<<
>>

1.2 НЕКОТОРЫЕ ВОПРОСЫ ЭТИОПАТОГЕНЕЗА И ПОДХОДЫ К ЛЕЧЕНИЮ НПВП-ГАСТРОПАТИИ

Основным негативным свойством всех НПВП является высокий риск развития нежелательных реакций со стороны ЖКТ (Гребнева Л.С. и соавт., 1997; Wallake J.L., 1997;). В настоящее время выделен

специфический синдром «НПВП-гастропатия», а который включает нарушение пищеварения, гасгроэзо-фагальный рефлюкс, эрозии верхних отделов ЖКТ, гастрит, эрозивные и язвенные поражения желудка и 12- перстной кишки, тонкой и толстой кишок, геморрагии и кровотечения а также перфорации язв желудка и кишечника (Васильев Ю.В., 2004; Каратеев А.Е., 2004).

При этом частота образования эндоскопически подтвержденных язв желудка и 12-перстной кишки составляет 13-31% (Калинин А.В., 1987; Ивашкин В.Т., 1994; Крайер Б., Билхарц Л.И., 1998; Васильев Ю.В., 2003; Bjoekrnan D.J Kimmey М.В. 1995; Taha A el al., 1996; Wolfe M.M. et al., 1999). Гастродуоденальные изъязвления (в большинстве асимптомные) в 38-40% осложняются кровотечением и перфорацией, при этом смертность, связанная с Использованием НПВП, сопоставима со смертностью от лейкозов и ВИЧ-инфекции (Каратеев А.Е. и соавт., 1999, 2004; Silverstein F., 1996; Blower A.L. ct al., 1997; Singh G, Triadafilopoulos G., 1999; Laporte J-P., et al., 2004).

В настоящее время доказано, что основной механизм, определяющий как эффективность, так и токсичность НПВГІ, связан с блокадой синтеза циклооксигеназы (ЦОГ) (Насонов Е.Л. 1999; Whiltle B.J.R., 1977; Vane J., 1994) и генетически детерминирован (Martinez С. et al., 2004; Zhang Y., et al., 2005). Идентифицированы две формы ЦОГ, различающиеся по характеру регуляции экспрессии и локализации соответствующих генов (Шварц Г.Я., 2004; Needleman Р., Isacson Р., 1997). ЦОГ-1 является ферментом, участвующим в синтезе ПГ, регулирующих нормальные физиологические функции различных клеток (в т.ч. микроциркуляцию в слизистой оболочке ЖКТ), в то время как ЦОГ-2 катализирует синтез воспалительных ПГ и ее экспрессия усиливается под влиянием провоспалигельных стимулов (Насонов Е.Л., Лебедева О.В., 1996; Насонов Е.Л., 1998; Meade Е.А., 1993; Shigeta J.

et al., 1998). Соответственно выделяют неселективиые ингибиторы ЦОГ, препараты с преимущественным влиянием ‘ на ЦОГ-2 (оксикамы, сульфонамиды) и специфические ингибиторы ЦОГ-2 (коксибы) (Шварц Г.Я., 2004; Penn Е., 1998; Chaves M.L., DeKorte С J., 2003). Хотя понятие селективности относительно (Cryer.D., Feldman М., 1998).

Все самые важные побочные эффекты НПВП - поражение желудочно- кишечного тракта, почек, нарушение агрегации тромбоцитов, связаны с подавлением активности ЦОГ-1 (Насонов Е.Л., 1999; McCormack, 1994; Rossat J. et al., 199; Swan S. K. Et al., 2001). Снижение синтеза ПГ приводит к уменьшению внутриклеточного цАМФ, что нарушает микроциркуляцию в слизистой оболочке желудка и тормозит ПГ-зависимый синтез фосфолипидов и гликолипидов желудочной слизи (Норманский Е.С., 1996; Алексеев В.Г. и соавт., 1997; Полунина Т.Е. и соавт., 1997; Whiltle B.J.R., 1977; Kargman S., 1996). По- способности подавлять образования

ЗІ

провоспалигельных ПГ антифлогистики располагаются следующим образом: диклофенак > индометацин > флюрбипрофен > пироксикам > ацетилсалициловая кислота (Klaushofer К., 1988). Диклофенак и по сей день остается «золотым стандартом» нестероидной противовоспалительной терапии (Schwartz J.I. et al., 1999).

