульбарной, генерализованной. Самый важный симптом — утомление, за­

трагивающее поперечно-полосатую мускулатуру конечностей, связанное с изменением выражения лица, движений глаз, процессов жевания и речи:

а) периферические симптомы: слабость, особенно в руках и прокси­мальных мышцах ног;

б) фациальные симптомы: амимичность (миопатическое лицо) и птоз;

в) бульбарные нарушения: трудности с глотанием (дисфагия), при разговоре (дизартрия) и жевании;

г) дыхательные нарушения: редки, но всегда к этому следует отно­ситься серьезно.

Для офтальмологических проявлений миастении характерны:

а) частые: птоз и диплопия, неспособность удерживать взгляд, сим­птом Cogan, слабость мышц орбиты с незакрывающимися веками;

б) нечастые: псевдомежъядерная офтальмоплегия.

Существуют различные нарушения подвижности глаз, миастению не­обходимо дифференцировать с другими глазными заболеваниями, которые не имеют свойственных миастении проявлений.

Для диагностики миастении используют: положительный тест с эдро- фонием, повышенный уровень антител к рецепторам ацетилхолина в сыво­ротке крови, КТ грудной полости для выявления тимомы (10 % случаев). Для лечения миастении применяют антихолинэстеразные препараты (пири- достигмин, неостигмин), ГКС, иммуносупрессивные препараты, плазмафе­рез, внутривенное введение иммуноглобулинов и тимэктомия. Пациентам с чистой глазной формой миастении тимэктомия обычно не помогает.

Рак-ассоциированная ретинопатия. Этот редкий синдром прогрес­сирующего снижения зрения описан под несколькими названиями: «фото­рецепторная дегенерация», «ретинопатия, связанная с опухолью», «опти­ческий неврит», «зрительный паранеопластический синдром», «паране- опластическая ретинопатия». К настоящему времени зрительные наруше­ния отмечены преимущественно у пациентов мелкоклеточным раком лег­кого, единичные случаи встречаются при раке матки, молочной железы, меланоме, немелкоклеточном раке легкого. Предполагают, что синдром развивается при стимуляции опухолью продукции антител к антигенам, общим для опухоли и сетчатки и/или зрительного нерва. Первичным фоку­сом поражения может быть как наружная сетчатка, так и ретинальные ганглионарные клетки или зрительные нервы.

Наблюдают:

• транзиторные эпизоды снижения зрения;

• его постоянное прогрессивное снижение;

• или то и другое.

Слепоте часто предшествуют причудливые зрительные расстройства и ночная слепота. Для рак-ассоциированная ретинопатии характерна специ­фическая клиническая триада в виде: нарушения светочувствительности,

парацентральных круговых скотом, уменьшение калибра ретинальных ар­терий при офтальмоскопии. В спинномозговой жидкости повышен уровень IgG. Наиболее часто данный синдром дифференцируют с лептоменинги- альными метастазами рака, вызывающими диффузную инфильтрацию зри­тельного нерва или хиазмы, без каких-либо изменений при КТ или МРТ, и зрительными нарушениями, обусловленными химиотерапией, либо облу­чением, если сетчатка или зрительный нерв находились в зоне лечебного поля. Уменьшение выраженности зрительных расстройств наблюдали у некоторых пациентов при лечении первичной опухоли и приеме кортико­стероидов.

Синдром «жесткого человека». Паранеопластический синдром «ри­гидного человека», stiff-mensyndrome — это крайне редко встречающийся синдром. Встречается у женщин с раком груди. Вначале появляется мы­шечное напряжение аксиальных и проксимальных отделов, ограничиваю­щее нормальное движение и придающее пациенту позу «одеревеневшего» человека. Прогрессирование процесса приводит к общей ригидности мус­кулатуры. На фоне постоянного повышения мышечного тонуса любые внешние стимулы могут вызвать сильные мышечные болевые спазмы. На­пряжение мышц уменьшается во время сна. Выявляют непостоянное уси­ление глубоких рефлексов и повышение рефлексов разгибательного типа.

На электронейромиограмме обнаруживаются постоянные разряды нормальных двигательных единиц, примерно одинаково выраженные в по­кое, во время расслабления, при пассивных и активных движениях (син­дром «постоянной мышечной активности»). Полагают, что это связано с дефектом нисходящих стволово-спинальных путей, ингибирующих мы­шечный тонус и экстероцептивные спинальные рефлексы. Возможно, что в патогенезе заболевания играет роль нарушение ГАМК-эргической переда­чи, контролирующей эти пути. У 60 % пациентов выявляют сывороточные антитела к декарбоксилазе глутаминовой кислоты - ферменту, участвую­щему в синтезе нейротрансмиттера гамма-аминомасляной кислоты и скон­центрированному в бета-клетках поджелудочной железы и ГАМК- ергических нейронах ЦНС. Ригидность смягчается при назначении боль­ших доз реланиума, в некоторых случаях — вальпроевой кислоты, бакло­фена, тизанидина.

