Свободнорадикальные процессы и злокачественный рост

Свободнорадикальные процессы - нормальная и необходимая составляющая процессов жизнедеятельности живых организмов. Свободные радикалы и процессы с их участием довольно широко представлены в организме и обладают большим спектром физиологических эффектов.

зо

2001). Таким образом, свободнорадикальное окисление является нормальным метболическим процессом, который, однако, может легко переходить в патологию даже при частичной утрате контроля за уровнем свободных радикалов со стороны защитных систем клетки. И хотя существуют понятия «нормальные» и «патологические» свободнорадикальные процессы, грань между ними очень размыта.

Свободные радикалы образуются из молекул всех четырех основных классов биоорганических веществ: липидов, белков, углеводов и нуклеиновых кислот. Наиболее легко радикалы образуются из молекул липидов, поэтому процессы ПОЛ рассматриваются как первичный и наиболее выраженный ответ на различные неблагоприятные воздействия, в том числе токсические. Причины возникновения свободных радикалов многочисленны: различные физические воздействия, и в первую очередь, ионизирующая радиация и ультрафиолет; воздействие различных химических агентов, сбои в протекании обычных химических редокс реакций; специализированные биохимические системы генерации радикалов; и др. Вклад этих факторов в запускание ПОЛ различен и меняется в зависимости от условий (Владимиров Ю.А. и соавт., 1991).

Свободные радикалы (CP) представляют собой молекулу (или ее часть), имеющую один или несколько неспаренных электронов на внешней орбитали и обладающие вследствие этого высокой реакционной способностью (Владимиров Ю.А. и соавт., 1983). В зависимости от молекул- предшественников различают несколько классов свободных радикалов (Зен- ков Н.К. и соавт., 1993): радикалы кислорода (называемые также активными формами кислорода - АФК), радикалы липидов, радикалы белков, нуклеиновых кислот, хинонов, углеводов, и т.д. В контексте данной работы интерес представляют первые два класса. Радикалы, в которых свободный электрон связан с атомом кислорода, называют активированными кислородными ме-

таболитами - АКМ. К ним относятся АФК и радикалы липидов и хинонов. Коротко рассмотрим основные формы АКМ.

К АФК относят супероксидный анион-радикал (O₂*^-), гидроперок- сидный радикал (HO₂*) и гидроксил-радикал (НО*), а также пероксид водорода (H₂O₂) и гипохлорную кислоту (HOCl) (Ланкин В.З. и соавт., 2001).

H₂O₂ + Fe²⁺—> НО* + ОН^- + Fe³⁺ (реакция Фентона);

Fe ²⁺

H₂O₂ + O₂*^-—*■ НО* + ОН^- + O₂ (реакция Хабер-Вайса);

HOCl + O₂*^--* HO* + O₂.

Супероксидный радикал O₂*^-, в свою очередь, способен последовательно превращаться в протонированную форму HO₂* и H₂O₂ в соответствии с реакциями:

O₂*^- + H⁺ -* HO₂*;

HO₂* + HO₂* -* H₂O₂ + O₂.

К АФК может быть отнесен также еще один эндогенный кислородный радикал - окись азота (N0*), образующая при взаимодействии с O₂*^- сильный окислитель пероксинитрит, в основе повреждающего действия которого также лежит образование высокоактивного гидроксил-радикала (Коновалова Н.П. и соавт., 2003).

Алкильные (R*), алкоксильные (RO*) и перекисные (RO₂*) радикалы - продукты развития радикальных окислительных процессов. Они могут возникать при взаимодействии молекул липидов с АФК, при встраивании O₂ в органический радикал, а также при разложении липоперекисей поливалентными металлами (Владимиров Ю.А. и соавт., 1991).

