ГЛАВА IX ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫЕ НОВООБРАЗОВАНИЯ КРОВЕТВОРНОЙ И ЛИМФАТИЧЕСКОЙ ТКАНИ

Заболеваемость и смертность. Злокачественные новообразования кро­ветворной и лимфатической ткани остаются важной по сей день труднораз­решимой проблемой онкологии. Важность проблемы заключается в том, что заболевание в достаточной степени поражает не только взрослый кон­тингент, но и детей и подростков.

разделяются, в основном, на лейкозы и лимфомы (неходжкинские лимфо­мы, лимфогранулематоз, миеломная болезнь и др.)- Высокая заболевае­мость и смертность от системных новообразований регистрируется в США, причем у негритянского и мигрующего населения смертность значительно выше, чем у белого коренного населения (Blattner et al).

Значительное увеличение заболеваемости гемобластозом среди детей (мальчиков) отмечено в последние 10 лет в Великобритании (Stiller С, А; Draper G.). Заметный рост заболеваемости острых и хронических форм имеет место в Дании.

Самая высокая смертность от лимфогранулематоза среди Европейс­ких стран отмечается в Чехословакии (3,2 случая у мужчин и 1,6 случаев у женщин на 100000 населения). В то же время самая низкая смертность от этого заболевания наблюдается в Японии (0,5 и 0,4 случая соответственно). В Германии заболеваемость и смертность от болезни Ходжкина (лимфог­ранулематоза) также сходна с Европейской, причем в селе болеют чаще, чем в городе, особенно среди мужчин молодого возраста. Интересно отме­тить, что в некоторых штатах Индии смертность от лейкемии и лимфомы достигает до 15 % (Rao G, Shivde).

Злокачественные новообразования лимфатической и кроветворной тка­ни составляли 4,8 % в общей структуре онкологической заболеваемости на­селения бывшей СССР. За 1985-1989 годы заболеваемость увеличилась у муж­чин на 5,3 %, у женщин на 10,1 %. Заболеваемость мужчин в 1,3-1,7 раза выше, чем у женщин. Максимальные уровни заболеваемости на 100000 насе­ления отмечаются у мужчин в Литве (23,0 случая), Эстонии (22,6), Белорусси (19,3) и на Украине) 19,3); у женщин - в Литве (14,7 случаев), Латвии (12,7) и Эстонии (12,3).

В целом тенденция к увеличению частоты системных новообразова­ний характерна для городских и сельских жителей, но с более высокими уровнями заболеваемости для городского населения. Статистические дан­ные показывают, что наряду с увеличением заболеваемости от злокаче­ственных новообразований кроветворных и лимфатических органов отме­чается также рост смертности от этоих заболеваний.

Смертность от злокачественных новообразований кроветворной и лим­фатической ткани среди городского населения имеет тенденцию к увеличе­нию, причем темпы роста ежегодно приобретают выраженный характер.

Рост смертности среди городских жителей от системных новообразова­ний следует объяснить, во-первых, - с увеличением удельного веса заболева­ния в общей структуре онкологической заболеваемости, во-вторых, - выявле­нием большого числа больных с распространенными формами заболевания,

составляющих IV клиническую группу и нуждающихся только в симптома­тическом лечением, увеличились за последние 10 лет с 16,1 % до 25 %.

Риск и профилактика. В настоящее время установлена роль ретро ви­русов в этиологии лейкозов и лимфом у животных, которые имеют боль­шое значение в изучении патологии роста опухоли. У больных людей лей­козом и лимфомой, выделен Т - клеточный вирус (Gallo R. С, et al). У больных лейкозом выявили также фактор, трансформирующий рост в экстрактах лейкозных клеток, полученных из периферической крови (Nakamura Н et al). Предполагают вирусную природу лимфом Беркитта ( Li Riverend et al). Ви­русоподобные частицы обнаружены в культурах материала больных этой лимфомой. Обсуждается гипотеза отношения между ранним заражением вирусом Эпштейна Барра и риском заболевания лимфомой Беркитта.

В этиологии системных новообразований важная роль отводится ради­ационному излучению. Многолетний анализ канцерогенного эффекта атом­ной радиации после взрыва атомной бомбы в Хиросиме и Нагасаки в 1945 г., а также взрыв атомной электростанции в Чернобыле в 1986 г., показали, что риск заболевания лейкозом и миеломной болезни возрастал с увеличе­нием дозы облучения, поглощенной костным мозгом. Интересно отметить, что лейкозный и канцерогенный риск был выше у лиц, которые подверга­лись облучению в более молодом возрасте (Jchimaru et al Miller D). У лиц моложе 30 лет, подвергавшихся массивному облучению и куривших, соче­танное воздействие обоих факторов существенно повышает риск заболева­ния, причем заболеваемость зависела от числа употребления сигарет и дли­тельности курения (Prentice R et al).

Развитие острого лейкоза наблюдали у больных злокачественными но­вообразованиями мелкоклеточного рака легкого, рака молочной железы, которым проводилась комбинированная химиотерапия, особенно с приме­нением противоопухолевой полихимиотерапии или в сочетании с лучевой терапией (Markman et al: Hoekman etal).

Имеются данные, указывающие на генетическую предрасположенность к заболеванию злокачественными новообразованиями кроветворной и лим­фатической ткани. Например, Kerzin - Storrar наблюдали четырехкратное повышение смертности в результате болезни Ходжкина у родственников больных 1-й 2-й степени родства. Повышение риска наблюдали у родствен­ников как молодых, так и старых больных. Хорошо также известно, что гене­тические факторы играют значительную роль в этиологии лейкемии у чело­века. Me Phedran et al сообщает о 10 случаях лейкемии в 2-х родственных семьях. Полагают, что генетические факторы, которые предрасполагают к лейкемии в некоторых семьях, кроме того, могут определять клеточный тип лейкемии.

Имеются мнения, что контакт с асбестом может увеличивать риск разви­тия опухолей кроветворной и лимфатической ткани (Efremidis A.

Первичная профилактика системных заболеваний должна основываться на выявлении лиц с повышенным риском заболевания (семейно предрас­положенных, подвергающихся радиационному облучению, хроническим заболеваниям лимфоретикулярной системы). Для этого необходимо про­вести массовые профилактические осмотры среди населения с внедрени­ем анкетного метода опроса, провести диспансеризацию. Вторичная про­филактика - раннее выявление и лечение заболеваний лимфатической и кроветворной ткани.

ГИСТОЛОГИЧЕСКАЯ КЛАССИФИКАЦИЯ ОПУХОЛЕВЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ КРОВЕТВОРНОЙ И ЛИМФАТИЧЕСКОЙ ТКАНИ

В основу современных гистологических и цитологических класси­фикацией опухолевых заболеваний кроветворной и лимфоидной ткани положен клеточный состав новообразования. В этом плане общеприня­той является международная гистологическая и цитологическая класси­фикация.

A. Лимфосаркома.

1. Лимфосаркома нодулярная.

2. Лимфосаркома диффузная.

а) Лимфоцитарная.

б) лифоплазмоцитарная,

в) пролимфоцитарная,

г) лимфобластная,

д) иммунобластная,

е) опухоль Беркитта,

Б. Грибовидный микоз.

B. Плазмоцитома.

Г. Ретикулосаркома

Д. Неклассифицированные злокачественные лимфомы.

Е. Болезнь Ходжкина (лимфогранулематоз)

1. С преобладанием лимфоцитов.

2. С нодулярным склерозом

3. Смешанно-клеточный вариант.

4. С истощением лимфоидной ткани.

Ж. Прочие.

1. Эозинофильная гранулема.

2. Мастоцитома.

ЛИМФОГРАНУЛЕМАТОЗ

Патологическая анатомия. В 1832 г. лимфогранулематоз впервые опи­сал английский врач Ходжкин и поэтому болезнь носит его имя. Наиболь­шее число больных лимфогранулематозом падает на возраст 20-40 лет, при­чем несколько чаще болеют мужчины. Заболевание часто поражает также детский возраст. Лимфогранулематоз характеризуется чрезвычайным мно­гообразием клинических симптомов, обусловленных поражением лимфа­тических узлов различных органов, главным образом селезенки, печени, костного мозга, внутренних органов и тканей, средостения. В зависимости от локализации пораженных органов лимфогранулематозом различают: абдоминальную, средостенную, грудную, в легких, плевры, периферичес­кую формы лимфогранулематоза.

Абдоминальная форма лимфогранулематоза проявляется в основном в органах. Поражение костей обычно наблюдается у больных в далеко зашед­ших стадиях заболевания. Наиболее часто из костей лимфогранулематозом поражается позвоночник, затем грудина, подвздошные кости, ребра.

При медиастинальной форме лимфогранулематоза поражаются лим­фатические узлы средостения.

По степени распространенности различают также: изолированные, органные и генерализованные формы лимфогранулематоза.

Изолированные формы лимфогранулематоза органов встречаются редко.