Атрофия мышечных волокон IIb типа. Мышечных волокон IIb типа — это быстрые гликолитические волокна. Данные волокна полагаются только на анаэробный метаболизм для получения энергии для сокращения, поэто­му они имеют большое количество гликолитических ферментов. Эти во­локна генерируют наибольшее количество силы за счет увеличенных раз­меров тел нейронов, аксонов и мышечных волокон. Злокачественные но­вообразования могут различными путями воздействовать на мышечную систему — путем непосредственного повреждения, давления, инфильтра­

ции соседних участков, нарушения микроциркуляции, а также вследствие общих метаболических сдвигов, в результате чего возникают мышечная слабость, быстрая утомляемость, диффузная мышечная атрофия преиму­щественно проксимальных отделов конечностей, фибриллярные подерги­вания, постепенное угасание глубоких рефлексов.

При гистологическом исследовании выявляются признаки поражения мышц смешанного характера: пучковое (неврогенное) и хаотическое (мио­патическое) расположение атрофированных волокон, огрубение и набуха­ние нервных волокон, что позволило некоторым авторам ввести термин «невромиопатия ракового генеза». При электромиографическом исследо­вании также выявляются «смешанные» типы кривых. Различают раковое истощение, при котором выявляется уменьшение мышечных волокон (простая атрофия), и раковую кахексию, для которой характерны дистро­фические изменения в мышцах. Для дифференциальной диагностики ат­рофии мышц при новообразованиях с наследственными амиотрофиями и миопатиями необходимо учитывать быстрое развитие атрофии при злока­чественных образованиях, слабую реакцию на холинергические средства, увеличение амплитуды колебания при электрической стимуляции. Прогноз неблагоприятный. Необходимо лечение основного заболевания (рака лег­кого, щитовидной железы и так далее).

<< | >>
Источник: Паранеопластические синдромы. Паллиативная помощь пациентам с онкологической патологией: учеб.-метод. пособие для студентов 5, 6 курсов лечебного факультета и факультета по подготовке спе­циалистов для зарубежных стран медицинских вузов / Н. Ф. Бакалец, О. Л. Никифорова, О. И. Моисеенко. — Гомель: ГомГМУ,2016. — 116 с.. 2016

Еще по теме НЕВРОЛОГИЧЕСКИЕ ПАРАНЕОПЛАСТИЧЕСКИЕ СИНДРОМЫ:

  1. Глава IV СИМПТОМАТИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ КАХЕКСИИ И ДРУГИХ НАРУШЕНИЙ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ ПРИ РАСПРОСТРАНЕННЫХ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЯХ
  2. Глава VII СИМПТОМАТИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ НЕКОТОРЫХ ЧАСТНЫХ ПРОЯВЛЕНИЙ РАСПРОСТРАНЕННОГО ОПУХОЛЕВОГО ПРОЦЕССА
  3. Клинические проявления рака почки
  4. Клиническая картина нейробластомы.
  5. Неврологические расстройства
  6. Костно-мышечные нарушения
  7. Терминальные состояния (определение с медицинской точки зрения)*
  8. Лёгкие
  9. Клинические особенности и диагностика рака почек
  10. Общее учение об опухолях
  11. Эпидемиология рака лёгкого и клиническая картина при осложнённом течении опухолевого процесса
  12. Паранеопластические синдромы
  13. Тема 9. Дифференциальная диагностика и лечение диффузных (диссеминированных) поражений легких. Саркоидоз. Болезни накопления.
- Акушерство и гинекология - Анатомия - Андрология - Биология - Болезни уха, горла и носа - Валеология - Ветеринария - Внутренние болезни - Военно-полевая медицина - Восстановительная медицина - Гастроэнтерология и гепатология - Гематология - Геронтология, гериатрия - Гигиена и санэпидконтроль - Дерматология - Диетология - Здравоохранение - Иммунология и аллергология - Интенсивная терапия, анестезиология и реанимация - Инфекционные заболевания - Информационные технологии в медицине - История медицины - Кардиология - Клинические методы диагностики - Кожные и венерические болезни - Комплементарная медицина - Лучевая диагностика, лучевая терапия - Маммология - Медицина катастроф - Медицинская паразитология - Медицинская этика - Медицинские приборы - Медицинское право - Наследственные болезни - Неврология и нейрохирургия - Нефрология - Онкология - Организация системы здравоохранения - Оториноларингология - Офтальмология - Патофизиология - Педиатрия - Приборы медицинского назначения - Психиатрия - Психология - Пульмонология - Стоматология - Судебная медицина - Токсикология - Травматология - Фармакология и фармацевтика - Физиология - Фтизиатрия - Хирургия - Эмбриология и гистология - Эпидемиология -