Свободнорадикальные реакции перекисного окисления липидов протекают во всех клетках и тканях живых организмов, главным образом в мембранах и липопротеиновых комплексах. Действие внешних прооксидантов и

активация эндогенных механизмов генерации AKM приводит к напряжению механизмов антиоксидантной защиты и развитию окислительного стресса, который может проявляться на клеточном, тканевом и организменном уровне. Окислительный стресс - важный патогенетический фактор многих заболеваний, в том числе и онкологических, связанных с функциональными нарушениями биологических барьеров (Kohen R., Niska А., 2002 ).

Вначале 60-х годов академиком Н.М.Эмануэлем была выдвинута гипотеза, согласно которой свободные радикалы играют ключевую роль в процессах злокачественного перерождения клеток и развития опухоли (Эммануэль Н.М., 1982). В настоящее время свободнорадикальная теория канцерогенеза получила широкое признание (Козлов Ю.П., 1977; Серкиз Я.И. и со- авт., 1984; Абрамова Ж.И., Оксиндлер Г.И., 1985; Франциянц Е.М., 1995; Ray G., Husain S.A., 2002).

AKM могут рассматриваться как универсальный инструмент опухолевой трансформации, вызывающий спонтанный и индуцированный физическими и химическими факторами канцерогенез. Прямо или косвенно AKM участвуют в запуске многостадийного процесса злокачественной трансформации. АФК атакуют ДНК, вызывая разрывы цепи и модификацию углеводной части и азотистых оснований, что может привести к появлению точечных мутаций. Сообщается, что CV^-, Н2О2 и НО* с высокой частотой индуцируют обмен сестринских хроматид и вызывают разрывы хромосом (Ray G., Husain S.A., 2002). Также AKM могут выступать в качестве инициаторов и/или промоторов канцерогенеза. Так, показано, что O₂* способствует трансформации мышиных эмбриональных фибробластов, индуцируемой лучевыми или химическими факторами; перекись водорода, перекись бензоила и другие перекиси промотируют трансформацию мышиных эпидермальных клеток, индуцированную химическими канцерогенами (Маеда X., Акаике T., 1998). NO*, по разным источникам, играет двойственную роль при канцерогенезе. В высоких концентрациях он уничтожает раковые клетки, а низкий уровень его стимулирует опухолевый рост и метастазирование. Поскольку

NO*, является фактором, регулирующим проницаемость сосудов, и играет важную роль в ангиогинезе и росте опухолей, его исследование дает важную информацию для оценки клинического течения заболевания (Zhou Dong et а]., 2002). В исследовании ХЛ.Каримова и соавт. (2002) показано, что индукция синтеза NO* в печени вызывает ингибирование биотрансформации токсических веществ, в том числе генотоксикантов, и тем самым провоцирует их канцерогенное действие.

Практически все клеточные компоненты подвергаются атаке АФК, и, в первую очередь, находящиеся рядом с источниками образования АФК, особенно в местах локализации несвязанных форм ионов переходных металлов. На культуре клеток фибробластов человека было показано, что при их обработке перекисью водорода, вызывающей в них окислительный стресс, повреждается преимущественно митохондриальная, а не ядерная ДНК. Следует подчеркнуть, что митохондриальные компоненты значительно более подвержены окислительному стрессу, чем ядерные вследствие того, что большая часть АФК генерируется именно в этих органеллах. Однако последствия таких повреждений неравнозначны - если повреждается ядерная ДНК генеративных клеток, то такие изменения передаются потомству, митохондриальная же передача наследственной информации имеет гораздо меньшее значение (Лущак В.И., 2001). При окислительном повреждении ДНК происходит остановка деления клеток (cell-cycle arrest) — многоступенчатый процесс, в котором значительную роль играют специфические протеинкиназы и нарушение которого ведет к тяжелым заболеваниям, при которых резко увеличивается частота появления рака (Пескин А.В., 1997).

При действии AKM в клетках индуцируется синтез ряда онкогенов.

