ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

Рак мочевого пузыря является одной из актуальных проблем современной урологии, составляет 40-50% среди злокачественных опухолей мочеполовых органов [6, 75, 125, 164, 240].

«Золотым стандартом» лечения мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря является радикальная цистэктомия [2, 32, 57, 75, 223]. Общая 5-летняя выживаемость больных после радикальной цистэктомии варьирует от 15% до 80% [75, 186, 223, 241]. Основной проблемой лечения больных мышечноинвазивным раком мочевого пузыря является выбор метода деривации мочи в искусственно-создаваемый резервуар. Разработано множество методов отведения мочи и реконструкции мочевого пузыря, однако радикальная цистэктомия - травматичное оперативное вмешательство и имеет свои ограничения у больных с сопутствующей патологией, у возрастных пациентов, при нарушении функции верхних мочевых путей [53, 192, 199]. Количество больных, которым возможно выполнение радикальной цистэктомии с адекватной деривацией мочи, ограничено [202, 220, 221, 232].

В качестве альтернативы радикальной цистэктомии в ряде случаев могла бы выступать резекция мочевого пузыря [102, 125]. При соблюдении

онкологических принципов абластичности результаты органосохраняющего оперативного лечения инвазивного рака не хуже, чем при радикальной цистэктомии, причем при значительно меньших осложнениях и более высоком качестве жизни со «своим» мочевым пузырем [52, 75, 99, 248, 275].

Выполнение резекции мочевого пузыря ограничено высокой частотой рецидивирования от 26.5% до 90% [60, 102, 112], что связано с

нерадикальностью удаления опухоли, мультифокальностью опухолевого процесса, а также с возможностью имплантации опухолевых клеток во время операции [3, 99, 111].

В то же время частота местных рецидивов после радикальной цистэктомии так же достаточно большая и составляет 5-25%, отдаленные метастазы - 50% [75, 90, 160, 200, 223, 250].

Степень разработанности темы исследования

При органосохраняющем оперативном лечении поверхностного рака мочевого пузыря с целью воздействия на возможно нераспознанный очаг ассоциированного рака (согласно рекомендациям EORTC 2004 г.) рекомендовано в первые 6 часов после оперативного удаления опухоли внутрипузырное введение химиопрепарата, что приводит к снижению рецидивов от 20 до 50% [15, 44, 45, 48, 70, 78, 116]. Дополнительные методы визуализации радикальности удаления опухоли во время операции при поверхностном раке мочевого пузыря (оптическая когерентная томография, фотодинамическая диагностика) позволяют снизить частоту рецидивов до 0 - 8.3% [81, 128, 142].

Мышечно-инвазивный рак мочевого пузыря также может существовать в виде ассоциаций с раком in situ, раком в стадии Т1а - Т2а, то есть с теми формами рака мочевого пузыря, которые можно лечить методом трансуретральной резекции или внутрипузырной иммуно-химиотерапии [99, 242].

Исследователями недостаточно освещены возможности дополнительных методов углубленной диагностики состояния слизистой мочевого пузыря (цитологическое исследование мочи, оптическая когерентная томография, фотодинамическая диагностика), адьювантной внутрипузырной иммунохимиотерапии в выявлении и лечении ассоциированных очагов поверхностного рака при мышечно-инвазивном раке мочевого пузыря в стадии Т2ЬК0М0Ш-3 - Т3аК0М0Ш-3, что могло бы способствовать увеличению показателей онкоспецифической и безрецидивной выживаемости после органосохраняющего оперативного лечения мышечно-инвазивного рака и как следствие улучшению качества жизни, сохранению трудоспособности и социальной адаптации.

Многие авторы в своих исследованиях относительно применения органосохраняющего лечения при мышечно-инвазивном раке мочевого пузыря объединяют стадии в Т2, Т2-Т3, Т3-Т4а, Т3-Т4, не разделяя детально на Т2а, Т2Ь, T3a, T3b [52, 60, 101]. Но наиболее спорными в отношении объёма оперативного лечения являются больные мышечно-инвазивным раком в стадии Т2Ь и T3a, так как при стадии Т2а активно используется трансуретральная резекция мочевого пузыря в комбинации с оптической когерентной томографией, фотодинамической диагностикой, химиотерапией и лучевой терапией [14, 28, 176, 183], при стадии Т3Ь из-за макроскопического поражения паравезикальной клетчатки затруднено выполнение органосохраняющей операции.

Таким образом, недостаточное количество исследований по профилактике рака мочевого пузыря после органосохраняющего оперативного лечения мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря в стадии Т2ЬК0М001-3 - Т3аК0М001-3, заключающихся в применении дополнительных методов углубленной диагностики состояния слизистой мочевого пузыря, таких как цитологическое исследование мочи, оптическая когерентная томография, фотодинамическая диагностика, адьювантной внутрипузырной иммунохимиотерапии, неудовлетворенность результатами органоуносящего лечения при мышечно-инвазивном раке определило актуальность данного

исследования.

Цель исследования - улучшить результаты органосохраняющего оперативного лечения мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря путем оптимизации диагностической и терапевтической стратегии.