При лимфогранулематозе, как правило, лимфатические узлы увеличе­ны и уплотнены, а в поздних стадиях сливаются между собой, образуя кон- гломерат-«пакет» лимфоузлов, однако опухолевая ткань не прорастет в ок­ружающие ткани. Различные группы лимфатических узлов поражаются или одновременно или последовательно. Макроскопически лимфатические узлы на разрезе имеют светло-серый или желтовато-серый цвет.

Лимфогранулематоз селезенки характеризуется увеличением органа и развитием в нем серых множественных или серо-красных узелков, высту­пающих и придающих селезенке на темно-красном фоне пестрый вид (пор­фирная селезенка). Подобные множественные изменения наблюдаются так­же в печени, костном мозге, легком, стенке кишки, желудка, кожи и т. д. Существует много классификаций, связанных с гистологическими особен­ностями лимфогранулематоза (классификация Teiplan и Muttelbush, 1928: Jackson, Parker, 1947 и др.). В 1966 г. Lukes с соавт. предложил новую класси­фикацию лимфогранулематоза, основанную на количественном соотно­

шении клеточных элементов и характере склероза, которая повсеместно принята к руководству при этой болезни.

1. Лимфогистиоцитарный (лимфоидное преобладание);

2. Смешанно-клеточный;

3. Нодулярный склероз;

4. Ретикулярный вариант и диффузный фиброз (лимфоидное истоще­ние).

При этой классификации авторы установили зависимость между рас­пространенностью процесса, стадией заболевания и гистологической струк­турой лимфатических узлов. Так, например, для ранних стадий и длительно текущих форм лимфогранулематоза характерны преобладание лимфоци­тов или нодулярный характер склероза, а для поздней стадии характерно малое количество лимфоцитов.

Каждый гистологический тип лимфогранулематоза имеет свои мор­фологические структурные особенности.

Для лимфогистиоцитарного типа характерна выраженная лимфоидная пролиферация, сочетающаяся с различной степенью пролиферации гисти­оцитов (очаговый или диффузный характер). Гигантские клетки Березевс- кого-Штернберга встречаются редко, очаги некроза отсутствуют. При сме­шанно-клеточном типе лимфогранулематоза отмечается пестрый клеточный состав с большим числом клеток Березовского-Штернберга и наличием очагов некроза.

Нодулярный склероз характеризуется развитием грубо-волокнистой соединительной ткани, типичны клетки Березовского-Штернберга, встреча­ются очаги некроза, нейтрофилы и гистиоциты.

При лимфоидном истощении (4 тип) характерно: при диффузном фиб­розе выраженное развитие соединительной ткани и значительное уменьше­ние общего числа клеток, особенно лимфоцитов, ретикулярный вариант характеризуется пролиферацией типичных гистиоцитов и клеток Березовс- кого-Штенберга.

Клиническое течение лимфогранулематоза, выживаемость больных во многом определяется и зависит от вышеописанных гистологических типов лимфогранулематоза. Поэтому авторы этой классификации выделяют две формы течения лимфогранулематоза:

1) неподвижную форму, которая отличается лимфоидно-гистиоцитар- ной пролиферацией, медленным темпом развития процесса, длительным существованием (12-16 лет);

2) прогрессирующая форма с характерным неблагоприятным клини­ческим течением и присущим гистологическим типом - лимфоидное исто­щение, которое соответствует чаще всего IV стадии болезни. При этой фор­ме длительность жизни исчисляется месяцами.

ЛИМФОГРАНУЛЕМАТОЗ TNM

В настоящее время практически еще не принято решение о приме­нении классификации TNM при лимфогранулематозе.

В ходе развития классификации лимфогранулематоза по системе Ann Arbor в 1971 г. были установлены важные для стадирования факторы. Пер­вое-прогноз заболевания не ухудшается, если помимо поражения лимфа­тических узлов имеется локализованное экстралимфатическое распростра­нение болезни. Второе - выполнение лапаротомии со спленэктомией позволяет уточнить степень распространения болезни.

Классификация по стадиям, основанная на данных, полученных при гистологическом изучении селезенки и лимфатических узлов, не может срав­ниться с классификацией, созданной без этих данных.

В настоящее время существуют две системы классифицирования: кли­ническая (cS) и патологическая (pS).

КЛИНИЧЕСКОЕ СТАДИРОВАНИЕ (CS)

Хотя клиническая классификация по стадиям несовершенна, но легко выполнима и может применяться в различных учреждениях для полу­чения сопоставимых данных. Эта классификация базируется на данных анам­неза, клинического обследования, методов визуализации и биопсии. Био­псия костного мозга должна проводиться из клинически и рентгенологически непораженного участка кости.

Поражение печени. Клиническая оценка поражения печени пре­дусматривает либо увеличение размеров печени и хотя бы нарушение уровня щелочной фосфатазы в сыворотке крови и изменение двух раз­личных функциональных печеночных тестов, либо изменения печени, выявленные методами визуализации и изменение одного функциональ­ного теста.

Поражение селезенки. Клинически поражение селезенки устанавлива­ется по пальпаторному увеличению селезенки, подтвержденному метода­ми визуализации.

ЛИМФАТИЧЕСКОЕ И ЭКСТРАЛИМФАТИЧЕСКОЕ ПРОЯВЛЕНИЕ БОЛЕЗНИ

К лимфатическим структурам относятся: лимфатические узлы, селе­зенка, тимус, вальдейерово кольцо, аппендикс, пейеровы бляшки. Лимфа­тические узлы группируются по зонам, может поражаться одна (I) или не­сколько групп лимфатических узлов (2,3 и т.д.).

Поражения селезенки обозначаются S, эктралимфатических органов и тканей - Е.

Поражение легкого, ограниченное одной долей корнем легкого в соче­тании с гомолатеральной лимфаденопатией, либо односторонний плевраль­ный выпот с / или без вовлечения в процесс легкого, с прикорневой лимфо- аденопатией, расценивается как локализованное эктралимфатическое распространение болезни.

Поражение печени всегда расценивается как диффузное экстралимфа- тическое распространение болезни.

ПАТОЛОГИЧЕСКОЕ СТАДИРОВАНИЕ (pS)

Более точное представление о распространенности поражения дает определение патологических (pS) стадий процесса. Классификация приме­няется в тех случаях, когда для нее имеется достаточно данных. Ряд призна­ков при определении стадий в зависимости от результатов гистологическо­го исследования отмечаются знаками + (плюс) или - (минус).

Гистопатологическая информация классифицируется с помощью символов, указывающих принадлежность исследованного материала. Ис­пользуют обозначения символов также, как и при отдаленных метастазах (категории MI) других локализаций злокачественных опухолей. Однако применяются также и символы, употребляемые в классификации Ann Arbor.

КЛИНИЧЕСКОЕ СТАДИРОВАНИЕ (CS)

Стадия I -поражение одной лимфатической зоны (I) или локализо­ванное поражение одного экстралимфатического органа или ткани (IE).

Стадия 2 - поражение двух или более лимфатических областей по одну сторону диафрагмы (II) или локализованное поражение одного экстралим­фатического органа или ткани и их регионарных лимфатических узлов (а) с или без поражения других лимфатических областей по ту же сторону диаф­рагмы (НЕ).

Примечание: кол - во пораженных лимфатических областей может ука­зываться следующим образом (113).

Стадия 3 - поражение лимфатических узлов по обе стороны диафраг­мы (III), которое может сочетаться с локализованным поражением одного

экстралимфатического органа или ткани (ШЕ), или с поражением селезен­ки (IIIS) , или с поражением того или другого (IIIE+S).

Стадия 4 - диссеминированное (многофокусное) поражение одного или нескольких экстралимфатических органов, с или без поражения лимфа­тических узлов; или изолированное поражение экстралимфатического орга­на с поражением отдаленных ( не регионарных) лимфатических узлов.

Примечание: причина отнесения больного к IV стадии дополнительно обозначается определенным буквенным символом, соответствующим по­раженному органу или ткани.

Симптомы А и Б. Каждая стадия должна быть разделена на А и Б в зависимости от отсутствия (А) или наличия (Б) общих симптомов. Среди них: I. Необъяснимая потеря веса более чем на 10% за 6 последних месяцев до обращения к врачу. 2. Необъяснимые подъемы температуры выше 38°С, 3. Ночные поты. 4. Зуд кожного покрова.

Примечание: наличие одного только зуда недостаточно для установле­ния группы Б, равно как и кратковременные лихорадочные состояния, свя­занные с неизвестной инфекцией.

ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ СТАДИИ (pS)

При определении четырех стадий используются критерии, аналогич­ные тем, что применялись при клинических стадиях, но дополнительно учи­тывается информация, полученная при лапоротомии. Спленэктомия, био­псия печени, лимфатических узлов и костного мозга являются обязательными при определении патологических стадий. Результаты этих биопсий обозначаются, как было указано, в разделе гистологической ин­формации.