Примером являются опухолевые клетки с геном bcl-2 (описан уже ряд его гомологов, составляющих мультигенное семейство), образующимся в результате перегруппировка генома, возможно, в результате образования разрывов ДНК под действием АФК. Продукт этого гена предотвращает апоптоз и связан с метаболизмом АФК. Онкогенная трансформация клетки часто сопровождается мутацией в гене р53 и превращением его из индуктора в ингибитор апоптоза, что является во многих случаях ключевым механизмом в наработке опухолевого клона.

В то же время известно, что AKM участвуют в реализации апоптоза. Считается, что окислительный стресс средней интенсивности стимулирует пролиферацию, в то время как высокие концентрации AKM инициируют гибель клеток (Полозов Ю.С. и соавт., 2001). Противоопухолевые препараты, также как рентгеновское облучение или проведение фотодинамической терапии, индуцирует образование АКМ, что вызывает апоптоз опухолевых клеток (Курпешев О.К. и соавт., 2002).

Опухолевая трансформация сопровождается изменением внутриклеточных метаболических процессов, в том числе образования и утилизации АКМ. Отличительным свойством окислительного метаболизма опухолевых клеток по сравнению с нормой является их устойчивость к индукторам ПОЛ (или к инициаторам свободнорадикального окислительного стресса) и, как следствие этого, низкий стационарный уровень продуктов ПОЛ. По данным ЬШ.Пальминой (2000) причинами этого явления могут служить:

а) модификация функционирования ферментативных систем, регулирующих ПОЛ - уменьшение генерации активных форм кислорода, увеличение содержания природных антиоксидантов, уменьшение активности антиоксидантных ферментов;

б) изменение характера работы системы, поддерживающей стационарный уровень природных антиоксидантов - первичное искажение в звене: суммарное содержание антиоксидантов - состав липидов - способность липидного субстрата к окислению.

Опухолевые клетки характеризуются и тем, что они находятся в состоянии перманентного окислительного стресса, уровень 8-оксогуанина в них значительно выше, чем в прилегающих неопухолевых. Но в них низка и скорость ПОЛ, связанная с очень низким содержанием у них ненасыщенных жирных кислот. Хотя низкий уровень ненасыщенных жирных кислот и делает мембраны опухолевых клеток ригидными, это не угнетает их жизнеспособности (Пескин А.В., 1997; GaIeotti Т. et а!., 1991).

В последние годы накопилось немало данных не только о высокой устойчивости различных опухолей к повреждающему действию СР, но и о способности опухолевых клеток к генерации СР. Так, опухолевые клетки способны продуцировать H₂O₂ при переходе клеток от гипоксии к нормок- сии in vitro. При этом в опухолевых клетках возникал временный дисбаланс между повышением активности Н₂0₂-продуцирующего фермента (СОД) и снижением активности Н₂0₂-удаляющего фермента (глутатион-пероксидазы) (цит. по Шварцбурд П.М., 1997). Способность опухолей генерировать супероксидный радикал была продемонстрирована на различных линиях клеток. Известно, что для опухолевых клеток характерен высокий уровень пролиферации и дедифференцировка. Возможно, низкие концентрации супероксидного радикала необходимы для активной пролиферации опухолевых клеток. Косвенным подтверждением данного предположения может служить высокая активность ксантиноксидазы, катализирующей окисление пуринов с образованием O₂, в логарифмической фазе роста асцитной карциномы Эрлиха (Смирнова Л.П., Кондакова И.В., 2002).

