1.3 Современные представления о патогенезе химиолучевого орального мукозита

Современные представления о патогенезе химиолучевого орального мукозита базируются на результатах, полученных в опытах на животных, а также в наблюдениях за пациентами, получающими химиолучевую терапию.

Показано, что многофакторность и природа воздействий на организм вовлекают каскад событий с привлечением всех слоев ткани полости рта [300, 325]. Эти наблюдения дали начало теории пятифазной модели орального мукозита, в которой описывается последовательность патофизиологических событий после цитостатического лечения [301, 303]. Согласно этой модели повреждение слизистого барьера можно условно представить в виде пяти фаз: инициация, развитие реакции и генерация сигнальных посредников, усиление и передача сигнала, изъязвление и воспаление, и, наконец, заживление.

Фундаментальные механизмы патогенеза воспаления слизистой оболочки являются гораздо более сложными, чем прямое повреждение только эпителия слизистой оболочки полости рта [318]. В последующих исследованиях подтверждена сложность патогенеза орального мукозита: с вовлечением сосудистого фактора [267], провоспалительных цитокинов [236, 240], нарушения микробиоценоза полости рта хозяина [308, 309] и изменения внеклеточной матрицы [133].

В клиническом течении химиолучевого мукозита выделяют несколько фаз, механизмы развития которых существенно различаются.

В фазе инициации повреждения тканей в результате лучевой и/или химиолучевой терапии развивается окислительный стресс и образование активных форм кислорода (АФК), вызывающих прямое повреждающее действие на клетки, ткани и капилляры [79, 300]. Активация свободных радикалов и их способность стимулировать большое число факторов

транскрипции характеризует острую фазу ответа тканей на внешний стресс и рассматривается как основной признак фазы инициации мукозита.

В ходе следующей фазы происходит развитые реакции и генерация сигнальных посредников [303].

В процессе активации и передачи сигнала непосредственно под действием облучения или химиотерапии (свободными радикалами и TNF-a) активируются ферменты сфингомиелиназа и церамидсинтаза. Церамидный путь является альтернативным источником апоптоза как эпителиальных клеток, так и клеток подслизистого слоя. Кроме двух указанных сигнальных путей, разрывы фибронектина приводят к активации макрофагов и последующему повреждению ткани, опосредованно матриксными металлопротеазами и продукцией дополнительного TNF-a.

На следующей фазе происходит усиление и передача сигнала [303]. Кроме прямого деструктивного воздействия на мишень, цитокины воспаления играют непрямую роль в усилении повреждающего действия на слизистую. Например, TNF-a является мощным активатором большого числа метаболических путей (например, церамидный и каспазный путь), которые могут приводить к повреждению ткани. Эти сигналы приводят к дальнейшему увеличению продукции цитокинов воспаления, формируя «порочный круг» повреждения слизистой. Результатом является повреждение ткани, даже если визуально она выглядит нормальной.

В ходе фазы изъязвления мукозит, особенно индуцированный ионизирующим излучением, часто расценивают как воспалительный процесс [79].

Данный этап развития мукозита характеризуется образованием зон полной утраты эпителия, которые часто покрыты фибринозными налетами. Происходит вторичная бактериальная колонизация эрозивной поверхности смешанной флорой, являющейся источником эндотоксинов, что вызывает дальнейшее высвобождение цитокинов из соединительной ткани [295]. Особую роль в развитии и течении мукозита отводят определенным видам микроорганизмов. Нормальная микрофлора является источником продуктов клеточной стенки, которые усиливают и расширяют локальное повреждение слизистой оболочки.

Кроме того, эрозии и язвы являются входными воротами инфекции. На этом фоне на слизистой могут появляться потенциальные патогены, например, а-гемолитический стрептококк, грамотрицательная флора, различные грибы. Роль грибов рода Candida в развитии осложнений у онкологических больных известна достаточно давно [229, 264, 334]. Типичным представителем грибковой флоры является С. albicans, но могут высеваться и другие представители вида. Инфицирование ими слизистых происходит в ситуации, когда нарушен баланс между механизмами очищения и колонизации и иммунная система человека оказывается не в состоянии сдерживать атаку кандид [137, 281, 288]. В процессе лучевой терапии продукты клеточной стенки кандид служат дополнительным источником стресса для нормальных тканей, усиливая радиационное

повреждение слизистой.

Фаза выздоровления состоит в обновлении пролиферации и дифференцировки эпителия и восстановлении микрофлоры полости рта и глотки [230]. По окончании фазы восстановления слизистая оболочка выглядит нормальной, однако в дальнейшем, вследствие повреждения экстрацеллюлярного матрикса и нарушений микроциркуляции, развивается атрофия различной степени.