ЛИМФОГРАНУЛЕМАТОЗ

609

Диагностика. Диагностика лимфогранулематоза определяется на ос­новании:

1. Клинических проявлений заболевания. 2. Лабораторных исследова­ний. 3. Лучевых методов исследований. 4. Хирургических методов диагнос­тики. 5. Морфологических исследований.

Клинические проявления и жалобы больных зависят от формы и ста­дии заболевания, но многие симптомы наблюдаются постоянно у всех боль­ных. Различают: острую, подострую и хроническую формы заболевания.

Для острой формы болезни характерны - быстрое начало, высокая тем­пература, адинамия, проливной пот, поражение внутренних органов (пе­чень, легкие и др.).

Подострая форма характеризуется постоянным прогрессированием процесса, анемией, истощением. Правильный диагноз лимфогранулемато­за в этих двух формах зачастую сопряжено с определенными трудностями, хотя они составляют из общего числа заболевших лимфогранулематозом небольшой процент (5 %) . Хроническое течение болезни встречается в подавляющем большинстве случаях, составляя 90 - 95 %.

Клинические симптомы и наблюдаемые изменения в организме при лимфогранулематозе носят местный и общий характер. Из местных изме­нений наиболее важным является увеличение лимфатических узлов, при­чем увеличение периферических лимфатических узлов - одно из наиболее ранних и частных клинических симптомов болезни. Чаще всего поражают­ся шейные лимфатические узлы (75 - 80 %), сравнительно реже первым симптомом заболевания бывает увеличение подмышечных, паховых, под­челюстных, мезентереальных, забрюшинных, лимфатических узлов средос­тения при росте надключичных и особенно подмышечных лимфатических узлов.

610

На ощупь лимфатические узлы при лимфогранулематозе имеют раз­личную плотность, чаще безболезненны. Вначале узлы бывают одиноч­ные, подвижные, затем, увеличиваясь в размере, становятся множествен­ными, сливаясь между собой, образуют конгломерат. Прорастание окружающей ткани не наблюдается, редко кожа над ним может изъязв­ляться.

Таким образом, общий процент больных, у которых при первом же осмотре отмечается локальная или генерализованная лимфаденопатия, со­ставляет (90 - 99 %).

Общие симптомы лимфогранулематоза характеризуются повышени­ем температуры, потливостью, слабостью, быстрой утомляемостью и зу­дом кожи. Температурная реакция при лимфогранулематозе непостоян­ная: у некоторых больных в начале заболевания она может быть субфебрильной, у части больных отмечается подъем температуры во вто­рой половине дня.

Необходимо отметить, что температурная реакция является одним из ранних и основных симптомов лимфогранулематоза, и наиболее часто при этой болезни встречается ремиттирующая форма температурной кривой.

Повышенная потливость наблюдается у большинства больных лимфог­ранулематозом, причем в виде обильных потов заболевание часто проявля­ется по ночам, приходится несколько раз менять белье. Потливость может быть общей или затрагивать отдельные участки тела -кожу головы, рук и др.

У большинства больных имеет место также общая слабость и пониже­ние трудоспособности. Зуд кожи не относится к доминирующим симптомам лимфогранулематоза, хотя у отдельных больных он принимает мучительный характер. Поэтому в совокупности с другими симптомами зуд кожи может помочь в дифференциации лимфогранулематоза от других заболеваний.

При этом следует помнить, что зуд кожи, принимая или ограниченный или распространенный характер, может появляться задолго до проявления других симптомов. У больных детей лимфогранулематозом зуд кожи встре­чается очень редко.

Клиническое течение заболевания в определенной степени зависит от первичности поражения лимфатических узлов органов и тканей. Так, в слу­чаях первичного поражения лимфатических узлов средостения или корней легких первыми жалобами больного бывает кашель, иногда боли в груди и за грудиной, одышка, усиливающаяся при физической нагрузке. При ос­мотре определяется выбухание надключичных областей, иногда пастозность лица и шеи, расширение вен на передней поверхности грудной стенки. При сдавливании крупных сосудов и нервов появляются симптомы -лимфостаз, афония, симптомы Клода-Бернера-Горнера.

Наличие увеличенных лимфатических узлов в различных областях тела, появление болезненных симптомов - боли, сдавливание нервных стволов и сосудов, функциональные нарушения, что дает основание предполагать

распространение процесса на соответствующую группу лимфатических узлов.

При абдоминальной форме лимфогранулематоза больные жалуются на слабость, быструю утомляемость, боли в животе, вздутие его, а также боли в пояснице, которые принимают постоянный характер. Упорные не- прекращающиеся боли в пояснице позволяют заподозрить у больного на­личие увеличенных забрюшинных лимфатических узлов.

Клиническое течение абдоминальной формы лимфогранулематоза тя­желое, больные лишаются возможности нормально трудиться, болезнь про­текает с высокой температурой, с ознобом и обильной потливостью. Боль­ные худеют, истощаются.

В результате генерализации лимфогранулематоза в процесс вовле­каются также печень и селезенка, хотя поражение этих органов чаще бывает самостоятельным.

Лабораторные методы диагностики. Принципы лабораторной диаг­ностики лимфогранулематоза основаны на выявлении биологической ак­тивности опухоли, хотя основным критерием правильности постановки ди­агноза является выявление в гистологическом препарате клеток Березовского -Штернберга.

При лимфогранулематозе применяются следующие лабораторные исследования:

1) общий клинический анализ крови;

2) определение сывороточных белков и их компонентов;

3) цитохимическое исследование содержания фосфатаз в лейкоцитах и сыворотке.

Отсутствие признаков онкологической активности обозначают бук­вой «а», наличие их - «б» (Teillet). Характерными показателями онколо­гической активности периферической крови при лимфогранулематозе являются увеличенная СОЭ свыше 30 мм/ч, лейкоцитоз с палочкоядер­ным сдвигом влево, относительным или абсолютным снижением лим­фоцитов.

СОЭ следует считать наиболее частым признаком активности процес­са при лимфогранулематозе, а нейтрофильный лейкоцитоз с палочкоядер­ным сдвигом указывает на диссеминацию процесса.

Эозинофилия является одним из признаков рецидива болезни.

Анемия является частым признаком далеко зашедшей генерализо­ванной стадии болезни (происходит аутоимунный гемолиз, обусловлен­ный образованием антител к эритроцитам, Лорис Ю.И).

Особое внимание уделяется изменению щелочной фосфотазы в нейт­рофилах. Активная фаза лимфогранулематоза характеризуется значитель­ными сдвигами в составе сывороточных белков - определяется гипоальбу- минемия, повышение содержания и у -глобулина, фибриногена, С -реактивного протеина, сиаловых кислот, суммарных серомукоидов.

Лабораторные тесты приобретают диагностическую значимость при решении вопроса о рецидивах болезни и, особенно, при локализации очага поражения в местах, недоступных для общеклинических методов исследо­вания (И.А.Переслегин, Е.М.Фокина).

К критериям активности лимфогранулематоза относят увеличенную свыше 30 мм/ч СОЭ, содержание фибриногена более 0,5 Гр%, -глобулина более 1 г %, гаптоглобулина свыше 150 мг%, церулоплазмина свыше 0,4 ЕД экстинкции.

Лучевые методы диагностики. Из лучевых методов диагностики лим­фогранулематоза важное место занимают рентгенологические и радиоизо­топные методы исследования средостения, легкого и плевры, желудочно- кишечного тракта, внутрибрюшинных и забрюшинных лимфатических узлов, костей и других органов. Для лимфогранулематоза средостения ха­рактерной рентгенологической картиной является двустороннее или реже одностороннее расширение, чаще верхних, реже средних и совсем реже нижних отделов сердечно-сосудистой тени с четкими полициклическими контурами (рис. 112).

При увеличении изолированного лимфатического узла на рентгено­граммах определяется округлое, овальное или неправильной формы обра­зование, локализующееся в переднем средостении (Рис. 113).

На томограммах удается обнаружить узел, имеющий бургистые кон­туры. В случаях неясности рентгенологической картины поможет поста­новке диагноза лимфогранулематоза клиническая картина, биопсия медиа- стенального лимфатического узла.

Рентгенологической диагностике лимфогранулематоза легких и плевры отводится решающая роль, несмотря на то, что лимфогрануле­матоз легких практически почти всегда является вторичным (переход из

Рис.112.Увеличенные лимфатические узлы средостения в обе стороны а, б - прямая рентгенограммы, определяется резкое двустороннее расширение сре­динной тени на всем протяжении, наружные контуры которой четкие поли­циклические.

Рис. 113. Расширение тени сосудистого пуч­ка вправо лимфатическими узлами средос­тения, образующими солитарный узел (по Л.С. Розенштрах).

а - прямая рентгенограмма; б - боковая рентгенограмма; в - томограмма. Узел имеет бугристые очер­тания, прилежит к груди.

медиастенальных узлов), а также лимфо­генный или гематогенный путь заноса клеточных элементов из патологических очагов,расположенных в отдаленных органах и тканях.

