<<
>>

1.4 Существующие подходы к лечению химиолучевых оральных мукозитов

В настоящее время не существует общепринятых протоколов профилактики и лечения орального мукозита. Коррекция данного осложнения включает как локальное воздействие на слизистую, так и системные лекарственные и нефармакологические методы лечения.

Лечение орального мукозита на сегодняшний день, в значительной степени паллиативное, хотя в настоящее время разрабатываются средства его коррекции [230]. На основе всестороннего систематического обзора литературы, Исследовательская группа «Мукозит» Многонациональной ассоциации терапии рака (MASCC) и Международное общество по исследованию онкологических заболеваний полости рта (ISOO) разработали клинические практические руководства по лечению орального мукозита [277, 220]. Лечение орального мукозита делится на следующие разделы: обеспечение питания, контроль над болью, оральная антисептика, паллиативное лечение ксеростомии, профилактика орального кровотечения.

В настоящее время рассматриваются несколько групп средств профилактики мукозита и лечения оральных мукозитов: противовоспалительные препараты, антимикробные средства, модификаторы биологического ответа, антиоксиданты, нефармакологические воздействия. Лечение орального мукозита является патогенетическим и симптоматическим [50-52, 77, 287]. Тщательное выполнение рекомендаций врача по соблюдению гигиены полости рта рассматривается как одно из наиболее важных направлений профилактики оральных мукозитов. Во время проведения химиотерапии и облучения пациентам необходимо исключить прием горячей, острой, твердой пищи и алкоголя, прекратить курение, свести к минимуму пользование съемными зубными протезами [48, 277].

Среди симптоматических средств важную роль играют анальгетики, так как мукозит III-IV степени тяжести обычно сопровождается выраженным болевым синдромом, который существенно влияет на режим питания, уход за полостью рта и качество жизни.

Поэтому профилактика мукозитной боли является основным компонентом любой стратегии уменьшения воспаления слизистой оболочки. При этом в зависимости от интенсивности болевого синдрома должны назначаться, согласно рекомендациям ВОЗ, как системные обезболивающие, так и местные анестетики [139].

Одним из основных направлением в лечении химиолучевого орального мукозита является применение противовоспалительных средств. В рамках многоцентрового, рандомизированного, двойного слепого исследования было показано, что профилактическое применение бензидамина - эффективного противовоспалительного средства существенно снижает частоту и тяжесть местных лучевых осложнений [177]. Авторы [55] также рекомендуют применение бензидамина (Тантум верде) для лечения мукозитов, развившихся на фоне облучения и/или химиотерапии. Препарат кроме противовоспалительного обладает также обезболивающим действием и антибактериальной активностью. Кроме того, показано, что бензидамин уменьшает продукцию цитокинов воспаления, в частности, TNF-а [55, 177].

Бензидамина гидрохлорид (BZD) является препаратом, который применяется в виде полосканий, разрешен для использования у пациентов, получающих лучевую терапию. Его применение ограничено пациентами, получающими стандартные режимы облучения в отсутствие сопутствующей химиотерапии [220]. BZD, как сообщается, имеет диапазон биологической активности, влияющий на некоторые механизмы патогенеза радиационных оральных мукозитов. Исследование, проведенное на золотистых хомячках (модель воспаления слизистой оболочки, эффект местного применения BZD по показателям выбранных морфологических и биологических параметров), показало, что BZD изменил пролиферацию эпителия, но не дифференцировку, и что наблюдаемые изменения коррелировали со снижением уровня тканевых IL-1р и TNF-a и не влиял на уровень IL-6.

Хорошо известно, что при различных воспалительных заболеваниях, которые приводят к травме слизистой оболочки, противовоспалительные цитокины, такие как IL-4, IL-10 и IL-11, имеют функциональное значение [310].