Существует свободнорадикальная гипотеза регуляции митотической активности тканей. Согласно этой гипотезе CP продукты ПОЛ при накоплении вызывают задержку деления клеток, тогда как снижение интенсивности

ПОЛ, ингибирование свободнорадикального окисления липидов биоантиоксидантами и их синтетическими аналогами способствует увеличению частоты митозов. Было показано, что растущая опухоль накапливает повышенные количества углеводов и липидов, а также жирорастворимых биоантиоксидантов, что является одной из предпосылок опухолевой прогрессии (Бурлакова Е.Б., 1982). Однако, на более ранних этапах канцерогенеза, когда происходит метаболическая активация химических канцерогенов системой многоцелевых микросомальных оксидаз, введение АО дает отчетливый противоопухолевый эффект, замедляя процесс трансформации клеток и индукции опухоли (Snyder H.L., 1980). Этот факт еще раз подтверждает участие свободнорадикальных промежуточных продуктов в метаболической активации канцерогенов и злокачественной трансформации клеток. В большинстве случаев полагают, что имеет место обратная зависимость между концентрацией липидных пероксидов и скоростью пролиферации клеток опухоли. Исследования в этой области указывают на снижение ПОЛ в мембранах опухолевых клеток при увеличении скорости пролиферации последних. Действительно, было показано, что в ге- патомах высокая скорость развития опухоли сопровождается сниженным содержанием микросомальных фософлипидов и низкой степенью ненасыщенно- сти жирных кислот (Das U. N., 2002).

Известно, что фосфолипиды, образующие бислойную липидную мембрану, вследствие их высокой ненасыщенности, являются преимущественным субстратом, подвергающимся повреждающему действию АФК и свободных радикалов. ПОЛ - универсальный процесс повреждения мембранных систем. Функциональные проявления ПОЛ разнообразны, они затрагивают важные физико-химические свойства мембран - проницаемость, вязкость, фазовое состояние и др. В многочисленных работах по мембранологии найдены изменения состава, структуры и функции клеточных мембран при злокачественном росте (Блюдзин Ю.А. и соавт., 1994; Дятловицкая Э.В., 1995; Сомова О.Г. и соавт., 1997; Новицкий В.В. и соавт., 2000; Фролова О.И. и соавт., 2002).

Так, большие изменения наблюдаются в составе липидов мембран. Для гликолипидов большинства опухолей отмечено: упрощение состава гликолипидов за счет уменьшения количества сложных гликолипидов; неспособность плазматической мембраны отвечать на клеточный контакт увеличением синтеза гликолипидов; повышенное сродство гликолипидов к антителам, ферментам, лектинам (Cheeseman К.Н., et al., 1984; 1986).

Фосфолипидный состав мембран опухолевых клеток также значительно отличается от нормального (Кандыба А.Г. и соавт., 2000; Алибегашви- ли М. и соавт., 2002). При этом, характерной чертой изменений относительного состава для мембран опухолей является увеличение содержания сфинго- миелина (Рылова С.Н. и соавт., 1999; Кобляков В.А. и соавт., 2001). Однако следует отметить, что это является характерным, но не специфическим отличием мембран клеток опухоли от мембран нормальных клеток.

Связь между активностью мембраносвязанных ферментов и изменениями состава липидов, их текучести и степени Окисленности в настоящее время не вызывает сомнений. По мнению Е.Б.Бурлаковой и соавт. (1982) липиды могут влиять на:

1) Кинетические характеристики мембраносвязанных ферментов (константы скорости реакций, субстратную зависимость, кооперативные свойства).

2) Чувствительность ферментов к регуляторным агентам и повреждающим воздействиям. ,

3) Синтез ферментов и превращение их конформеров.

4) Соотношение свободной и связанной форм ферментов.

5) Проницаемость мембраны, доступность субстрата к ферменту.

6) Транслокацию фермента и его "сбрасываемость".