Выраженные микроциркуляторные нарушения (Махакова Г.Ч, 2001; Верткин А.Л. и соавт., 2002), снижение кровотока и гипоксия в поврежденных зонах слизистой оболочки, вследствие быстрой и необратимой конверсии ксантиндегидрогеназы в ксантиноксидазу, индуцирует образование активных форм кислорода (Воробьев Л.П., 1989; Weisiger R.A., 1986), хемотаксических факторов и инициирует перекисное окисление липидов (ПОЛ) (Рабдиль О.С., 1989; Эседов Э.М., Мамаев С.Н., 1998; Weiss S.J., 1989; Chang D.M. et al., 1990). Свободные радикалы и продукты ПОЛ тормозят пролиферативные процессы, приводят к дезингеїрации мембран и вторичному повреждающему действию лизосомальных гидролаз. Одновременно наблюдается снижение антиоксидантной защиты (Weisiger R.A., І986;Коган А.Х., 1991; Кряжева Т.А., Подопригорова В.Г., 2005; Misra Н.

Р., 1972).

Но простагландиновая теория не может полностью раскрыть механизма ульцерогенного действия противовоспалительных препаратов (Jermy J.Y., Mikhalidis D.D., 1990, Шварц Г.Я., 2004). Антифлогистики могут переключать метаболизм арахидоиовой кислоты с нростагландинового на липоксигеназный путь и способствовать синтезу биологических медиаторов, которые (лейкотриен В4) могут явиться причиной развития воспалительного компонента язвенного поражения .ЖКТ (Пасечников В.Д., 1988; Zuine С., 1993; Silverstein F.E., 1996).

Кроме того, ацетилсалициловая кислота ингибирует экспрессию NO- синтазы, что также приводит к нарушению кровообращения в слизистой оболочке ЖКТ, оказывает влияние на функциональную и пролиферативную

активность Т-лимфоцитов и нейтрофилов (Chang D.M., 1990; Flescher Е. et al 1991; Shactcr E. ct al., 1991; Panara M.R., Padovano R., 1998; Vane J.R., Botting R.M., 1998). Все НПВП ингибируют синтез тромбоксана Ап, нарушают агрегацию тромбоцитов и способствуют кровоточивости слизистой оболочки (Насонов Е.Л., 2000). Полагают, что, являясь анионными липофильными молекулами, НПВП могут проникать в фосфолипидный бислой и изменять вязкость биомембран (Шели Р., 1986; Тринус Ф.П. и соавт., 1987; Насонов Е.Л., 2000; Abramoson S.B. е al., 1990), а также вызывать активацию нейтрофилов и стимулировать апоптоз эпителиальных клеток (Goddard P.I., Hillis В.А., 1987).

К факторам высокого риска развития лекарственных і-асгропатий относят: ЯБ и язвенные кровотечения в анамнезе, сопутствующие заболевания сердечно-сосудистой > системы и других внутренних органов, одновременный прием диуретиков и ингибиторов АПФ, прием высоких доз НІ 1ВП и нескольких антифлогостиков (Мареев В.Ю., 2002; Frcnia M.L., Long K.S., 1992; Johnson A.G. et al., 1993; Laporte J-P., et al., 2004). Сведения о влиянии ГКС на ульцерогенную активность НПВП противоречивы (Каратеев А.Е. и соавт., 1999; Каратеев А.Е., 2004; Fries J. et al., 1991).

Роль Helikobacter Pilory (HP) в развитии НПВП-гастропатий также расценивается неоднозначно (Васильев Ю.В., 2004).

Наличие инфекции, по мнению Graham D. и Large U.S. (2000), ассоциировано с существенным увеличением числа дуоденальных‘язв и незначительным увеличением язв желудка. Рядом авторов (Верткин А.Л. и соавт., 2002; Konturek J. et al., 1998), установлен парадоксальный факт: инфекция HP оказывает

цитопротективный эффект и ускоряет заживление НПВП - язв.