В зависимости от путей распростра­нения процесса и всего разнообразия рен­тгенологической картины изменений в лег­ких выделяют три его формы (Рис. 114. См. цветную вкладку).

1. Медиастинально-легочная форма -

распространение лимфогранулематоза происходит из внутригрудных лимфатичес­ких узлов на легочную ткань. При этой форме рентгенологически опреде­ляется прямое врастание гранулемы в легкое, видна расширенная тень со­судистого пучка без четких границ, отходящие грубые поперечно расположенные, врастающие в легочную ткань тяжи. Определяемые ли­нейные тени являются отображением лимфогранулематозных инфильтра­тов «муфт», окутывающих бронхи и сосуды.

2. Крупноочаговая форма. Рентгенологически в легких определяются различные по величине очаговые тени однородной структуры, округлой формы. Контуры могут быть нечеткими как при метастазах рака. Кроме

614

крупноочаговых форм могут быть по величине и мелкоочаговые формы лимфогранулематоза легких.

3. Мелкоочаговая диссеминированная форма -результат гематогенно­го распространения процесса у больных с IV стадией болезни. Рентгеноло­гически выявляется множество мелкоочаговых, разбросанных по одному или по обоим легочным полям с четкими очертаниями в основном в ба­зальных отделах легких.

Наряду с вышеуказанными рентгенологическими изменениями для лимфогранулематоза легких характерны рентгенологические симптомы - «кулис» и «труба» (Рис. 115, 116).

Диагностика лимфог- _____________________________________________

ранулематоза забрюшинных лимфатических узлов осу­ществляется путем внедре­ния контрастных методов ис­следования - прямой лимфо- графии и непрямой радио­изотопной лимфографии.

Они проводятся с помощью радиоактивной лимфогра­фии с помощью радиоактив­ного золота (198 Au) на ска­нере, а еще лучше на гамма- камере,которая обладает бо­лее высокой разрешающей способностью в определе­нии «горячих» узлов малого размера. В лимфоузлах на­копление коллоидных частиц резко уменьшается при пол­ном поражении лимфатичес­кого узла (опухолью накоп­ление может отсутствовать), а изображение его становит­ся негомогенным в случаях поражения лимфатического узла злокачественным про­цессом или это будет лимфог­ранулематоз или метастаз (Рис. 117,118).

Диагностика лимфогра­нулематоза органов желудоч- но -кишечного тракта и

Рис.115.На прямой рентгенограмме грудной клетки определяется расширение срединной тени в верхних отделах. Слева четко видна двухконтурность «симптом кулис»

615

Рис.Пб.На рентгенограмме грудной клетки определяется расширение срединной тени в верхних отделах с четкими ровными конту­рами -симптом трубы.

Рис.117.Сцинтиграмма больного лимфогранулематоза в передней (а) и задней (б) проекциях, а - на гепатосцинтиг- рамме четко определяется дефект изображения в нижнем полюсе правой доли печени; б - тот же дефект, что и на гепатосцинтиграмме (И.А.Переслегин).

внутрибрюшных лимфатических узлов методом рентгенологи­ческого исследо­вания представля­ет определенные трудности. В то же время рентге- нологически лимфогрануле­матоз в желудоч­но- кишечном тракте может выявляться в трех формах: эндо­фитная, экзофит­ная и смешанная формы, хотя отли­чить раковую опухоль от лим­фогранулематоза этих органов на основании рентгенологических признаков представляет большие трудности. Поэтому всем больным при рентгенологи­ческом подозрении на лимфогранулематоз необходимо произвести и эндос­копические методы исследования со взятием биопсии.

Точный диагноз лимфогранулематоза желудочно -кишечного тракта можно поставить в совокупности клинико -рентгенологических, эндоско­пических и морфологических исследований биопсийного материала.

Рентгенологическая картина лимфогранулематоза костей складывает­ся из литических, склеротических и смешанных деструктивных процессов. Последние определяются в виде различных по величине овальных, округ­лых или неправильных по форме очагов разрушения костной ткани. В то же время при лимфогранулематозе наблюдаемые деструктивные изменения в костях очень изменчивы, неоднородны и поэтому представляют большие трудности не только для распознавания, но и дифференциальной диагнос­тики с первичными костными опухолями, метастазами рака и воспалитель­ными процессами. Правильный диагноз ставится на основании морфоло­гического исследования биопсийного материала.

Хирургический метод диагностики. Наряду с вышеописанными мето­дами диагностики лимфогранулематоза диагноз ставится достоверно лишь после биопсии опухоли и последующего гистологического заключения.

При лимфогранулематозе биопсию можно взять путем образования на предмет цитологического исследования, которое по сей день занимает важное

место в клинической картине, особенно пункционная биопсия приобретает значимость в амбулаторных условиях.

Этот метод является доступным и информативным диагностическим мероприятием для определения внутриполостных выпотов и опухолевидных образований в тканях и органах.

За последнее время с целью определения распространенности процесса и верификации диагноза лимфогранулематоза стали широко прибегать к хи­рургическому методу. Например, при медиастальной форме лимфогрануле­матоза производят диагностическую медиастинотомию или торокотомию, при абдоминальной форме - диагностическую лапаротомию с ревизией органов и тканей брюшной полости, удалением селезенки, биопсией печени и подозри­тельных внутренних и периферических лимфатических узлов.

Противопоказаниями к диагностической операции являются: быст­рое прогрессирование процесса, истощение больных и их тяжелое состо­яние.

Дифференциальная диагностика. Лимфогранулематоз следует диф­ференцировать от:

1) острого воспалительного лимфаденита;

2) туберкулезного шейного лимфаденита;

3) инфекционного мононуклеоза;

4) саркоидоза - болезнь Бенье - Бека - Шаумана;

5) инфекционного или вирусного лимфаденита (при бруцеллезе, туля­ремии, краснухе и др.).

6) регионарных и отдаленных метастазов при скрыто протекающих пер­вичных опухо­лях;

7) ретикуло­саркоми и лим­фосаркомы.

В отличие от лимфогранулема­тоза острые вос­палительные лим- ф а д е и и т ы (регионарные) яв­ляются следстви­ем очага инфек­ции - тонзиллита, фарингита, а так­же пиодермии, инфицированной потертости, тром­бофлебита, коль­

Рис 118. Сцинтиграммы селезенки больной лимфогра­нулематозом в передней (а) и задней (б) проекциях, а - на передней спленосцинтиграмме определяется четкий очаг поражения. (И. А. Переслегин)

617

пита (при увеличении паховых лимфоузлов). Кроме того, воспалительный лим­фаденит имеет характерные признаки, присущие воспалительному процессу (болезненность, покраснение, повышение температуры, ограничение функ­ции, припухлость), которые отсутствуют при злокачественном поражении лим­фатических узлов.

Туберкулез шейных лимфатических узлов по консистенции мало отлича­ется от консистенции лимфоузлов в ранних стадиях лимфогранулематоза. С прогрессированием процесса в обоих случаях определяются особенности от­личия: при туберкулезе лимфатических узлов имеет место одностороннее по­ражение глубоких шейных узлов под углом нижней челюсти с вовлечением других лимфатических коллекторов указанной анатомической области; пора­женные туберкулезом лимфоузлы с развитием процесса имеют тенденцию к размягчению (при лимфогранулематозе лимфоузлы уплотняются), приобре­тается багрово-синюшное окрашивание кожи и болезненность при надавлива­нии, образуются свищи, подвижность ограничена (при лимфогранулематозе лимфоузлы безболезненны, при ощупывании сохраняют подвижность, не спа­яны с кожей, цвет кожи не изменен). Дополнительными методами исследова­ния с целью верификации диагноза является постановка реакции Манту.

Лимфогранулематоз следует дифференцировать от инфекционного мо­нонуклеоза. Последний имеет характерные признаки: увеличение печени, высокий лейкоцитоз (до 20-30 тыс.) и появление в периферической крови специфических для этой болезни клеток (атипичных мононуклеаров). Кроме того, важное значение в пользу диагноза инфекционного мононуклеоза мо­жет иметь проведение реакции гемагглютинации Пауль - Буннеля.

Клиническая картина лимфогранулематоза может быть сходна с пахо­вой и генерализованной формой лимфаденита при сифилисе. Однако ред­кость последнего и наличие характерных клинических признаков при сифи­лисе позволяют отличить его от лимфогранулематоза. Постановке диагноза помогает также и серологическая реакция Вассермана.

Лимфогранулематоз следует отличать от увеличенных, плотных на ощупь лимфоузлов опухолевой природы - регионарных и отдаленных метастазов при скрытно протекающих первичных опухолях. К последней категории опу­холей следует отнести рак гортани, щитовидной железы, молочной железы, полости рта, желудка и др. Трудности представляют отличить лимфогрануле­матоз от ретиколосаркомы, лимфосаркомы. В этих и других случаях необхо­димо взять биопсию на предмет гистологического и цитологического иссле­дований. Основным критерием в пользу диагноза лимфогранулематоза является выявление крупных клеток Березовского - Штернберга.