Легкому окислению липидов способствует наличие в их структуре многих ненасыщенных соединений: моно- и полиненасыщенных жирных кислот, ненасыщенных алифатических спиртов (сфингозин и др.), ненасыщенных углеводородов (сквален, каротины), полициклических ненасыщенных спиртов гидроароматического ряда (стерины, витамины группы Д), ненасыщенных циклических одноатомных спиртов (ретинолы, ксантофилы) (Абрамова Ж.И., Оксегендлер Г.И., 1985). Перекиси ненасыщенных жирных кислот ( НЖК ) образуются значительно легче, чем перекиси насыщенных кислот. Это обусловлено тем, что скорость процесса пероксидации в значительной мере лимитируется скоростью реакции молекулы жирной КИСЛОТЫ C перекисным радикалом, зависящей от энергии разрыва связи C - Н, которая уменьшается в молекулах НЖК по сравнению с насыщенными. Показано, что многие продукты окисления ПНЖК (эпоксиды, перекиси, гидроперекиси, альдегиды) обладают мутагенными и канцерогенными свойствами (Ames B.N., 1991).

При различной локализации опухолевого процесса содержание в плазме ненасыщенных жирных кислот (с количеством двойных связей п=3) в составе фосфолипидов и эфиров холестерина неодинаково. Так, оно снижено при раке легких и поджелудочной железы, по сравнению с уровнем у здоровых людей, а при раке пищевода практически не отличается от последнего (Zuijdgeest van L.S.D. et al., 1999). Агапова Ю.Р. (1999) предлагает использовать жирнокислотный спектр липидов легочной ткани как критерий степени дифференцировки злокачественных новообразований.

Вероятно, количество двойных связей в ПНЖК напрямую связано с оказываемым эффектом. В ряде исследований отмечено, что ПНЖК с п=6 стимулируют развитие опухолей молочной железы у мышей СЗН/ Heston, в то время как жирные кислоты с п=3 тормозят этот процесс (Cameron Ewan et al., 1989, Chajes V. et al., 1999).

Интерес к исследованию ненасыщенное™ липидов крови у онкологических больных связан с тем, что этот параметр может служить достаточно точной интегральной характеристикой интенсивности процессов ПОЛ в организме. Полагают, что степень ненасыщенное™ липидов крови (плазмы и эритроцитов) отражает степень ненасыщенное™ липидов клеток и тканей (Корман Д.Б. и соавт., 1992). О ненасыщенное™ судили по количеству двойных связей в липидах. При раке молочной железы более благоприятный прогноз был отмечен при более высоком уровне двойных связей в липидах крови и его повышение после химиотерапии, тогда как у больных раком легкого более благоприятный прогноз был связан со сниженным уровнем двойных связей и его неизменностью в процессе лечения (Корман Д.Б. и соавт., 1992). В более поздних работах (Корман Д.Б. и соавт., 1995), авторы указывают, что при всех изученных опухолях прогностически неблагоприятным клинико-морфологическим факторам соответствовал более высокий уровень двойных связей в липидах крови. При этом авторы предполагают, что степень ненасыщенности липидов крови при опухолевом росте отражает характер взаимоотношений организма и опухоли на разных этапах ее роста. В случае активной противоопухолевой защиты организма, одним из элементов которой является активация ПОЛ, степень ненасыщенности липидов снижается. При генерализации процесса вследствие ослабления или прекращения функционирования механизмов противоопухолевой защиты увеличивается ненасыщенность липидов в результате уменьшения активности ПОЛ, что проявляется в увеличении в липидах суммарного количества двойных связей (Корман Д.Б., 1997, 2000).

Пероксидация ненасыщенных жирных кислот сопровождается образованием высокотоксичных промежуточных соединений, оказывающих повреждающее действие на окружающие ткани. В результате ПОЛ образуется группа токсических альдегидов типа 4-гидрокси-2-алкенали. 4,5-эпокси-2- алкенали, которые ингибируют синтез белков, активность многих ферментов, способствуют повышению свертываемости крови, вызывают окислительную деструкцию белков (Сидорик Е.П. и соавт., 1989). Вторичный продукт ПОЛ малоновый диальдегид (МДА) может образовывать аддукты с ДНК, что, как полагают, стимулирует канцерогенез (Ray G., Husain S.A., 2002).