Однако, учитывая сложность мукозита, было бы наивно не учитывать потенциальную роль этих молекул в общем патогенезе заболевания. Исходя из этого выдвинуто предположение, что фармакологические препараты, которые изменяют экспрессию цитокинов или их уровни, представляют собой потенциальные средства терапии орального мукозита [220].

Так, подкожные инъекции противовоспалительного цитокина IL-11 выгодно изменило течение орального мукозита у лабораторных животных, вызванных радиацией либо химиотерапией [220]. Показано, что в условиях радиационно-индуцированного мукозита, IL-11 подавил экспрессию генов, связанных с IL- 1р, TNF-a, IL-2, и трансформирующий ядерный фактор роста бета (NF-kB). Кроме того, сроки модифицированной генной экспрессии коррелировали со временем развития травмы слизистой оболочки.

Для уточнения роли провоспалительных цитокинов, в частности, TNF- а, было исследовано влияние ингибитора синтеза TNF-a на течение химических мукозитов. Установлено, что пентоксифиллин, ингибируя синтез TNF-a, способствовал задержке клинических проявлений вызванной химиотерапией орального и кишечного мукозитов у экспериментальных животных, а также орального мукозита, связанного с режимами кондиционирования для трансплантации стволовых клеток [234, 245].

Согласно существующим представлениям, радиочувствительность клеток кишечного эпителия сравнима с таковой у слизистой оболочки полости рта [15]. Поэтому внимание многих исследователей обращено на возможность применения медикаментозных средств, ускоряющих процессы пролиферации и дифференцировки в условиях лучевой травмы для лечения оральных мукозитов [76]. Наряду с применением общепринятых схем лечения острой лучевой болезни, в качестве средств терапии отдельных симптомов проявления орофарингеального синдрома возможно применение медикаментозных препаратов, используемых для лечения гнойновоспалительных заболеваний челюстно-лицевой области [41]. Наблюдаемое при ОЛБ снижение иммунной реакции организма и ослабление компенсаторно-адаптивных возможностей дает основание сделать вывод о высокой эффективности применения иммуномодуляторов [35].

По мнению [33, 36, 37], влияние ионизирующих излучений на неспецифическую резистентность организма осуществляется за счет модификации ряда биохимических и иммунохимических реакций и, в частности, тех, которые имеют прямое или косвенное отношение к функционированию антиоксидантной системы. Это, прежде всего, касается окислительно-восстановительных реакций в тиол-дисульфидной и аскорбатной системах, а также процессов, влияющих на уровень антиоксидантов липидной природы а-токоферола. Являясь компонентами неферментативного звена антиоксидантной системы, тиол-дисульфидная и аскорбатная окислительно-восстановительные системы, вещества липидофильной природы, а-токоферол предохраняют биосубстраты организма от окисления [45, 71].

Есть все основания полагать, что среди тканевых антиоксидантов тиолы занимают особое место. В пользу этого свидетельствуют следующие факты: 1) высокая реакционная способность сульфгидрильных групп, благодаря которой некоторые тиолы окисляются с очень высокой скоростью; 2) зависимость скорости окислительной модификации SH-групп от их радикального окружения в молекуле, что позволяет выделить из множества тиоловых соединений особую группу легко окисляющихся веществ, выполняющих специфические функции антиоксидантов; 3) обратимая реакция окисления сульфгидрильных групп в дисульфидные, что предполагает возможность энергетически выгодного поддержания гомеостаза тиоловых антиоксидантов в клетке без активации их биосинтеза; 4) способность тиолов проявлять как антирадикальное, так и антиперекисное действие [45, 71]. Гидрофильными свойствами тиолов обусловлены их высокое содержание в водной фазе клетки и возможность защиты от окислительного повреждения биологически важных молекул ферментов, нуклеиновых кислот, гемоглобина и др. [45, 71].

Амифостин был одним из первых препаратов, используемых для лечения мукозита [257]. Радиозащитные свойства препарата были учтены при использовании его для защиты слюнных желез от радиационного повреждения и профилактики тем самым ксеростомии у больных с раком головы и шеи.