Лечение. При лечении лимфогранулематоза (болезнь Ходжкина) за последние дясятилетия применяют комбинированную и комплексную те­рапию. Компонентами комбинированного лечения являются: лучевая тера­пия и различные противоопухолевые цитостатические средства. В отдель­ных случаях прибегают и к хирургическому вмешательству. В клинической

практике лучевую терапию проводят по разработанной радикальной про­грамме. Изучение отдаленных результатов лечения после лучевой терапии показывает, что при болезни Ходжкина 5-летняя выживаемость наблюдает­ся у около 50 % больных (Mus shoff К et; al Wieland, Pelz). При начальных формах болезни (I стадии) можно достичь высоких результатов лечения (70 % больных). При других формах злокачественных новообразований - лим­фо- и ретикулосаркоме, при I стадии 3 года после лучевой терапии живут 75 % больных, II стадии - прогноз хуже - 40 % (Franken et al).

Лучевое лечение. Лучевая терапия лимфогранулематоза проводится на дистанционных гамма - терапевтических установках, где источником из­лучения служит радиоактивный кобальт, активностью от 2000 до 4000 кИ, а также на линейных и циклических ускорителях электронов разных энергий (от 4 до 42 МэВ). Радикальная программа лучевой терапии лимфогрануле­матоза предусматривает облучение не только определяемых очагов пора­жения, но и последовательное облучение всех регионарных областей лим­фатической системы. В основе методики лучевой терапии лимфогрануле­матоза лежит концепция о закономерности распространения болезни по лимфатической системе - заболевание в подавляющем большинстве случа­ев (90%) начинается с поражения периферических лимфатических узлов (шейных, подмышечных), затем переходит на лимфатические узлы пахо­вые, забрюшинньге, подвздошные, средостения, селезенки и т.д. Поэтому облучение проводится с локальных полей, суммарная очаговая доза в по­раженных лимфатических узлах доводится до 40-50 Гр за 4-6 недель, в реги­онарных зонах до 35 Гр за 3-4 недели.

Одновременно облучаются 2-3 поля, при разовой дозе 2-2,2 Гр на одно поле.

Очаговые дозы для шейной надключичной областей определяются на глубине 3 см, для подмышечной на глубине 4-5 см.

Лекарственное лечение. Химиотерапия лимфогранулематоза являет­ся одним из главных методов лечения этой болезни. Благодаря применению полихимиотерапии удается повысить терапевтические возможности при ра- диорезистентных и диссеминированных формах болезни, увеличить дли­тельность ремиссий. Химиотерапия часто проводится как самостоятель­ный метод лечения и в комбинации с лучевой терапией.

В настоящее время лекарственное лечение лимфогранулематоза осу­ществляется в виде схем, куда входят несколько противоопухолевых химио­препаратов с разными механизмами действия. Наиболее перспективными являются схемы СОРР, CVPP, МОРР, которые нашли широкое применение в химиотерапии лимфогранулематоза.

Схема СОРР обозначает первые буквы следующих препаратов: цик­лофосфан, онковин (винкристин) можно заменить на винбластин (схема CVPP). В схему МОРР входят; метатрексат, онковин, прокарбозин и пред­низалон.

Методика полихимиотерапии по схеме СОРР И МОРР предусматривает проведение 2-недельных курсов с 24-дневными интервалами между ними. При III и IV стадиях болезни программа лечения предусматривает проведе­ние 12 циклов. После 1-2 циклов наблюдается объективный эффект лечения и выражается в купировании симптомов интоксикации, уменьшении разме­ров лимфатических узлов и объема органных поражений, а после 2-4 циклов определяется полная ремиссия. После получения 12 циклов больным назна­чается поддерживающая терапия по той же схеме, при которой была получе­на ремиссия, но с 3-месячным интервалом между циклами. Все препараты, входящие в схему, дают в полной дозе с включением преднизолона на всем протяжении поддерживающего лечения. Терапия рассчитана на 3-летний срок и рекомендуется начинать в условиях стационара, чтобы установить перено­симость лекарств больным. Существуют другие схемы полихимиотерапии лимфогранулематоза со включением доксорубицина с хорошим терапевти­ческим эффектом (70 % случаях), включающие противоопухолевые антиби­отики, производные интрозомочевины и другие (табл. 14).

НЕХОДЖИНСКИЕ ЛИМФОМЫ

Заболеваемость и смертность. К неходжинским лимфомам в основ­ном относятся лимфосаркомы и ретикулосаркомы. Наряду с лимфограну­лематозом (болезнь Ходжкина) они входят в общую группу лимфом, выде­ленную из гемибластозов.

По международным данным, неходжинские лимфомы среди всех зло­качественных опухолей составляют 1-2 %. Во многих странах мира наблюда­ется общая тенденция увеличения заболеваемости злокачественными лим­фомами. В большинстве стран около 70 % неходжинских лимфом зарегистрировано у людей пожилого и старческого возраста и лишь в 3-10% случаев поражает детский возраст.

Частота неходжинских лимфом в детском и подростковом возрасте возрастает в основном за счет лимфомы Бэркитта, которая распространена в экваториальной Африке (Нигерия, Уганда).

Самая высокая заболеваемость неходжинскими лимфомами в Европе отмечена в Женеве (Швейцария) и Швеции. В мире наивысшие показатели этих лимфом отмечены в Нигерии, Уганде и Израиле, а самые низкие уров­ни заболеваемости имеют место на некоторых территориях Японии, Индии, США и Польши.

Неходжинские лимфомы примерно в 1,5 раза чаще встречаются среди мужчин.

Риск и профилактика. В настоящее время изучается возможная ин­фекционная этиология неходжинских лимфом. Подозревается связь со спе­цифическим вирусом группы герпеса вирусом Эпштейн-Барра (de The; Gesser A et al).

Профессиональные канцерогены, радиация имеют определенное значение для возникновения лимфом. Например, сильнее подвержены этому заболева­нию рабочие алюминиевой промышленности. В семьях с иммунологическими дефектами возрастает риск возникновения лимфом (Canser risk..,1980). И, нако­нец, этиологические факторы лимфом и лейкозов имеют много общего.

Основные схемы полихимиотерапии лимфогранулематоза

Таблица 14

TNM КЛИНИЧЕСКАЯ КЛАССИФИКАЦИЯ

В настоящее время для неходжинских лимфом, так же как и для лим­фогранулематоза, не имеется разработанной TNM классификации.

Рекомендуется применение классификации Ann Arbor в модифика­ции как для лимфогранулематоза.

Лішфосаркома - это злокачественная опухоль, морфологическим суб­стратом которой являются клеточные элементы лимфоидного ряда, клини­чески характеризующиеся поражением лимфатических узлов и различных органов.

Для этой формы опухоли характерно лимфогенное и гематогенное метастазирование. На долю лимфосарком среди злокачественных гемибла­стазов приходится около 15 % и по частоте заболеваемости они уступают лишь лимфогранулематозу (болезнь Ходжкина).

В настоящее время классификация лимфосарком базируется в основ­ном на морфологической структуре опухоли (утверждена ВОЗ в 1976 г.).

Ниже мы приводим краткую морфологическую характеристику раз­личных гистологических форм лимфосарком.

1. Лимфосаркома модулярная (фолликулярная лимфома, центроцито- ма, болезнь Брилла-Симмерса) характеризуется очаговым разрастанием опухолевых клеток, формирующих фоликулоподобные структуры, как в корковом, так и в мозговом слое лимфатического узла.

2. Лимфоцитарная лимфосаркома - клетки близки к зрелому лимфоци­ту со слабо выраженным ядерным полиморфизмом.

3. Лимфоплазмоцитарная лимфосаркома - опухолевые клетки отлича­ются некоторым полиморфизмом.

4. Пролимфацитарная лимфосаркома - опухолевые клетки менее зре­лые, чем лимфоциты и более зрелые, чем лимфобласты.

5. Лимфобластная форма лимфосаркомы.

6. Иммунобластная лимфосаркома.

В настоящее время большинство авторов лимфосаркому рассматри­вают как локально протекающий процесс в начале заболевания, и только по мере опухолевой прогрессии приобретающей черты генерализованного процесса с поражением практически всех органов и тканей.

Метастазирование. При лимфосаркоме преобладает гематогенное ме­тастазирование. Для этой формы опухоли характерно быстрое вовлечение

в опухолевый процесс экстранодальных органов и тканей, особенно кост­ного мозга, который поражается у 20 % больных. Лимфосаркомы дают ме­тастазы также в печень у 20-40 % больных, селезенка вовлекается в процесс вторично у 20-30 % больных. При лимфосаркоме наблюдаются метастазы и в другие органы и ткани (В. И. Пронин; Fleminq L. et al).

Диагностика. Клиническое течение лимфосаркомы зависит от локали­зации опухолевого очага, хотя характерных для лимфосарком специфичес­ких клинических симптомов не имеется. Учитывая это, диагностика лимфо­сарком представляет большие трудности.