Таким образом, токсическое действие AKM при состоянии окислительного стресса представляет серьезную опасность для функционирования организма. По современным представлениям, главенствующая роль в поддержании гомеостаза и формировании устойчивости организма к различным воздействиям принадлежит системе детоксикации и главным образом ее антиоксидантному звену, которое осуществляет обезвреживание и элиминацию свободнорадикальных и перекисных соединений, образовавшихся как в процессе жизнедеятельности, так и в результате агрессии опухоли. Антиоксидантная система представляет собой разветвленную сеть физиологически активных соединений, контролирующих всю цепь кислородных и органических радикалов, образующихся в организме в нормальных и патологических условиях его существования (Зенков Н.К., Меньшикова Е.Б., 1993; Якубовская Р.И., 2000).

Все многообразие эндогенных антиоксидантов можно разделить по их роли и месту действия в цепи радикальных процессов на первичные, вторичные, третичные и четвертичные (Якубовская Р.И. и соавт., 2001).

Первичные антиоксиданты препятствуют образованию новых радикальных соединений, превращая наиболее реакционноспособные радикалы в менее активные. Это в основном соединения ферментной природы: суперок- сиддисмутаза, каталаза и глутатионпероксидаза и металлсвязывающие белки: лактоферрин, церулоплазмин, ферритин.

Вторичные антиоксиданты захватывают радикалы, прерывая тем самым цепные реакции. К ним относятся витаминные соединения: а-токоферол (витамин Е), аскорбиновая кислота (витамин С), Р-кароин и витамин А, а также низкомолекулярные легкоокисляющиеся соединения: мочевая кислота и билирубин, и транспортный белок альбумин.

Третичные антиоксиданты восстанавливают биомолекулы, поврежденные свободными радикалами. К ним относятся ферменты репарации ДНК.

Четвертичные антиоксиданты участвуют в регуляции окислительновосстановительных реакций, протекающих в электрон-транспортных цепях микросом и митохондрий: убихинон, коэнзим Q и др.

РОССИЙСКАЯ

ГОСУДАРСТВЕННАЯ 41

БИБЛИОТЕКА

Совокупность биоантиокислителей организма создает «буферную антиоксидантную систему», обладающую определенной емкостью, а соотношение прооксидантных и антиоксидантных процессов в организме определяет антиоксидантный стасус организма. При онкопатологии наблюдается истощение буферной емкости антиоксидантной защиты, нарушение ее мобилизации в ответ на интенсификацию свободнорадикальных процессов. Несостоятельность антиоксидантной защиты является пусковым механизмом различных метаболических нарушений, в результате чего снижаются белоксин- тезирующие процессы, нарушаются биохимические, сигнальные, адгезивные процессы и, соответственно, физиологические функции клеток. Эти процессы характеризуют глубокие токсикозы, которые при наличии онкологического заболевания способствуют ускорению злокачественного роста и метаста- зированию (Якубовская Р.И., 2000; Немцова Е.Р. и соавт., 2003).

Считается, что на стадии развития (промоции) трансформированные клетки имеют повышенный уровень антиоксидантных ферментов, защищающих клетки от гибели. Однако установившиеся опухоли характеризуются низким уровнем антиоксидантных ферментов, что может быть связано с регуляторным действием антиоксидантов на процесс пролиферации (Зенков Н.К. и соавт., 2001). Активность антиоксидантных ферментов существенно зависит от типа тканевой организации опухолей, определяющего их пролиферативный потенциал (Смирнова Л.П., Кондакова И.В., 2002). Снижение активности ферментов-антиоксидантов может быть связано с мутацией и окислительной деструкцией соответствующих форм ДНК. Показано, что АФК ингибируют активность ферментов-антиоксидантов: так, Н2О2 тормозит активность СОД, а О2*^- ~ активность каталазы. Снижение активности ферментов может быть обусловлено и структурными изменениями, в частности гликилированием СОД (Дубинина Е.Е., 2001).

