ТЕОРІЇ РОЗВИТКУ ПУХЛИН

На сьогодні існують дві основних теорії виникнення новоутворення — це теорія моноклонального походження та теорія «пухлинного поля».

Згідно теорії моноклонального походження, початковий канцерогенний агент (чинник, який викликає пухлину) спричиняє мутацію поодинокої клітини, при діленні якої після цього виникає пухлинний клон, що складає новоутворення.

Теорія «пухлинного поля»: канцерогенний агент, впливаючи на велику кількість подібних клітин, може викликати утворення поля потенційно неопластичних клітин. Новоутворення може після цього розвинутися в результаті розмноження однієї або великої кількості клітин всередині цього поля. У багатьох випадках в результаті виникає декілька відокремлених новоутворень, кожне з яких походить від окремого клонального попередника. Утворення пухлинного поля може бути розцінене як перший з двох чи більше послідовних етапів, які ведуть до розвитку пухлини (“багаторазові поштовхи”; див. нижче). Ця теорія пояснює походження деяких новоутворень у шкірі, епітелії сечовивідних шляхів, печінці, молочній залозі і кишці. Визнання факту існування пухлинного поля має практичне значення, тому що наявність одного новоутворення в будь-якому з цих органів повинно насторожити клініциста у відношенні можливого другого подібного новоутворення. У молочних залозах, наприклад, розвиток раку в одній з них є чинником ризику виникнення раку в протилежній (за статистикою ризик підвищується приблизно в 10 разів у порівнянні з загальною захворюваністю на рак молочної залози).

Для пояснення механізмів виникнення як пухлинного моноклона, так і “пухлинного поля” сьогодні запропонований ряд інших концепцій.

Теорія генетичних мутацій. Порушення в геномі, зумовлені спадковістю, спонтанними мутаціями або дією зовнішніх агентів, можуть викликати неоплазію, якщо пошкоджуються регулюючі ріст гени. Пухлинна трансформація відбувається у результаті активації (або дерепресії) специфічних послідовностей ДНК, відомих як ріст-регулюючі гени, або прото-онкогени. Ці гени кодують ряд чинників росту і рецепторів для чинників росту. Активація — це функціональні зміни, при яких порушується нормальний механізм регулювання росту в онкогенезі. Активація може відбуватися декількома методами: мутація прото-онкогенів; транслокація в більш активну частину генома, де регулюючий вплив активує прото-онкогени; вставка онкогенного вірусу в активну частину генома; ампліфі­кація (продукування багаторазових копій прото-онкогенів); вставка вірусних онкогенів; дерепресія (втрата супресорного контролю). Виникаючий функціонально активований ген називється «активованим онкогеном» (або мутантним онкогеном, якщо він змінюється структурно), або просто як клітинний онкоген (c-onc). Збільшення продукції стимулюючих чинників росту чи їх рецепторів або зменшення інгібуючих (супресорних) чинників росту, або продукція функціонально патологічних чинників може призвести до неконтрольованого росту клітин. Таким чином на молекулярному рівні неоплазія - це порушення функції регулюючих ріст генів (прото-онкогенів і супресорних генів пухлин).

Теорія вірусних онкогенів. Деякі РНК-віруси містять послідовності нуклеїнових кислот, які є комплементарними до прото-онкогена і можуть (при дії зворотної транскриптази) синтезувати вірусну послідовність ДНК, яка є по суті ідентичною. Ці послідовності названі вірусними онкогенами (v-onc). Багато, можливо всі, онкогенні РНК-ретровіруси містять такі послідовності, і вони знайдені у відповідних новоутвореннях. Сьогодні припускається, що онкогенні РНК-віруси набувають v-onc послідовностей шляхом вставлення клітинного онкогена з клітини тварини або людини за допомогою механізму, подібного до того, який бере участь в рекомбінації.

Епігенетична теорія. Згідно епігенетичній теорії, основне клітинне пошкодження відбувається не в генетичному апараті клітини, а в механізмі регулювання активності генів, особливо в білках, синтез яких кодують ріст-регулюючі гени. Різні рівні активності генів, які відповідальні за диференціювання тканин, як припускається, визначаються успадковуваними епігенетичними механізмами. Основний доказ ролі епігенетичних механізмів у процесах онкогенезу виявляється при утворенні пухлин під впливом деяких хімічних речовин, які не виявляють жодного ефекту на генетичний апарат клітини. Дія деяких з цих речовин полягає у зв’язуванні цитоплазматичних білків, а зміни в них, як припускається, сприяють виникненню деяких новоутворень, тобто ці речовини виступають в ролі промоторів.

Теорія відмови імунного нагляду. Згідно цій теорії неопластичні зміни досить часто відбуваються в клітинах організму. В результаті пошкодження ДНК неопластичні клітини синтезують нові молекули (неоантигени, пухлинні антигени). Імунна система організму розпізнає ці неоантигени як «чужі», що призводить до активації цитотоксичної імунної відповіді, яка знищує неопластичні клітини. Клінічно виявлені новоутворення виникають тільки в тому випадку, якщо вони не розпізнаються і не руйнуються імунною системою. Доказом цієї теорії є те, що велика частота виникнення пухлин спостерігається при імунодефіцитах і у пацієнтів, які отримують імуносупресивну терапію після пересадки органів. Поясненням того, що рак в основному є хворобою літніх людей, може бути те, що в старості спостерігається прогресивне зниження імунної реактивності на тлі збільшення частоти неопластичних змін, які виникають внаслідок дефектів репарації ДНК, що спостерігається при старінні. Проти даної теорії свідчать наступні факти: в мишей з недостатністю Т-клітинного імунітету частота новоутворення не підвищується; у людей з імунодефіцитами розвиваються головним чином лімфоми, а не повний спектр різних пухлин; у людей з видаленим тимусом частота виникнення пухлин не збільшу­єть­ся; хоча багато пухлин синтезують пухлинні антигени, й імунна відповідь на них розвивається достатньою мірою, але ця відповідь часто є неефективною.