Внутрибрюшинная химиогипертермическая перфузия как наиболее эффективный способ лечения канцероматоза брюшины

Химиоперфузия (лат. Perfusio обливание, вливание) — метод продолжительного (постоянного или периодического) подведения и пропускания раствора цитостатика с лечебной целью в кровеносные сосуды органа, ткани, части тела или всего организма и через полости (брюшная, плевральная) [3, 5].

На сегодняшний день в разных клиниках используют разные режимы ВХГП: длительность перфузии - от 30 до 120 минут, температура перфузата - от 38,5 до 46,0^оС [24, 32, 35, 42]. Кроме того, в разных протоколах по химиоперфузии могут отличаться объемы и скорости циркуляции перфузата. Несовершенство техники для проведения ВХГП, а также отсутствие стандартов лечения канцероматоза брюшины является основной причиной для усовершенствования методики химиогипертермической перфузии брюшной полости.

Комбинация циторедуктивная операция + ВХГП постепенно внедряется в протоколы химиотерапии и показывает обнадеживающие результаты у пациентов с перитонеальным канцероматозом при раке толстой кишки, которые, как правило, значительно превосходят результаты системной химиотерапии [11, 13, 31, 97].

В таблице 2 приведены результаты одноцентровых клинических исследований II фазы.

Таблица 2

Результаты выживаемости пациентов с перитонеальным канцероматозом при раке толстой кишки II фазы клинических исследований

Примечание: N - число пациентов; МПЖ - медиана продолжительности жизни.

Если рассматривать всех пациентов, как с полной, так и с неполной циторедукцией, после которой проводилась ВХГП, то разброс в медиане продолжительности жизни (МПЖ) пациентов составил от 12,8 до 38,4 месяца. Исключительные МПЖ и 5-ти летняя выживаемость - 60,1 месяца и 48% соответственно - были получены в исследовании D. Elias et al. (2006) [49]. Это объясняется тем, что в данное исследование были включены пациенты с оптимальной циторедукцией (размер остаточных опухолей не превышал 2 мм).

В свою очередь, результаты сравнительных и рандомизированных исследований обобщены в таблице 3. На сегодняшний день имеются результаты трех исследований, сравнивающих комбинацию циторедуктивной операции и ВХГП ± ранняя послеоперационная интраперитонеальная химиотерапия (РПИХ) со стандартной группой, получавшей только системную химиотерапию ± лечение антителами. Полученные результаты также говорят о преимуществе химиоперфузионного лечения.

Таблица 3

Результаты рандомизированных исследований выживаемости пациентов с перитонеальным канцероматозом при раке толстой кишки после

циторедуктивной операции и химиогипертермической перфузии

В исследованиях, проведенных J.

Большой разброс результатов различных исследований вызван во многом тем, что на сегодняшний день отсутствует единая техника выполнения процедуры ВХГП: в разных клиниках используются режимы, отличающиеся по методу проведению перфузии (открытый или закрытый), используемому препарату и его дозировке, объему перфузата, температуре и времени проведения перфузии. Попытка унифицировать технику проведения ВХГП была сделана Американским Обществом по борьбе со злокачественными новообразованиями брюшной полости (ASPSM): был предложен стандартный режим интраперитонеальной химиоперфузии (Табл. 4) [120].

Таблица 4

Стандартизованная ASPSM техника выполнения гипертермической химиоперфузии у больных канцероматозом прюшины при раке толстой

кишки

Стоит также сказать, что риск развития послеоперационных осложнений и смертности при проведении ВХГП определяют в первую очередь два фактора: перитонеальный индекс и клинический центр, в котором проводится лечение (неопытными считаются центры с продолжительностью данной практики менее 7 лет).

циторедуктивная операция + ВХГП, согласно опубликованным данным, составляет от 0 до 11% (4-6% в среднем). Самыми частыми причинами смерти при использовании такой комбинированной терапии являются перфорация кишечника, миелосупрессия, дыхательная недостаточность, стафилококковая инфекция и легочная эмболия [61, 81].

На сегодняшний из-за недостаточной эффективности стандартной химиотерапии при распространенном раке яичника продолжается поиск других путей лечения. В качестве альтернативы внутривенной химиотерапии при раке яичников сегодня рассматривается возможность внутрибрюшного введения химиопрепаратов, разновидностью которого является высокотехнологичный метод интраперитонеальной химиоперфузии [70, 43].

У пациентов с перитонеальным канцероматозом при раке яичника ВХГП может быть использована в качестве терапии первой линии, для предупреждения и лечения рецидива онкологического заболевания. Клинические исследования, в которых оценивалась эффективность использования ВХГП в комбинации с циторедуктивной операцией преимущественно относится к первой и второй фазам и включают небольшое количество пациентов (Табл. 5) [20, 71, 74].