Для реализации намеченной цели были поставлены следующие задачи:

1. Разработать новые подходы к диагностике и лечению мышечноинвазивного рака мочевого пузыря в стадии Т2ЬШМ001-3 - Т3аШМ001-3 путем изучения показателей выживаемости (общей, онкоспецифической, безрецидивной) и особенностей рецидивирования после органосохраняющего оперативного лечения (резекции мочевого пузыря и резекции мочевого пузыря с пересадкой мочеточника).

2. Изучить качество жизни больных мышечно-инвазивным раком

мочевого пузыря в стадии Т2ЬК0М001-3 - Т3аШМ001-3 после

органосохраняющего оперативного лечения (резекции мочевого пузыря и резекции мочевого пузыря с пересадкой мочеточника).

3. Изучить выживаемость (общую, онкоспецифическую, безрецидивную),

особенности рецидивирования у больных мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря в стадии Т2ЬК0М001-3 - Т3аШМ001-3 после

органосохраняющего оперативного лечения (резекции мочевого пузыря и резекции мочевого пузыря с пересадкой мочеточника) при использовании дополнительных методов углубленной диагностики состояния слизистой мочевого пузыря (цитологическое исследование мочи, оптическая когерентная томография, фотодинамическая диагностика) и проведении адьювантной внутрипузырной иммуно -химиотерапии.

Научная новизна. Впервые на большом клиническом материале изучены показатели выживаемости (общей, онкоспецифической, безрецидивной), особенности рецидивирования, качество жизни больных мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря в стадии Т2ЬШМ001-03 - Т3аШМ001-03 после различных способов оперативного и комбинированного (при условии выявления ассоциированного поверхностного рака мочевого пузыря и проведении адьювантной внутрипузырной иммуно-химиотерапии) лечения в зависимости от стадии заболевания, степени злокачественности, количества опухолевых образований, наличия комбинированного лечения, от наличия

сопутствующих патологий. Установлено эффективное влияние

дополнительных методов обследования слизистой мочевого пузыря (цитологическое исследование мочи, оптическая когерентная томография, фотодинамическая диагностика) с целью выявления ассоциированного поверхностного рака мочевого пузыря и комбинированного лечения мышечноинвазивного рака мочевого пузыря (адьювантная внутрипузырная иммунохимиотерапия) на уменьшение частоты рецидивирования и увеличения показателей выживаемости больных мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря в стадии Т2ЬК0М001-03 - Т3аК0М001-03 после органосохраняющего оперативного лечения (резекция мочевого пузыря, резекция мочевого пузыря с пересадкой мочеточника). Доказано лучшее качество жизни больных мышечноинвазивным раком мочевого пузыря в стадии Т2ЬК0М001-03 - Т3аК0М001- G3 после органосохраняющего оперативного лечения (резекция мочевого пузыря и резекция мочевого пузыря с пересадкой мочеточника) по сравнению с радикальной цистэктомией с орто- и гетеротопическими методами деривации мочи (опросники EORTC QLQ - С30 и FACT-BL).

Теоретическая и практическая значимость работы. Установлено, что расширение показаний к органосохраняющему оперативному лечению при мышечно-инвазивном раке мочевого пузыря в стадии Т2ЬN0M0G1-G3 - Т3аN0M0G1-G3 за счет дополнительных методов углубленной диагностики состояния слизистой мочевого пузыря на дооперационном этапе (цитологическое исследование мочи, оптическая когерентная томография, фотодинамическая диагностика), адьювантной внутрипузырной иммунохимиотерапии позволяют увеличить продолжительность жизни, снизить частоту рецидивирования рака мочевого пузыря.

Методология и методы исследования. Диссертационное исследование выполнялось в несколько этапов. На первом этапе изучалось состояние проблемы по данным зарубежной и отечественной литературы. Всего проанализировано 255 источника, из них 142 работы отечественных авторов, 113 работ зарубежных авторов.

На втором этапе изучались ретроспективные данные 3444 больных раком мочевого пузыря в стадии Т1-Т4, проходивших обследование и лечение в урологических отделениях ГБУЗ НО «НОКБ им.Н.А.Семашко» с 1991 по 2009г. Было выделено 369 больных раком мочевого пузыря в стадии Т2ЬК0М001-03 - Т3аК0М001-03, у которых выполнялось или органосохраняющее оперативное лечение (резекция мочевого пузыря или резекция мочевого пузыря с пересадкой мочеточника) или радикальная цистэктомия с кишечной пластикой. У данных пациентов были изучены показатели выживаемости (общей, онкоспецифической, безрецидивной), рецидивирование, качество жизни по опросникам EORTC QLQ - C30 и FACT-BL.

На третьем этапе исследования были изучены показатели выживаемости (общей, онкоспецифической, безрецидивной), рецидивирование у 91 больного раком мочевого пузыря в стадии Т2ЬN0M0G1-G3 - Т3аN0M0G1-G3, которым на дооперационном этапе выполнялась углубленная диагностика слизистой мочевого пузыря с помощью цитологического исследования мочи, оптической когерентной томографии, фотодинамической диагностики для выявления ассоциированных очагов поверхностного рака, проводилась адьювантная внутрипузырная иммуно-химиотерапия для снижения частоты рецидивов.