Анализ НПВП в отношении частоты развития гастродуоденопатий, в т.ч. осложненных кровотечением (Григорьев П.Я., 1986; Насонов Е.Л., 2000; Лазебник Л.Б. и соавт., 2004; Lanza F.L., 1984; Brooks P.V., 1991, Laporte J-P., et al., 2004), показал, что наименьшим риском среди неселективных

препаратов (блокирующих и ЦОГ-1 и ЦОГ-2) обладают ибупрофен и

диклофенак, а наибольшим - индометацин, лорноксикам, пироксикам,

бутадион. Хотя Е.Л. Насонов считает, что при эквивалентных

противовоспалительных дозах ульцерогенный эффект примерно одинаковый.

Риск возникновения язвы максимален в первый год (особенно - первый » *

месяц) приема НПВП, дальнейшее снижение, по мнению Е.В. Веселовой (1997), объясняется включением адаптационных механизмов. Работой Е.Л.Насонова установлено, что симптомы НПВП-диспепсии не коррелируют с данными, полученными при эндоскопическом исследовании. В 45-60% НПВП-язвы протекают бессимптомно, что- отчасти объясняется анальгетическими свойствами антифлогистиков (Васильев Ю.В., 2004).

Морфологическая картина НПВП-гастропатии представлена химическим (реактивным) эрозивным гастродуоденитом и гиперпротеиновой энтеропатией (Филипович-Сосновка А., 1996; Аруин Л.И., 1998: Laine L., 1991; El-Zimaity Н:М., et al., 1996).

Улучшение переносимости НПВП предполагает:

1. Использование максимально низких доз препарата, поскольку при повышении дозы риск серьезных гастрогоксических осложнений возрастает для диклофенака и напроксена в 1,5-2 раза, а для пироксикама и теноксика.ча - в 10-20 раз (Rodrigues L.A.G., et al., 1998). Столь существенную разницу авторы объясняют полиморфизмом генов ферментов, участвующих в метаболизме Н11ВП.

2. Применение разнообразньрс лекарственных форм и альтернативных путей введения препаратов (Насыбуллина Н.М., 1999), что несколько уменьшают выраженность НПВП-гастропатии, но, по мнению Е.Л. Насонова (1998), не изменяет частоту таких серьезных осложнений как перфорация и кровотечения.

3. Проводятся доклинические испытания НПВП, комбинированных с веществами, являющихся донором оксида азота. Потенциальный интерес представляют также препараты, угнетающие циклооксигеназный и липооксигеназный путь синтеза медиаторов воспаления (Wallace J.L., 1997).

4. Препараты, преимущественно воздействующие на ЦОГ-2 (мелоксикам, набуметон, нимесулид) и селективные ингибиторы (рофекоксиб, целебрекс, целекоксиб) снижают относительный риск развития эрозивно-язвенных поражений ЖКТ на 30*87% (Насонов Е.Я., Цветкова

E. С., 1998; Харитонова Т.А., 2000; Раскина Т.А., Шаляпина Н.Ю., 2001; Насонов Е.Л., 2002; Никшина И.П., 2004; Vane J.R., Bottling Р.М., 1998; Silverstain F.E., 2001; Emery P. Et al; 1999; Bombardier C. Et al., 2001; Chan

F. K.L. et al 2001). Доказано, что при повышении дозы нимесулида и мовалиса, риск развития гастроинтестинальных осложнений существенно (сопоставимо с диклофенаком) возрастает (Муравьев Ю.В., 2000; Singh G. et al., 2004), тогда как для коксибов он остается близким к таковому плацебо (Шварц Г.Я., 2004; McDonald Т.М., 2003, Laporte J-P., et al., 2004). Однако, даже селективные ЦОГ-2 ингибиторы нс решают полностью проблему гастротоксичности НПВП (Topol E.J., Falk G.W., 2004).

5. Другое направление профилактики НПВП-гастропатий заключается в применении препаратов, защищающих слизистую желудка. В настоящее время нет общепринятой точки зрения на то, какие лекарственные препараты, наиболее эффективны для профилактики и коррекции НГГВП- гастропатии (Васильев Ю.В., 2003).

Результаты исследований MUCOSA позволяют рассматривать синтетические ПГ, в частности мизопростол, как препарат первой линии для первичной профилактики серьезных гастроинтестинальных осложнений НПВП (McKenna F., 1995; Silverstain F.E.

et al., 1995). Установлен дозозависимый эффект препарата. Однако лечение мизопростолом, по мнению F.E. Silverstain (1996) и D.Y. Garaham et al (1999; 2002), ассоциируется с развитием многочисленных побочных эффектов: у 20% больных развивается диарея и спастические боли в эпигастральной области, дисменорея, межменструальные кровотечения и меноррагии. Серьезным препятствием широкого применения мизопростола является высокая стоимость препарата (Васильев Ю.В., 2004). Кроме того, как показано I'.M.McDonald et al. (2003) в канадском когортном исследовании, препарат не имеет преимущества перед коксибами.