Применение амифостина в качестве мукопротектора способствовало получению интересных, но противоречивых результатов. Особенно интересным является наблюдение, свидетельствующее о том, что амифостин способен активировать гены, связанные с синтезом супероксиддисмутазы, и, тем самым, ослабить окислительный стресс. Подтверждением такого рода предположений явились результаты доклинических исследований, в которых имитаторы супероксиддисмутазы были эффективны в снижении частоты и тяжести течения радиационно- индуцированного мукозита [251]. Аналогичные результаты получены в исследованиях с применением N-ацетил цистеина - признанного антиоксиданта. Показано, что эффект препарата обусловлен не только его антиоксидантными свойствами, но и его влиянием на NF-kB.

Важно то, что лечебные средства, обеспечивающие восстановление целостности слизистой оболочки полости рта в условиях химиолучевой терапии при раке орофарингеальной области, не должны ослаблять эффективность основного лечения. Поэтому многие авторы делают вывод о том, что следует обратить внимание на применение цитодифференцирующих агентов, которые находят широкое применение в онкологии [4, 5].

В настоящее время активно исследуются препараты, воздействующие на специфические механизмы повреждения слизистой оболочки. Среди них наиболее многообещающим представляется рекомбинантный человеческий фактор роста кератиноцитов [246]. Палифермин (Palifermin, фактор роста кератиноцитов 1) способен уменьшать радиационно-индуцированные повреждения слизистой оболочки, вероятно, за счет его влияния на метаболизм глутатиона [144]. Дополнительным подтверждением этой гипотезы является выявление повышенного риска развития мукозита у пациентов, с генными мутациями, связанными с синтезом глутатиона.

Палифермин предназначен для профилактики и лечения орального мукозита у пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями, в условиях химиотерапевтического кондиционирования с высокой стоматологической токсичностью для трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Палифермин активирует ферменты, связанные с нарушением продукции активных форм кислорода, в частности, препарат способствовал активации глутатион-8-трансферазы и глутатионпероксидазы. Палифермин влияет на клоногенную гибель клеток, предотвращая разрывы ДНК через активацию ДНК-полимеразы и ее антиапоптотических эффектов, реализуемых (вероятно, через NF-kB) через Bcl-2, Bax и p53, повышая выживаемость клеток [138]. Хотя палифермин применяют в качестве фактора роста, его способность модулировать активность про- и противовоспалительных цитокинов обеспечивает ослабление цитокин-опосредованного повреждения СОПР. Существует также свидетельство того, что палифермин устраняет химиолучевой блок митоза клеток эпителия и способствует, тем самым, активации процессов пролиферации, а это проявляется в сокращениях атрофических и язвенных изменений, которые характеризуют мукозит. Можно предположить, исходя из его фундаментальной активности, как фактора роста, что палифермин способствует восстановлению целостности поврежденного эпителия в условиях орального мукозита тяжелой степени [232].

Сафорис (Saforis) является пероральной суспензией L-глутамина, которая усиливает поглощение этой аминокислоты эпителиальными клетками. Глютамин может уменьшить повреждения слизистой за счет частичного ингибирования синтеза провоспалительных цитокинов и цитокинов, связанных с апоптозом [268], а также может способствовать заживлению СОПР путем увеличения количества фибробластов и активации синтеза коллагена. В третьей фазе клинического исследования выявлено, что этот препарат снижает частоту вызванного химиотерапией орального мукозита по сравнению с плацебо. Глютамин может быть использован для профилактики желудочного и орального мукозита [139].

E.Y. Huang et al. [206] провели исследование эффективности применения глутамина в условиях радиационно-индуцированного орального мукозита. Авторы пришли к выводу, что глутамин может значительно уменьшить продолжительность и выраженность орального мукозита. Однако, количество больных, которые получили активный препарат, было незначительным, всего восемь человек.