На четвертом этапе результаты лечения 91 больного мышечноинвазивным раком мочевого пузыря в стадии Т2ЬN0M0G1-G3 - Т3аN0M0G1- G3 после органосохраняющего оперативного лечения при условии выявления и лечения ассоциированных очагов поверхностного рака были сопоставлены с результами лечения 369 больных мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря в стадии Т2ЬN0M0G1-G3 - Т3аN0M0G1-G3 после различных видов оперативного лечения без использования дополнительных методов углубленной диагностки слизистой мочевого пузыря и адьювантной внутрипузырной иммуно -химиотерапии.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Показатели 5-летней общей выживаемости пациентов после

органосохраняющего оперативного лечения мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря в стадии Т2ЬК0Ы001-03 - Т3аК0М001-03 в сопоставимых по возрасту и наличию сопутствующих патологий группах достоверно не отличаются от показателей после радикальной цистэктомии.

2. Применение дополнительных методов углубленного обследования слизистой мочевого пузыря на дооперационном этапе (цитологическое исследование мочи, оптическая когерентная томография, фотодинамическая диагностика), адьювантной внутрипузырной иммуно-химиотерапии у больных мышечноинвазивным раком мочевого пузыря в стадии Т2ЬК0М001-03 - Т3аЫ0М001- G3 значительно сокращают частоту рецидивирования после органосохраняющего оперативного лечения, увеличивают продолжительность жизни пациентов.

3. Качество жизни больных после органосохраняющего оперативного лечения мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря в стадии Т2ЬN0M0G1-3- Т3аN0M0G1-G3 лучше по сравнению с пациентами после радикальной цистэктомии.

Степень достоверности и апробация работы. Степень достоверности результатов проведенного исследования определяется значительным объёмом выборки изученных пациентов (n=460) и использованием современных методов статистической обработки данных.

Результаты проведенных исследований (использование цитологического исследования мочи, оптической когерентной томографии, фотодинамической диагностики на дооперационном этапе лечения мышечно-инвазивного рака мочевого пузыря, адьювантной внутрипузырной иммуно-химиотерапии) внедрены в практику работы урологических отделений Государственного бюджетного учреждения здравоохранения Нижегородской области «Нижегородской областной клинической больницы им. Семашко Н.А.», урологического отделения Государственного бюджетного учреждения здравоохранения Нижегородской области «Городская клиническая больница №30» Московского района г. Нижнего Новгорода, урологического отделения Негосударственного учреждения здравоохранения «Дорожная клиническая больница на ст. Горький ОАО «РЖД» г. Нижнего Новгорода.

Основные положения диссертации доложены на заседании Нижегородского научного общества урологов (2013г.), на VI Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные проблемы онкоурологии. Заболевания предстательной железы. Новые технологии в урологии» (Республика Башкортостан, 2013г.). Апробация диссертационной работы проведена на расширенном межкафедральном совещании кафедры урологии им. Е.В. Шахова, кафедры общей хирургии им. А.И. Кожевникова ГБОУ ВПО Нижегородской государственной медицинской академии Минздрава России и врачей 1, 2 урологических отделений ГБУЗ НО «Нижегородская областная клиническая больница им. Семашко Н.А.» (протокол № 3 от 04.02.2014 года).

Личный вклад автора. Тема, план диссертации, её основные идеи и содержание разработаны совместно с научным руководителем. Диссертант самостоятельно изучил состояние проблемы по данным отечественных и зарубежных источников. Автор самостоятельно обосновал актуальность темы диссертации, цель, задачи, этапы научного исследования. Автор работала по архивным данным 3444 историй болезни пациентов с диагнозом рак мочевого пузыря в стадии Т1-Т4, проходивших лечение в урологических отделениях ГБУЗ НО «НОКБ им. Семашко Н.А.» с 1991 по 2009г., осуществляла выборку больных мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря в стадии Т2ЬК0М0Ш- С3-Т3аК0М0Ш-С3. Самостоятельно собирала информацию по результатам лечения этой категории больных. Принимала непосредственное участие в

процессе обследования и лечения 91 больного мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря в стадии Т2ЬК0М0Ш-С3 - Т3аК0М0Ш-С3, которым на дооперационном этапе выполнялись цитологическое исследование мочи, оптическая когерентная томография, фотодинамическая диагностика с целью выявления ассоциированных очагов поверхностного рака, проводилась внутрипузырная иммуно-химиотерапия для снижения частоты

рецидивирования после органосохраняющего оперативного лечения. Самостоятельно проводила анкетирование по качеству жизни 108 больных по опросникам EORTC QLQ - C30, FACT-BL. Статистическая обработка показателей и обобщение полученных результатов исследования были выполнены автором лично.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 5 печатных работ, из них 3 в ведущих рецензируемых научных журналах и изданиях, определенных ВАК.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, 2 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, приложений. Диссертация иллюстрирована 64 таблицами, 48 рисунками. Список литературы содержит 255 наименований, включая 142 работы отечественных и 113 - иностранных авторов. Текст диссертации изложен на 170 страницах машинописного текста.