У большинства больных болезнь начинается с увеличением в размерах периферического лимфатического узла или группы узлов. Однако эти при­знаки не облегчают диагностику лимфосарком, особенно на ранних этапах развития болезни, так как увеличение лимфатических узлов наблюдается при многих заболеваниях. Поэтому диагноз лимфасарком ставится не на основании клинических симптомов, а путем цитологического и гистологи­ческого исследования лимфатического узла. Для этого необходимо один из узлов взять на биопсию (обязательно). После морфологического подтверж­дения диагноза лимфосаркомы периферических лимфатических узлов всем больным необходимо производить рентгенологическое исследование груд­ной клетки, желудочно-кишечного тракта, сканирование костей, печени, се­лезенки, произвести также трепан-биопсию костного мозга и исследование миелограммы. Все это делается для выявления гематогенных метастазов, к которым весьма склонны лимфосаркомы.

Отличительной особенностью течения и клинического проявления, зло­качественных лимфосарком являются: раннее и нередко беспорядочное ме­тастазирование; способность к инфильтративному росту с вовлечением в процесс органов и тканей в окружности первичного очага; довольно час­тое поражение отдаленных органов и тканей; вовлечение в процесс костно­го мозга с лейкемической его трансформацией; первичная локализация опухоли в локтевых, подбородочных, затылочных областях, что не встреча­ется при других злокачественных новообразованиях, в том числе и при лим­фогранулематозе.

Лечение. Особенности течения и клинического проявления лимфо­саркомы ограничивают возможности применения хирургического и луче­вого лечения. Подобные больные в основном подлежат лечению противо­опухолевыми препаратами.

Хирургическое лечение лимфосарком как самостоятельный метод применяется в ограниченных случаях. Радикальное оперативное вмеша­тельство показано при органных локализациях лимфосаркомы (в желу­дочно - кишечном тракте, щитовидной железе, яичках, молочной железе). При этих локализациях лимфосаркомы были получены хорошие результа­ты лечения. Однако поражение лимфосаркомой указанных органов встре­чается редко.

Лучевая терапия применяется у больных с начальными стадиями лимфосаркомы (I и II стадии) и при этом удается достигнуть полной ре­зорбции опухоли у 40-60 % больных (Круглова Н. В. Rudders R .et al). Облу­чению подвергаются как пораженные лимфатические узлы, так и регио­нарные зоны. Разовая доза лучевой терапии составляет 2-2,5 Гр. Суммарная очаговая доза 40-45 Гр за 4-5 недель лечения. Необходимо отметить, что эффективность лучевого лечения, судя по отдаленным результатам, ос­тается пока малоутешительной. Это связано с тем, что при лимфосаркоме происходит быстрая генерализация процесса ввиду гематогенного мета­стазирования в отдаленные органы и ткани. Поэтому, по мнению многих авторов, при разработке плана лечения лимфосаркомы даже в ранних ста­диях лучевая терапия должна сочетаться с введением противоопухолевых препаратов. В настоящее время химиотерапия является более универсаль­ным и распространенным методом лечения больных лимфосаркомой. В последнее десятилетие в клиническую практику внедрено большое число различных схем комбинированной химиотерапии лимфосарком. Наибо­лее эффективным являются следующие комбинации противоопухолевых препаратов: ЦОП (Винкристин, циклофосфан, преднизалон), ЦОМП (цик­лофосфан, винкристин, метотрексат, преднизолон), СЦОМП (спиробро­мин, циклофосфан, винкристин, метотрексат, преднизолон). Для лечения больных лимфосаркомой применяют также и другие схемы полихимиоте­рапии с включением адриамицина (табл. 15). Сравнительно лучшие не­посредственные и отдаленные результаты лечения лимфосарком достига­ются применением комбинированного химиолучевого лечения. Пятилетняя выживаемость больных с I - II стадией лимфосаркомы после комбинированного лечения составила 89 % (Parlier J et al). Подобный эф­фект не наблюдался при назначении химиотерапии и лучевого лечения в отдельности.

Ретикулосаркома. Ретикулосаркома как злокачественная опухоль в ли­тературе известна и под другим названием: гистобластная злокачественная лимфома; злокачественная гистиоцитарная лимфома; ретикулоклеточная саркома. Морфологическим субстратом ретикулосаркомы является пред­положительно гистиоцит. Эта форма опухоли встречается в любом возрас­те: мужчины болеют чаще женщин.

Клиника и диагностика ретикулосаркомы идентична как при лимфо­саркомах. В начале болезни наблюдается локальное поражение лимфати­ческих узлов, селезенки, костей и других органов. В дальнейшем с про­грессированием процесса опухоль выходит за пределы очага, инфильтрирует окружающие ткани, распространение опухоли происхо­дит путем метастазирования в отдаленные органы и ткани. Клиническое течение болезни зависит от локализации опухоли и степени ее распрост­ранения. Основными жалобами больных являются увеличение лимфати­ческих узлов. На ранних этапах развития болезни пальпаторно они плот­

ные, безболезненны, не спаяны между собой, с кожей, подлежащими тка­нями. С прогрессированием болезни лимфатические узлы спаиваются между собой, образуя плотные, неподвижные конгломераты, имеющие нередко большие размеры. Опухоль по мере роста прорастает в окружа­ющие ткани, сосуды и нервы, вызывая при этом сильные боли. Вовлече­ние в процесс костного мозга способствует его лейкемизации с развити­ем картины острого миелобластного лейкоза. При поражении лимфатических узлов шеи и средостения могут развиваться явления сдав­ливания пищевода и трахеи, затрудняющие дыхание и прохождение пищи. При прорастании крупных сосудов грудной полости развивается застой в системе верхней полой вены, сопровождающийся застоем и отечностью верхней половины шеи. Ретикулосаркома брюшной полости в развитой форме может вызвать явление кишечной непроходимости, асцита. При расположении опухоли в забрюшинном пространстве больные отмечают резкие боли в животе и пояснице.

Поражение надключичных, подмышечных, паховых и подвздошных лимфатических узлов вызывает отечность соответствующей конечности и боли по ходу нервных сосудов.

Необходимо отметить, что при ретикулосаркоме процесс у ряда боль­ных быстро генерализуется. Поэтому болезнь протекает очень тяжело, с общим тяжелым состоянием больных, сопровождающимся часто высокой лихорадкой неправильного типа, и в дальнейшем прогрессирование про­цесса приводит к адинамии и кахексии.

Диагноз. В начальных стадиях развития на основании только клини­ческой картины затруднен, что связано со сходностью проявления болез­ни с рядом других опухолевых процессов. Решающее значение принадле­жит морфологическому исследованию, проводят цитологическое изучение пунктата лимфатического узла или опухоли. В случае недостаточного ци­тологического диагноза необходима биопсия лимфатического узла с пос­ледующим гистологическим исследованием. Обнаружение крупных ре­тикулярных клеток или атипичных полиморфных ретикулярных клеток со светлым овальным или дольчатым ядром свидетельствует в пользу рети­кулосаркомы.

Дифференциальная диагностика. Ретикулосаркому следует диффе­ренцировать от лимфогранулематоза, алейкемического лейкоза (ретикулез) и хронического лимфолейкоза. В отличие от этих заболеваний ретикулосар­кома характеризуется прежде всего выраженным инфильтрирующим ха­рактером опухолевого роста. Однако в постановке правильного диагноза решающее значение принадлежит пункции лимфатического узла и иссле­дованию костного мозга.

Лечение. Основным методом лечения ретикулосарком является хими­отерапия как при лимфосаркомах. Однако ретикулосаркомы очень чувстви­тельны к лучевой терапии, которую в основном применяют как компонент

комбинированного лечения при I-П стадии заболевания. Разовая доза гам­ма - терапии составляет 2 - 2,5 Гр., а суммарная очаговая доза 50-60 Гр.

Хирургическое лечение ретикулосарком проводят при локализации опухоли в желудочно-кишечном тракте.

Прогноз при ретикулосаркомах неблагоприятный ввиду того, что они рано генерализируются. Средняя продолжительность жизни больных не пре­вышает 2-3 лет.

МИЕЛОМНАЯ БОЛЕЗНЬ

По международной статистической классификации (ВОЗ, 1976) мие­лома относится к группе гемобластозов. Это сравнительно редкая опу­холь, но с характерными биологическими и эпидемиологическими осо­бенностями. В литературе это заболевание известно под названиями: множественная миелома, плазмоцитома, болезнь Рустицкого - Калера. Ми­еломная болезнь относится к системным, гиперпластически - опухоле­вым заболеваниям, близким к лейкозам. Опухолевый процесс в основном локализуется в костной системе. Болезнь характеризуется пролиферацией своеобразных плазмомиеломных клеток костного мозга, что приводит к патологическим изменениям в костях, кроветворной системе, нарушает­ся белковый и минеральный обмен.