Исходя из результатов исследований, приведенных в таблице 5, можно судить о значительном преимуществе в выживаемости, достигаемого использованием ВХГП, учитывая, что медиана выживаемости таких пациенток после стандартной схемы лечения (циторедуктивная операция + системная химиотерапия) не превышает 20 месяцев, а общая 5-ти летняя выживаемость - 20 % [7].

Распространенная аденокарцинома желудка характеризуется неблагоприятным прогнозом, и медиана продолжительности жизни (МПЖ) пациентов с таким диагнозом, если они находятся на поддерживающей терапии, составляет 3-5 месяцев [124]. Известно, что синхронные метастазы в брюшной полости могут присутствовать у 5-20% пациентов, подвергающихся гастрэктомии после первичной постановки диагноза [12, 59], а частота рецидивов согласно одному из опубликованных исследований составляет 49% [99].

Таблица 5

Результаты некоторых исследований применения внутрибрюшинной химиогипертермической перфузии для лечения канцероматоза брюшины при

раке яичника

Примечание: N - количество пациентов, МПЖ - медиана продолжительности жизни

Системная химиотерапия на основе 5-фторурацила позволяет добиться у пациентов с распространенным раком желудка МПЖ 5,7-9,4 мес. [98]. Сегодня стандартом лечения таких больных по результатам исследования, проведенного на 250 пациентах (MAGIC), является предоперационная внутривенная химиотерапия (комбинация эпирубицина, цисплатина и 5- фторурацила) с последующей резекцией опухоли. Данный подход позволяет достичь 5-ти летней выживаемости на уровне 36% [39].

Существует несколько вариантов проведения интраперитонеальной химиотерапии при раке желудка с перитонеальными метастазами, а именно: неоадъювантная и послеоперационная интраперитонеальная химиотерапия, интраперитонеальная химиотерапия при нерезектабельном и рецидивирующем раке желудка и ВХГП.

Роль химиогипертермической перфузии в комбинации с циторедукцией в лечении пациентов с перитонеальным канцероматозом при раке желудка, остается спорной [8, 16]. В целом, известно, что данная схема лечения показывает худшие результаты по сравнению с тем, чего она позволяет достичь у пациентов с раком толстой кишки. Результаты исследований влияния ВХГП при раке желудка на выживаемость обобщены в таблице 6.

Таблица 6

Результаты использования внутрибрюшинной химиогипертермической перфузии у пациентов с местнораспространенным раком желудка

Примечание: N - число пациентов; МПЖ - медиана продолжительность жизни; СС - полнота циторедукции.

В одном из ранних исследований B.W. Loggie et al. (2002) было обнаружено, что в случае использования ВХГП у пациентов с перитонеальным канцероматозом при колоректальном раке и раке аппендикса МПЖ составила 31,3 и 14,6 месяцев соответственно. В свою очередь у пациентов с распространенным раком желудка после выполнения ВХГП МПЖ составила 10,1 месяца [80]. Похожие результаты были получены в еще нескольких исследованиях: согласно ним МПЖ пациентов после комбинированного лечения (циторедуктивная операция + ВХГП) составила от 6,1 до 9,0 месяцев [64, 104].

X.J. Yang et al. (2010) провели рандомизированное клиническое исследование III фазы, в котором сравнили результаты лечения пациентов, получавших комбинацию циторедуктивная операция + ВХГП c митомицином С и цисплатином, с контрольной группой, у которых была проведена только циторедуктивная операция [133].

Для опытной группы было получено преимущественное увеличение МПЖ на 4,5 месяца по сравнению с контрольной группой (11 месяцев против 6,5 в контрольной группе). Кроме того, 3-х летняя выживаемость в группе с внутрибрюшинной химиогипертермической перфузией составила 5,9% против 0% в контрольной группе. Таким образом, авторы данного исследования ссылаются на 70,0% увеличение общей продолжительности жизни, которого позволяет достичь комбинированная терапия. Однако исследование не является до конца объективным, так как отсутствовала группа пациентов, получавших только системную химиотерапию.

Поскольку результаты химиоперфузионного лечения рака желудка остаются скромными, был проявлен интерес к использованию ВХГП в профилактических целях во время резекции первичной опухоли, чтобы предотвратить ее распространение по брюшной полости [121]. M. Kuramoto et al. (2009) провели проспективное рандомизированное исследование, в которое были включены 88 пациентов с аденокарциномой желудка без перитонеального канцероматоза. У пациентов опытной группы выполнялись циторедукция, перитонеальный лаваж и ВХГП, а в контрольной группе пациенты подвергались только циторедуктивной операции. У пациентов, получивших профилактическое лечение, 5-ти летняя выживаемость составила 43,8%, тогда как в контрольной группе - всего 4,6% [76].