На основании проведенных экспериментальных исследований и клинических наблюдений выдвинута гипотеза, что микробная колонизация воспаленной слизистой оболочки ротовой полости усугубляет тяжесть орального мукозита, и поэтому местное применение антибиотиков может помочь уменьшить воспаление слизистой оболочки. Действительно, многочисленные исследования показали, что поддержание хорошей гигиены полости рта может снизить тяжесть орального мукозита [46, 152].

Восстановление микробиоценоза полости рта может уменьшить риск системного сепсиса от резидентных и/или условно-патогенных микроорганизмов [46, 339]. Это особенно важно для пациентов с ослабленным химиотерапией иммунитетом.

В рамках рандомизированного исследования было изучено влияние антибактериальных препаратов, применяемых местно, на частоту и тяжесть ранних лучевых реакций [307]. Пациентам основной группы в течение всего курса облучения проводили обработку полости рта раствором, содержащим полимиксин Е, тобрамицин и амфотерицин В. Хотя между двумя группами не было отмечено достоверных различий в частоте мукозитов тяжелой степени, в основной группе было достоверно меньше пациентов, нуждающихся в зондовом питании, в процессе лучевой терапии отмечалась существенно меньшая потеря веса. Индекс колонизации грибов рода Candida и грамм-отрицательных микроорганизмов полости рта и глотки был значительно ниже в группе местной антибактериальной терапии.

В исследовании, выполненном [339], изучена возможность применения антисептика хлоргексидина для полоскания полости рта при оральном мукозите. Значительной эффективности в снижении тяжести воспаления слизистой оболочки при этом не выявлено.

Нистатиновые полоскания оказались также неэффективными в снижении тяжести вызванного химиотерапией орального мукозита [140]. С другой стороны, показано, что системное применение флуконазола значительно снижает как кандидоз (более чем в 4 раза) [225], так и частоту острых мукозитов, индуцированных лучевой терапией (15% против 45%) у пациентов с раком головы и шеи [254, 255]. Кроме того, в случае профилактического применения флуконазола вынужденные перерывы в лечении были несколько короче [225].

Несколько иной характер носили результаты исследований, выполненных [140]. Авторы подробно изучили динамику грибковой микрофлоры полости рта в процессе лучевой терапии у 39 больных. Эффективность противогрибковых препаратов в снижении тяжести орального мукозита не была выявлена. Противоречивость представленных результатов требует проведение дополнительных исследований для уточнения роли грибковой обсемененности слизистой полости рта в характере развития и тяжести течения химиолучевых оральных мукозитов.

К нефармакологическим методам лечения оральных мукозитов в первую очередь следует отнести лазерную терапию. Проведенные клинические исследования показали, что лазерная низкоинтенсивная терапия может уменьшить тяжесть химиолучевого и радиационного орального мукозита [248]. Хотя механизм такого эффекта не ясен, было высказано предположение, что лазерная терапия низкой интенсивности может снизить уровень активных форм кислорода и/или провоспалительных цитокинов, способствующих воспалению слизистой оболочки. Исследования трудно сравнивать из-за различных типов лазеров и их параметров, таких как длина волны. Тем не менее, основываясь на обнадеживающих результатах, MASCC / ISOO предполагают использование лазерной терапии низкой интенсивности в лечении орального мукозита, вызванного химиотерапией, в центрах, способных поддерживать необходимые технологии и обучение [248].

По существующим представлениям, эффективность лечебных мероприятий при остром лучевом поражении в значительной степени определяется их способностью активизировать процессы пролиферации и дифференцировки клеток костного мозга и ослаблять тем самым выраженность гемодепрессии [37, 39, 203, 209, 212, 283].