В организме существует определенное равновесие между ферментативными и неферментативными элементами антиоксидантной защиты, поскольку последние при ряде патологических состояний, в том числе и при

раке, могут выступать в качестве прооксидантов. Так, показано, что витамин C может оказывать как антиканцерогенное действие так и стимулировать развитие опухолей. В отсутствие металлов переменной валентности аскорбиновая кислота обладает выраженным антиоксидантным действием. Высокая концентрация аскорбата важна для регенерации окисленного токоферола. Однако при повышении уровня «активной формы» железа, витамин C может стимулировать образование НО* радикала, выступая в роли прооксиданта (Wei Xiu-chun et al., 2002). Развитие злокачественного процесса сопровождается истощением компонентов неферментативной антиоксидантной защиты, которые при нейтрализации радикальных продуктов переходят в неактивное состояние или образуют радикальные продукты разной степени токсичности. При этом процесс восстановления антирадикальной способности этих соединений снижен (Дубинина Е.Е., 2001). Известно, что витамины-

антиоксиданты А, Е, C обладают многими биологическими функциями, такими как иммуностимуляция, ингибирование формирования нитрозаминов, изменение метаболической активности канцерогенов. Они могут предотвращать повреждения ДНК, индуцированные AKM (Ray G., Husain S.A., 2002). Уменьшение содержания витаминов A, C и E в крови больных показано при различных локализациях опухолевого процесса (Франциянц Е.М. и соавт., 1995; Beno L. et al., 2000). Установлена связь между уровнем витаминов А и E в крови и риском возникновения онкопатологии (Martinez A. et al., 2001; Jenik H., van Leendert R., 2002).

Анализ данных литературы показывает, что опухолевые процессы сопровождаются неоднозначным изменением активности окислительных реакций с участием AKM в органах и тканях организма. Это может быть связано с фазностью CPO в процессе развития опухоли. Путем применения кинетического подхода к изучению изменения концентрации свободных радикалов в процессе злокачественного роста было установлено увеличение концентрации CP в начальной (латентной) стадии развития процесса. Терминальной фазе роста опухоли соответствовало снижение уровня свободных радикалов (Эмануэль Н.М., 1977). Многочисленные исследования на животных с пересаженными опухолями выявляют фазность изменения антиокислительной активности сыворотки крови: вначале она повышается, затем падает ниже контрольных значений (Бурлакова Е.Б. и соавт., 1975). Для объяснения фаз- ности изменения антиоксидантной активности Е.А. Нейфахом в 60-х годах было высказано предположение, что опухоль является «антиоксидантным паразитом» и «выкачивает» антиоксиданты из других органов и тканей. Рост некоторых опухолей (саркома 45, лимфосаркома Плисса, гепатома Зейделя) характеризуется противофазным изменением свободнорадикальных процессов в опухоли и органах животного-опухоленосителя (Зенков Н.К., 2001). Разнонаправленные изменения прооксидантных и антиоксидантных показателей наблюдаются и у людей с новообразованиями (Сафиулина А.Ф., 2002; Смирнова Л.П. и соавт., 2002). В связи с этим многочисленные попытки получить надежный диагностический критерий наличия злокачественной опухоли в организме на основе определения антиоксидантной активности не привели к безусловному успеху (Gromadzinska J. et al., 1992).

Таким образом, в современной литературе широко представлены данные о протекании свободнорадикальных процессов при злокачественной патологии. Большое количество работ посвящено перекисному гомеостазу в самой ткани опухоли, наряду с этим сведения о состоянии процессов ПОЛ в крови опухоленосителя зачастую являются противоречивыми. Учитывая фазность протекания свободнорадикальных процессов, представляется актуальным изучение показателей свободнорадикального окисления, антиоксидантной системы и тесно с ними связанного структурно-функционального состояния клеточных мембран в крови онкологических больных с различной степенью выраженности патологического процесса и различной чувствительностью к проводимому химиотерапевтическому воздействию.