Псевдомиксома брюшины - это редкий клинический синдром, при котором муцинозная опухоль, распространяющаяся по брюшине вырабатывает большое количество слизи [53]. Ежегодно псевдомиксома брюшины диагностируется приблизительно у 1-2 из 1000000 людей во всем мире [105, 106]. Самой частой причиной данного синдрома являются опухоли аппендикса, но муцинозные гинекологические опухоли и опухоли желудочно-кишечного тракта также иногда приводят к развитию псевдомиксомы брюшины [1, 90].

Стандартное лечение состоит из последовательных циторедуктивных операций, что обеспечивает 5-ти летнюю и 10-ти летнюю выживаемость на уровне 53% и 32% соответственно [2, 67]. По результатам более позднего исследования 10-ти летняя выживаемость пациентов с перитонеальной псевдомиксомой составила 21% после нескольких циторедуктивных операций в комбинации с системной химиотерапией и отложенной курсовой интраперитонеальной химиотерапией [86]. Тем не менее, частота рецидивов у таких пациентов достигает 91% [86], что говорит о том, что только традиционных подходов в лечении псевдомиксомы брюшины недостаточно.

Комбинация циторедуктивная операция + ВХГП показывает особенно хорошие результаты в случае перитонеальной псевдомиксомы при опухолях аппендикса. Во французском многоцентровом исследовании, включавшем 301 пациента с псевдомиксомой брюшины, 5-ти летняя выживаемость составила 73%, а МПЖ - более 100 месяцев [46, 50, 51]. В более крупном многоцентровом регистре, включающем 2298 пациентов с перитонеальной псевдомиксомой, содержатся данные о медиане продолжительности жизни, равной 196 месяцам, а 59% всех пациентов по итогам комбинированного лечения живут больше 15 лет [34]. В недавнем мета-анализе 29

исследований, в которых у пациентов с перитонеальной псевдомиксомой, происходившей от опухоли аппендикса, использовалась ВХГП в комбинации с хирургическим лечением, пяти- и десятилетняя выживаемость составила 76,6% и 57,3% соответственно [85]. Причины, по которым ВХГП на сегодняшний день не может быть включена в стандарты лечения псевдомиксомы брюшины, являются высокий уровень послеоперационных осложнений (в среднем 40%) и нехватка результатов рандомизированных исследований [53].

Использование ВХГП в лечении перитонеального канцероматоза, причиной которого являются опухоли аппендикса, показывает лучшие результаты выживаемости пациентов по сравнению с результатами аналогичного лечения злокачественных новообразований толстой кишки [121]. Этот факт позволяет предполагать, что существуют фундаментальные различия в биологии опухолей, приводящих к развитию перитонеального канцероматоза [51].

P.H. Sugarbaker и D. Chang (1999) изучили исходы лечения 385 пациентов с перитонеальным канцероматозом при раке аппендикса с использованием комбинации циторедукция + ВХГП. Было показано, что в случаях, когда возможна полная циторедукция, пятилетняя выживаемость пациентов с распространенным перитонеальным аденомуцинозом и с пограничными опухолями составляет 86% и 50% соответственно [113].

В другом одноцентровом исследовании 142 пациента с перстневидно - клеточной аденокарциномой аппендикса прошли курс системной химиотерапии или подверглись циторедуктивной операции с последующей внутрибрюшинной химиогипертермической перфузией. МПЖ пациентов в группе с системной химиотерапией составила 1,7 года, а в группе с внутрибрюшинной химиогипертермической перфузией - 4,2 года [79]. Впечатляющие результаты были также получены в многоцентровом исследовании D. Elias et al. (2010), в котором у 41 пациента с инвазивной аденокарциномой аппендикса была зарегистрирована пятилетняя выживаемость на уровне 63,2% после оптимальной циторедукции [50]. Рак тонкой кишки составляет 1-3% всех опухолей желудочно-кишечного тракта, причем самым распространенным гистологическим типом опухоли является аденокарцинома [88, 116]. Идентифицировать опухоли тонкого кишечника на ранней стадии сложно, поэтому поздняя постановка диагноза приводит к неблагоприятному прогнозу: МПЖ пациентов находится в промежутке между 10 и 40 месяцами, а пятилетняя выживаемость составляет от 10% до 45% (с учетом всех стадий заболевания на момент постановки диагноза) [116]. Самой частой формой метастазирования аденокарциномы тонкой кишки является диссеминация по брюшной полости [56].