Распространение множественной миеломы в мире отличается значи­тельными территориальными различиями. Наиболее высокие показатели за­болеваемости встречаются среди негров США, чем среди белых, то есть в обратной зависимости по сравнению с лимфогранулематозом. Низкие пока­затели заболеваемости отмечаются в Румынии, Польше, Испании, Японии, Бразилии.

Заболеваемость множественной миеломой у мужчин в среднем встречается чаще, чем у женщин (1,4:1,0). В большинстве стран мира заболеваемость резко увеличивалась с возрастом; около 80-90 % всех случаев множественной миеломы зарегистрировано в пожилом воз­расте.

До сих пор получено мало сведений о факторах риска множественной миеломы. Наблюдаются обусловленные расовые различия и определен­ные влияния иммунологического статуса, а также радиации.

Патологическая анатомия. При миеломной болезни наблюдается раз­витие опухолевых узлов в костном мозгу в основном плоских и губчатых костей, состоящих главным образом из атипичных плазматических клеток, так называемых миеломных, или плазмомиеломных. Миеломная болезнь чаще поражает кости черепа, позвоночник, грудину, ребра и кости таза, реже - длинные трубчатые кости.

Клинико-анатомическая классификация, основанная на данных рент­генологического исследования скелета и морфологическом анализе пунк- 626

татов и трепанатов костей, позволяет выделить следующие формы генера­лизованной миеломной болезни:

1) солитарная;

2) множественная узловато - диффузная;

3) диффузная;

4) лейкемическая.

Среди этих форм множественная узловато - диффузная форма встре­чается чаще (60 %), чем диффузная (20-25 %) или солитарная.

Узлы опухоли имеют мягкую консистенцию, красноватый цвет, размер их достигает до 10-12 см в диаметре. В результате роста опухоли происходит разрушение кости, что ведет к патологическим переломам. Наряду с пора­жением костной системы при миеломе отмечается наличие специфичес­кой инфильтрации и в других органах, что указывает на системность этого заболевания. На практике встречаются редкие формы миеломной болезни вне костной системы, преимущественно с висцеральным поражением (око­ло 1 %), а также локализуются в дыхательных путях, миндалинах, легких, лимфатических узлах.

Таблица 15.

СХЕМА ПРИЕМА ПОЛНЫХ ДОЗ НЕСКОЛЬКИХ ХИМИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИХ СРЕДСТВ С СОДЕРЖАНИЕМ ДОКСОРУБИЦИНА ПРИ ЛЕЧЕНИИ ЛИМФОМ (S. Е. JONES).

СТАДИЯ МНОЖЕСТВЕННОЙ МИЕЛОМЫ

На основании многочисленных клинических исследований с опреде­лением опухолевой массы no Salmon создана схема стадий плазмацитомы (миеломная болезнь ) до лечения ( Druie, Salmon 1975).

Таблица 16

Стадии множественной миеломы no Durie, Salmon (1975).

Примечание: Jg - иммуноглобулин;

BJ - белок Бенс-Джонса;

JgG - иммуноглобулины класса G;

JgA - иммуноглобулины класса А;

Иммуноглобулины (Jg) представляют собой белки животного проис­хождения, которые могут обладать активностью антител. К ним относятся также белки, сходные с ними по химической структуре и, следовательно, по антигенной специфичности. В эту группу включены также белки, не имею­щие активности антител - миеломные белки, белки Бенс - Джонса (BJ), встре­чающиеся субьединицы иммуноглобулинов. Структурно - антигенные раз­личия N-цепей позволили разделить все известные к настоящему времени Jg на 5 классов, обозначаемых символами JgC, JgA, JgM, JgD, JgE, соответ­ственно известным классам тяжелых N-цепей: у, а, ц, (3, е.

Клиника. Клиническая картина миеломной болезни многообразна и зависит от распространения и локализации опухоли. При солитарной фор­ме миеломы (одиночная опухоль) состояние больной удовлетворительное, нарушений со стороны крови и мочи не имеется. В течение длительного времени эта форма может протекать по типу доброкачественной опухоли. Однако клиническая симптоматика развивается в случаях, когда опухоль разрушает кость или вызывает сдавление в соответствующем участке тела или принимает черты агрессивного роста наклонностью к метастазирова­нию.

При генерализованной форме миеломной болезни клиническая симп­томатика различна: больные чаще всего жалуются на боли в пояснице, в области грудной клетки и других участках костной системы (больным часто ставится диагноз - радикулит, плексит, межреберная невралгия и др.); диаг­ноз миеломной болезни ставится иногда на основании патологического пе­релома кости; у некоторых больных первыми симптомами болезни являет­ся выявление стойкой анемии; у некоторых больных заболевание выявляется в виде упорной протеинурии, иногда сопровождающейся азотемией.

С прогрессированием болезни больные отмечают сильные боли в кос­тях, ограничение в подвижности; больные вынуждены находиться в посте­ли. Дальнейшая генерализация опухолевого процесса вызывает деформа­цию в костях, появляются компрессионные переломы тел позвонков, спонтанные переломы ребер, бедер и др.

Необходимо отметить, что деструктивные процессы в первую очередь развиваются в плоских костях и позвоночнике, иногда - в проксимальных отделах трубчатых костей (плечо, бедро).

В результате нарушения костной ткани возникают гиперкальциемия и гиперкальцинурия, повышение в крови неорганического фосфора и ще­лочной фосфатазы.

В терминальной стадии быстро нарастает разрушение костей с прорас­танием опухоли в мягкие ткани, появляются метастазы во внутренние органы

и в мозговые оболочки.

Морфология клеточного субстрата меняется (сарко- матизация), иногда миелома лейкемизируется, падают показатели красной крови (развивается стойкая про­грессирующая анемия), по­является периферический эритрокариоцитоз, миело- мия или гранулоцитопения, тромбоцитопения. Все эти изменения картины крови находятся в прямой зависи­мости от степени миеломной метоплазии костного мозга.

Рис 119. Рентгенологические изменения при множественных и диффузных формах мие­ломной болезни; на рентгенограмме черепа больного видны деструктивные изменения (напоминает дырявый череп).

Прогрессивно общее состояние больных ухудша­ется, они худеют, появляются потливость, лихорадка без очагов инфекции и не поддается антибактериальной терапии. Рентгенологические изменения зависят от морфологического варианта плазмоцитомы, они явно обнару­живаются при множественно - очаговой и диффузно - очаговой формах и нередко отсутствуют при диффузном поражении костного мозга (10 % всех наблюдений). Иногда миелому сопровождает развитие очагового или диф­фузного остеосклероза. Очень характерна рентгенологическая картина «ды­рявого» черепа (Рис 119).

Гистологическое изучение костного мозга обнаруживает гиперпла­зию в результате миеломоклеточных разрастаний, вытеснение нормальных миеломных элементов.

Цитологическое изучение костномозговых пунктатов выявляет специ­фическую картину миеломоклеточной пролифирации у 90-96 % больных. В клинической симптоматике миеломной болезни у 5-13 % больных выяв­ляют гепато - (или) спленомегалию. Опухолевые плазмоклеточные инфиль­траты могут обнаруживаться во всех внутренних органах. Обычно эти вис­церальные поражения находят на вскрытии и редко проявляются клинически. Весьма важным клиническим проявлением при миеломной болезни явля­ется синдром белковой патологии. Очень характерно нарушение белкового обмена (парапротеиноз) в виде образования аномальных, функционально инертных тел из группы иммуноглобулинов. Это выражается в гиперпроте- инемии (до 10-15 %) с извращением белкового коэффициента в сторону значительного преобладания глобулинов. У 20-25 % больных в моче обна­руживается белковое тело Бенс - Джонса (ВJ), относящееся к группе пара­протеинов. Наиболее частым и серьезным проявлением парапротеинемии

является миеломная нефропатия. Почечная недостаточность занимает одно из первых мест среди причин смерти больных.

Клиническая симптоматика выражается в виде упорной протеину­рии, и в результате выделения патологических белковых тел через почки развивается почечная недостаточность. Однако характерные для почечной недостаточности признаки - отеки, гипопротеинемия, гипертония, измене­ние глазного дна (ретинопатия) не наблюдаются. В основе развивающейся почечной недостаточности лежит восходящий нефросклероз (нефротичес­кое сморщивание почек), причиной которого является реабсорбция белка Бенс - Джонса (BJ). У многих больных наблюдается также явление острого некронефроза.

У 15 % больных миеломной болезнью выявляется параамилоидоз, ко­торый в отличие от классического вторичного амилоидоза в первую оче­редь поражает органы, богатые коллагеном (адвентицию сосудов, мышцы, дерму, сухожилия и суставы). Печень, селезенка, почки не страдают или амилоидные отложения в них бывают очень малыми.

До настоящего времени диагноз миеломной болезни устанавливается поздно, почти 60 % больных поступают под наблюдение врача в III стадии no Durie Salmon и только 15 % в I стадии (Андреева Н. Е.).