В настоящее время большинство исследователей сходятся во мнении, что одними из наиболее эффективных средств, позволяющих добиться восстановления клеточности всего костного мозга или отдельных его ростков в условиях радиационного воздействия, являются цитокины [58, 101]. К таким соединениям в первую очередь могут быть отнесены колониестимулирующие факторы: ГМ-КСФ, Г-КСФ, М-КСФ, использование которых способствует активации соответствующих ростков костного мозга и, как следствие, увеличению количества зрелых клеток на периферии [101].

Однако развитие постлучевой гемодепрессии нельзя объяснить только снижением уровня цитокинов в связи с массовой гибелью лимфоцитов [8, 15]. Более того, после облучения выявляется увеличение секреции цитокинов макрофагами и моноцитами и кратковременное повышение их уровня в периферической крови [224]. Возникающая при этом постлучевая гемодепрессия, по-видимому, обусловлена не только массовой гибелью кроветворных клеток, но и развитием десенситизации рецепторов к лигандам-гемопоэтическим факторам [11]. В связи с этим, возникает необходимость поиска и разработки фармакологических средств, применение которых способствовало бы восстановлению чувствительности рецепторов кроветворных клеток к эндогенных регуляторным пептидам - факторам кроветворения. К таким средствам в первую очередь следует отнести препараты на основе дисульфида глутатиона, применение которых позволяет снизить выраженность индуцированной гемодепрессии [169, 170, 243].

Согласно данным литературы, для профилактики и лечения мукозита слизистой оболочки полости рта некоторые авторы предлагают применять колониестимулирующие факторы в виде местных аппликаций. В исследовании [256] при профилактическом применении гранулоцитарно- макрофагального колониестимулирующего фактора (ГМ-КСФ) удалось добиться значимого снижения частоты и тяжести мукозита, а также уменьшения сроков заживления слизистой. Применение препарата «на высоте» лучевой реакции не оказало влияния на данные показатели. В других работах также отмечается менее выраженная реакция со стороны слизистой при локальном применении ГМ-КСФ [256].

Снижение пролиферативной способности эпителиальных клеток СОПР, как полагают, играют определенную роль в патогенезе воспаления слизистой оболочки. Поэтому различные факторы роста, которые могут увеличить пролиферацию эпителиальных клеток, были изучены в качестве средств лечения орального мукозита. Последние данные показывают, что рекомбинантный фактор роста кератиноцитов человека препарат палифермин значительно снижает частоту возникновения орального мукозита III и IV степени тяжести у пациентов с онкогематологическими заболеваниями (например, лимфомы и миеломы), получающих

высокодозную химиотерапию и общее облучение тела перед

трансплантацией аутологичных кроветворных клеток [304]. На основании положительных результатов клинических испытаний палифермина MASCC / ISOO рекомендует использование палифермина пациентами данной конкретной группы [328]. Палифермин также был одобрен FDA USA для пациентов с гематологическими злокачественными заболеваниями при терапии, требующей пересадки гемопоэтических клеток. Необходимо отметить, что родственное соединение, фактор роста кератиноцитов человека-2 Репифермин, был признан неэффективным в снижении числа пациентов с тяжелыми формами мукозитов [135]. Фактор-2 в настоящее время проходит клинические испытания по применению фактора роста фибробластов человека (Велафермин) для уменьшения воспаления слизистой оболочки, вторичной по отношению к высокодозной химиотерапии при

аутологичных трансплантациях гемопоэтических клеток пациентов [230].

Следует подчеркнуть, что безопасность этого класса факторов роста еще не полностью исследована у пациентов с негематологическими злокачественными новообразованиями. Существует опасение, что эти препараты могут способствовать росту опухолевых клеток, которые, возможно, имеют рецепторы для соответствующего фактора роста. Тем не менее, ни в одном из последних исследований не обнаружили существенных различий в выживаемости между больными с колоректальным раком, получавшим палифермин или плацебо при среднем сроке наблюдения продолжительностью 14,5 месяца [246]. Дальнейшие исследования продолжаются, чтобы подтвердить безопасность эпителиальных факторов роста в отношении роста опухоли, в том числе у пациентов, получающих лучевую терапию рака головы и шеи.