Особенностью аденокарциномы тонкого кишечника является неблагоприятный прогноз вне зависимости от степени прогрессирования канцероматоза брюшины. Опыт использования ВХГП в лечении перитонеального канцероматоза данного происхождения небольшой из-за малой частоты встречаемости опухолей тонкой кишки [119]. В опубликованном исследовании шести пациентов с перитонеальным канцероматозом при первичном раке тонкого кишечника комбинированное лечение «циторедуктивная операция + ВХГП» позволило достичь МПЖ пациентов 45,1 месяца. Такой результат выглядит впечатляющим по сравнению МПЖ 3,5 месяца, о которой сообщалось для пациентов с перитонеальным канцероматозом негинекологического происхождения, получавших традиционное лечение [104].

Кроме того, 45,1 месяц - это значительно выше, чем 12,0 месяцев, достигнутые у 6 других пациентов с распространенным раком тонкой кишки после циторедукции и ВХГП в исследовании P. Marchettini и P.H. Sugarbaker (2002) [83]. В самом крупном из опубликованных исследований ВХГП использовалась у 17 пациентов с канцероматозом брюшины при раке тонкого кишечника [115]. МПЖ пациентов после операции составила 27,6 месяцев, при условии, что лечение проводилось не позднее, чем через 12,0 месяцев с момента постановки диагноза. В случае если этот период составил больше года, МПЖ снижалась до 11,4 месяцев.

Проведение масштабных клинических исследований использования ВХГП при раке тонкой кишки считается нерациональным из-за редкости данного заболевания. На сегодняшний день не ясно, как наиболее эффективно лечить перитонеальный канцероматоз при раке тонкой кишки, поэтому те немногие результаты использования циторедукции в комбинации с химиоперфузией выглядят перспективными при таком тяжелом диагнозе.

Распространенная злокачественная мезотелиома брюшины (ЗМБ) - это редкая и агрессивная первичная опухоль из клеток мезотелиального происхождения, входящих в состав серозных оболочек [44]. Распространенность ЗМБ в Европейских странах составляет 1-2 случая на миллион, а ежегодная заболеваемость в мире - 40-120 новых случаев ежегодно [93, 117]. МПЖ пациентов после паллиативной операции и системной химиотерапии составляет от 6 до 15 месяцев [58]. Обычная внутрибрюшинная химиотерапия без предварительной циторедукции незначительно влияет на развитие ЗМБ, и МПЖ таких пациентов колеблется от 5 до 9 месяцев [77, 84].

На сегодняшний день не существует стандарта системной химиотерапии для распространенной ЗМБ, и ни один препарат официально не одобрен для лечения данного заболевания. Как правило, пациенты получают курс лечения аналогичный тому, который используется у пациентов с более частой плевральной формой мезотелиомы. Известно, что цисплатин наиболее активен при использовании в монотерапии, а комбинация цисплатина с доксорубицином является самой эффективной среди прочих лекарственных режимов [58]. Серьезно изменить перспективу лечения распространенной ЗМБ позволило появление комбинации «циторедуктивная операция + ВХГП».

В ретроспективном анализе, проведенном M. Deraco et al., были собраны результаты лечения 116 пациентов с распространенной ЗМБ, у которых проводилась циторедукция и ВХГП в период с 1995 по 2011 год [44]. Химиоперфузию проводили цисплатином и митомицином или цисплатином и доксорубицином. По итогам лечения общая пятилетняя выживаемость и пятилетняя выживаемость без прогрессирования заболевания составили 49 и 23% соответственно. Для сравнения, в более раннем исследовании A.L. Feldman et al. (2003) у пациентов с распространенной ЗМБ, у которых была проведена циторедукция с последующей внутрибрюшинной химиогипертермической перфузией, удалось достичь трехлетней выживаемости 59% [54]. Также результаты нескольких других

опубликованных исследований подтверждают (Табл. 7), что комбинация «циторедуктивная операция + ВХГП» значительно улучшает кратко- и долгосрочные результаты лечения пациентов с распространенной ЗМБ.

Таблица 7

Результаты клинических исследований химиогипертермической

перфузии у пациентов с распространенной ЗМБ II фазы

Примечание: * - многоцентровое обзорное исследование; МПЖ - медиана продолжительности жизни.

Все из приведенных выше исследований, кроме одного, являются одноцентровыми исследованиями II фазы, поскольку редкость распространенной ЗМБ делает проведение многоцентровых исследований практически невозможным.