Диагноз миеломной болезни устанавливается на основании комплекс­ных данных: клинических, рентгенологических и биохимических. Для диаг­ностики миеломной болезни необходимо получить морфологическое (ци­тологическое) подтверждение опухолевого процесса плазмоклеточной природы и выявить продукт синтеза опухолевых клеток - PJg. Морфологи­ческое исследование производится пунктатов миеломатозных узлов кост­ного мозга, который состоит почти целиком из миеломных клеток.

У больных миеломной болезнью клиническим проявлением является синдром повышенной вязкости, характеризуется кровоточивостью слизис­тых оболочек, геморагической ретинопатией, нарушениями периферичес­кого кровотока, парестезиями, синдромом Рейно. В тяжелых случаях насту­пает изъязвление и даже гангрена дистальных конечностей; нарушение микроциркуляции в сосудах головного мозга может служить причиной па- рапротеинемической комы.

У больных с развитой миеломной болезнью в клинической картине бывает (редко) выраженный геморогический диатез.

Гиперкальциемия встречается у 20-40 % больных чаще всего в терми­нальных стадиях болезни, особенно при азотемии. Проявлением гиперкаль- циемии является: тошнота, рвота, сонливость, потеря ориентации. Иногда наблюдаются психические нарушения, сопорозные состояния и даже кома.

Дифференциальная диагностика. Миеломную болезнь приходится от­дифференцировать от:

1) множественных метастатических поражений кости другими злока­чественными опухолями;

2) анемии неясного происхождения;

3) почечной недостаточности.

Миеломная болезнь и множественное метастатическое поражение кос­ти другими злокачественными опухолями (рак почки, щитовидной железы, предстательной железы, молочной железы) имеют много сходного как по клиническим, так и рентгенологическим данным (деструктивные изменения костной ткани). Поэтому дифференцировать эти заболевания весьма трудно. Диагноз ставится на основании изучения пунктата костного мозга, биопсии кости в участке поражения. Кроме того, в пользу миеломной болезни указы­вают большие биохимические изменения в крови и моче. Диагноз плазмоци­томы достоверен лишь при одном из следующих симптомов:

1) высокая парапротеинемия (PJg более ЗОг/л);

2) парапротеинемия ниже ЗОг/л с выраженным снижением NJg;

3) протеинурия Бенс - Джонса (выше 50 мг/л).

Эти изменения при метастатическом поражении кости не наблюдаются.

У людей, страдающих упорной анемией неясного происхождения, дли­тельной почечной недостаточностью, систематическими болями в области грудной клетки и поясницы, может быть заподозрена миеломная болезнь. Во всех этих случаях решающее значение в верификации диагноза помогает изучение пунктата костного мозга и опухолевых узлов.

Лечение. Современная терапия миеломной болезни предусматривает применение цитостатических средств (химиопрепараты, лучевая терапия), глюкокортикостероидов и анаболических стероидов, ортопедических и хи­рургических восстановительных операций, лечебной физкультуры. Лече­ние предусматривает также комплекс мер, устраняющих или предупрежда­ющих метаболические нарушения.

Необходимо отметить, что после установления диагноза миеломной болезни нужно обязательно провести до начала лечения минимальный объем исследований: 1) рентгенограммы всех костей скелета; 2) определение об­щего белка сыворотки крови; 3) электрофорез сывороточных белков с под­счетом белка в М-градиенте; 4) при протеинурии - оценка суточной потери белка с мочой и электрофорез белков концентрированной мочи; 5) общий анализ крови с подсчетом тромбоцитов и ретикулоцитов; 6) общий анализ мочи; 7) определение концентрированной способности почек по Зимниц- кому; 8) анализ уровней креатинина, остаточного азота, мочевины, моче­вой кислоты, кальция сыворотки крови; 9) определение содержания в сыво­ротке билирубина, холестерина, трансаминаз (АЛТ, ACT). При солитарной миеломе хороший стойкий лечебный эффект дает хирургическое удаление опухоли, когда оно возможно.

При всех формах миеломной болезни показано лечение химиопрепа­ратами; наибольший эффект достигается применением алкилирующих пре­паратов (сарколизин, циклофосфан и производных нитрозомочевины), вин- кристина, адриамицина, преднизолона. Указанные препараты применяют в

виде отдельных схем, комбинируя препараты различного механизма дей­ствия. При химиотерапии миеломной болезни следует придерживаться ос­новных ее принципов:

1) подбор цитостатического препарата (или комплекса средств) по объективным критериям эффективности (см. ниже);

2) непрерывное применение подобранной схемы лечения со строгим соблюдением доз и сроков ее проведения (в течение 2-х лет после достиже­ния эффекта);

3) переход к другому цитостатическому препарату при появлении при­знаков прогрессирования на фоне лечения прежними цитостатическими препаратами в достаточных дозах.

Подбор и включение химиопрепаратов в схеме зависит от степени рас­пространения миеломной болезни. Для больных с I и II стадиями заболева­ния (no Durie Salmon) наиболее приемлемым являются:

Схема 1- сарколизин внутрь по 12,5мг/м² с 1 - го по 4 день. Преднизо­лон внутрь по 60мг/м² с 1 - го по 4 день цикла с постепенным снижением дозы с 5-го дня лечения и отменой на 9-й день.

Перерыв 5-6 недель. Доза преднизолона снижается в каждом последу­ющем курсе на 5-10мг/сут. К концу первого года лечения при отсутствии выраженной лейко - и тромбоцитопении в межкурсовых периодах лечение продолжается без преднизолона.

Неробол по 10-15мг/сут в течение 2 нед. каждого месяца независимо от приема основных препаратов.

Винкристин внутривенно по 1мг/м² на 9-й или 14-й день курса.

Схема 2 - Циклофосфан внутривенно (реже внутримышечно или внутрь по 1г/м² в 1-й день курса (или по 0,25г/м² с 1-го по 4-й день). Преднизалон и неробол по схеме 1.

Винкристин внутривенно по 1мг/м² на 9-й или 14-й день курса. Пере­рыв 3 нед) от 1-го дня лечения).

Для тяжелобольных с III стадией болезни наиболее рациональными являются:

Схема 1. Сарколизин внутрь по 10 мг в день ежедневно или через день в зависимости от исходных уровней лейкоцитов и тромбоцитов и скорости их снижения под влиянием терапии (на курс 250-350 мг).

Преднизолон внутрь по 10-15 мг в день в течение курса лечения. Не­робол внутрь по 10-15 мг в день. Перерыв 4 нед, далее поддерживающее лечение.

Винкристин внутривенно по 1 мг/м² 1 раз в 2 нед. до конца курса. Пере­рыв 4 недели.

Схема 2. Циклофосфан по 400 мг внутривенно через день: на курс 8- 10г. Преднизолон, неробол (ретоболил) по схеме 1.

Винкристин внутривенно 1 мг/м² 1 раз в 2 нед. до конца курса. Перерыв 3 нед, далее поддерживающее лечение. Критерии эффективности цитоста- 634

тической терапии миеломы разработаны национальным раковым институ­том США (1968, 1973). Объективное улучшение регистрируется при одном из следующих показателей, сохраняющемся более 2 мес.:

1) снижение концентрации PJg в сыворотке более чем на 50 % (ниже 40г %);

2) снижение экскреции белка BJ более чем на 50 % (не выше 0,5г/сут) по отношению к исходному уровню;

3) регрессия площади опухолей, определяемая произведением двух наи­больших диаметров, на 50 %;

4) появление рентгенологических признаков заживления скелетных по­ражений.

Лучевая терапия (локальная) показана: при ограниченных опухолевых узлах в костях и мягких тканях: радикулярных болях, связанных со сдавлени­ем корешков спинного мозга опухолью или компрессированными телами позвонков, начальных этапах сдавливания спинного мозга. При отсутствии болевого синдрома локальная лучевая терапия показана при всех случаях угрозы патологических переломов в опорных частях скелета (позвоночник, крестцово-подвздошная область, лонные, седалищные кости, тело подвздош­ной кости, бедро, кости голеней, плечевые кости) - Н. Е. Андреева.

Практически 60-70 % больных, подлежащих цитостатическому лече­нию, нуждаются в лучевой терапии.

Антибактериальная терапия проводится с целью профилактики ин­фекционных осложнений:

Лечение почечной недостаточности включает:

1) ограничение белка в диете (до 0,5 -1г/кг сутки);

2) обильную гидротацию и проведение ощелачивания;

3) применение: плазмофореза, гемосорбции и при тяжелых случаях - гемодиализ.

Всем больным с протеинурией назначают обильное питье; бессолевая диета не рекомендуется.

Гиперкальцемию ликвидируют путем применения комплексной ци­тостатической и кортикостероидной терапии; важную роль играет также гидратация больных (обильное питье, вливания крови, растворов и др.).

Современная терапия миеломной болезни значительно продлевает жизнь больных. Отдаленные результаты лечения зависят от степени распро­странения процесса. В среднем продолжительность жизни больных после лечения составляет 4-5 лет, иногда 6-8 лет.