В настоящее время предпринимаются попытки использования различных методов системной иммунокоррекции в онкологии в качестве терапии сопровождения при раке слизистой оболочки полости рта. Наиболее часто в онкологии в целях иммунотерапии используется назначение различных рекомбинантных цитокинов [41]. Имеются работы о позитивном эффекте рекомбинантных форм IL-2, IL-15, IL-18 при парентеральном назначении препаратов при раке легких, яичника, печени [197]. В работах отечественных ученых даны сведения о применении рекомбинантных IL-2, как основного фактора роста Т-лимфоцитов, в частности, пролейкина [109], ронколейкина [87, 123], а также IL-1р (беталейкина) с целью стимуляции костномозгового кроветворения у онкологических больных [35].

Работы зарубежных авторов [132] доказывают успешное применение рекомбинантного человеческого INF-y, который вызывает поверхностную экспрессию CD40, ответственного за передачу апоптотического сигнала. Также INF-y обладает антипролиферативным, антиангиогенным, антимутагенным, антинеопластическим, цитостатическим эффектами, что подтверждают исследования отечественных и зарубежных ученых [9]. Весьма привлекательным также представляется использование эндогенных стимуляторов продукции интерферонов, способствующих повышению их количества на системном уровне [215, 219].

<< | >>
Источник: ЯРЦЕВА Анна Александровна. ПАТОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ ПРИМЕНЕНИЯ ДИСУЛЬФИДОВ ГЛУТАТИОНА В КАЧЕСТВЕ СРЕДСТВ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ХИМИОЛУЧЕВЫХ ОРАЛЬНЫХ МУКОЗИТОВ У БОЛЬНЫХ РАКОМ ОРОФАРИНГЕАЛЬНОЙ ОБЛАСТИ (клинико-экспериментальное исследование). Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук. Санкт-Петербург 0000. 0000

Скачать оригинал источника

Еще по теме 1.4 Существующие подходы к лечению химиолучевых оральных мукозитов:

  1. ОГЛАВЛЕНИЕ
  2. Введение
  3. 1.1 Современные подходы к химиолучевой терапии злокачественных новообразований орофарингеальной области
  4. 1.4 Существующие подходы к лечению химиолучевых оральных мукозитов
  5. Глава 6. ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ ДИСУЛЬФИДОВ ГЛУТАТИОНА В ПРОФИЛАКТИКЕ И ТЕРАПИИ ХИМИОЛУЧЕВЫХ ОРАЛЬНЫХ МУКОЗИТОВ (обсуждение полученных результатов)
- Акушерство и гинекология - Анатомия - Андрология - Биология - Болезни уха, горла и носа - Валеология - Ветеринария - Внутренние болезни - Военно-полевая медицина - Восстановительная медицина - Гастроэнтерология и гепатология - Гематология - Геронтология, гериатрия - Гигиена и санэпидконтроль - Дерматология - Диетология - Здравоохранение - Иммунология и аллергология - Интенсивная терапия, анестезиология и реанимация - Инфекционные заболевания - Информационные технологии в медицине - История медицины - Кардиология - Клинические методы диагностики - Кожные и венерические болезни - Комплементарная медицина - Лучевая диагностика, лучевая терапия - Маммология - Медицина катастроф - Медицинская паразитология - Медицинская этика - Медицинские приборы - Медицинское право - Наследственные болезни - Неврология и нейрохирургия - Нефрология - Онкология - Организация системы здравоохранения - Оториноларингология - Офтальмология - Патофизиология - Педиатрия - Приборы медицинского назначения - Психиатрия - Психология - Пульмонология - Стоматология - Судебная медицина - Токсикология - Травматология - Фармакология и фармацевтика - Физиология - Фтизиатрия - Хирургия - Эмбриология и гистология - Эпидемиология -