Взаимодействие вышеперечисленных факторов, в сочетании с генетически детерминированными особенностями пациента, позволяют влиять на ход и тяжесть воспаления слизистой оболочки [137]. Например, эпидермальный фактор роста (EGF) может повлиять на реакцию слизистой оболочки к токсическим проявлениям химиолучевой терапии, хотя сверхэкспрессия EGF у трансгенных мышей не снижает частоту возникновения кишечного мукозита [207].

Исследования последних лет показали, что пути, связанные с провоспалительными молекулами, включая циклооксигеназу-2, NF-кВ и IL-6, активируются в период развития химио- и радио-индуцированного мукозита. По мнению ряда авторов, использованием модификаторов индукции провоспалительных молекул можно обеспечить профилактику и лечение оральных мукозитов [207, 294].

Показано, что практически всегда оральный мукозит осложняется местной инфекцией, особенно у пациентов с ослабленным иммунитетом [302]. Вирусные инфекции, например, вирус простого герпеса (HSV) и грибковые инфекции, такие как кандидоз, могут служить отягощающими факторами оральных мукозитов. Несмотря на то, что герпесвирусные (HSV) инфекции не вызывают оральный мукозит, они могут усложнить его диагностику и лечение [151, 256, 320].

Патогенез мукозита это течение нескольких последовательных биологических событий в сочетании с воздействием среды полости рта и нарушений микробиоценоза [189, 297].

Исследованиями последних лет была установлена роль микрофлоры в развитии инфекционно-воспалительных заболеваний слизистой оболочки полости рта [75, 105]. В норме в полости рта присутствует резидентная аэробная и анаэробная флора, представляющая собой относительную «константу» конкретных микроорганизмов. Увеличение микробной обсеменённости, изменение ассоциативных взаимоотношений, усиление размножения несвойственных для здоровой ротовой полости бактерий приводит к развитию патологического состояния в полости рта. Это особенно актуально для онкологических заболеваний, поскольку развитие дисбактериоза слизистой оболочки полости рта часто ограничивает возможности проведения химиолучевой терапии [98, 99].

Установлено, что микроорганизмы полости рта играют важную роль в развитии орального химиолучевого мукозита, при этом особое значение в патогенезе данного осложнения отводят грибковой микрофлоре [42, 43, 273, 300, 301, 303]. Патофизиологической основой нарушений нормального состава микрофлоры является, главным образом, развитие иммунной дисфункции и, прежде всего, функциональной дезорганизацией фагоцитов [60, 146].

Существуют изменения в составе бактериальной флоры у больных с миелодепрессией, которая способствует модификации орального

бактериального микробиоценоза [308]. При этом не доказано, что эффективным сдерживающим фактором воспаление слизистой оболочки является нормализация микробиоценоза. По данным ряда авторов, применение антибактериальных средств оказалось недостаточно эффективным в профилактике и лечении орального мукозита [46, 189].

Остается под вопросом роль вирусов, в частности вируса простого герпеса (HSV) в этиологии радиационно-индуцированного воспаления слизистой оболочки. Защитники такой связи приводят наблюдения культивируемых HSV у ограниченной части пациентов, которые имели клинически значимый оральный мукозит [255, 334]. Они также

предполагают, что лечение с помощью стандартной противовирусной терапии положительно влияет на дальнейший ход развития мукозита. Так как более половины пациентов имеют скрытую инфекцию HSV-1, это не является неожиданным, что вирус, активированный излучением или травмой слизистой, можно будет обнаружить у некоторых пациентов с мукозитом. Следовательно, хотя и не являясь основным фактором, определяющим мукозит, HSV-1 при вторичном инфицировании может повлиять на ход заболевания. Однако эффективность применения противовирусных препаратов у серопозитивных пациентов с химиолучевым мукозитом не была должным образом исследована. Учитывая неоднозначное, а порой, и противоречивое понимание роли герпесвирусной инфекции и нарушений микробиоценоза СОПР в патогенезе химиолучевого орального мукозита, возникает необходимость в проведении дополнительных исследований.

Слюнная жидкость богата смесью ферментов, антител и белков, которые играют важную роль в поддержании гомеостаза слизистой оболочки полости рта и способствуют ограничению микробной колонизации.

В развитии мукозита несомненную роль играет нарушение механизмов местной иммунной защиты. Защитный барьер слизистой полости рта имеет сложное строение и определяется особенностями и характером взаимодействия разнообразных защитных механизмов. Среди гуморальных факторов естественной резистентности наибольшее значение имеют лизоцим, лактоферрин, лактопероксидазы, муцин и другие компоненты, которые так или иначе участвуют в уничтожении или ингибировании размножения микроорганизмов. Все перечисленные компоненты действуют как единое целое, создавая специфическую защиту от чужеродного белка. Имеются сведения, что развитие химиолучевого мукозита сопровождается нарушениями местного иммунитета [138, 153], однако, исследования, направленные на его коррекцию, до настоящего времени не проводились.