Проведен ряд клинических исследований с ингибиторами протонной помпы: SOUR, OPPULENT (Hawkey С., 1998), OMNIUM (Hawkey С. Et al., 1998) и ASTRONAUT (Yeomans N. et al., 1998). По данным исследования ASTRONAUT, омепразол в дозе 20 мг эффективнее ранитидина (Yeomans N. et al., 1998) как для профилактики, так и для лечения НПВП-гастропатий. По результатам исследований F.K.L. Chan et al, (2002) омепразол (в дозе 20 мг) дополнительно к диклофенаку достоверно более активен, чем мизопростол, а также чем монотерапия целекоксибом для рубцевания НПВП-язвы в желудке и двенадцатиперечной кишке. Однако эффект ингибиторов протонной помпы нестойкий и у 70% больных наблюдаются ночные эпизоды гастро- эзофагальНого рефлюкса (БелоусовТО.Б. и соавт., 1997).

Блокаторы Н2-рецспторов (ранитидин, фамотидин) эффективно предупреждают развитие дуоденальных язв (67-100%) и, в меньшей степени (50-88%) влияют на образование язв желудка (Насонов Е.Л., 2000; Белобородова Э.И. и соавт., 2001; Berkowitz J.M. ct al, 1987; 1 aha A.S., 1996).

Педиатры — гастроэнтерологи с осторожностью относятся к длительному назначению антисекреторных средств, учитывая “несовершенство” органов пищеварения у детей (Минушкин О.Н., 1998). По мнению Э.М. Эседова и С.И Мамаева (1998) применение противосекреторных препаратов не приводит к снижению активности ПОЛ и к санации HP. Кроме того, при длительном назначении антагонистов Н2- рецеиторов отмечается выработка противолекарственных антител и развивается резистентность к данной группе препаратов (Белоусов Ю.Б. и соавт., 1997). Есть мнение о* неэффективности Н2-блокаторов при лекарственных гастропатиях в профилактических целях (Насонова В.А., Сигидин Я.А., 1985).

По данным ряда авторов монотерапия невсасывающимися антацидами и сукральфатом неэффективна в отношении лечения и профилактики НПВП - гастропатий (Lanza F.L., 1984), но в отношении последнего препарата есть и другое мнение (Konturec S.J. et al., 1986). Кроме того, назначение алюминийсодержащих антацидов может потребовать увеличения дозы НПВП (Белоусов Ю.Б. и соавт., 1997). Тем не менее, некоторые педиатры рекомендуют для профилактики и лечения лекарственных гастропатий у детей смекту (Перельштейн 11.Н. и соавт., 2001; Шишацкая С.Н и соавт., 2002).

Обсуждается целесообразность проведения эрадикационной терапии у ИР - положительных больных, получающих НПВП (Васильев Ю.В., 2004; Захарова Н.В., 2004; Hawkey C.J. et al., 1998; Chan F.K.L et al, 1997). Считается, что в этом случае антигеликобактерная терапия должна быть отнесена ко второй категории показаний: «терапия может оказаться полезной^ (Howden C.W., Hunt R.-H., 1998; Malferbciner P. et al, 2002). По данным Chan F.K. (2001) и Пасечникова В.Д. (2002) эрадикационная терапия до назначения длительного приема НПВП способствует снижению частоты развития язвенных дефектов, но не предотвращает рецидива язвенных кровотечений и не ускоряет заживление язв. По данным D.Y.Graham (1998) HP-негативные индуцированные Н1ІВП язвы, напротив, существенно хуже поддаются рубцеванию, чем язвенные поражения, ассоциированные с HP: По-видимому, это обусловлено тем, что HP и НПВП являются независимыми факторами риска возникновения язв желудка и двенадцатиперстной кишки. По мнению Васильева Ю.В. (2004), предварительная (до начала лечения антифлогистиками) эрадикация HP, показана всем больным, но особенно необходима пациентам, имевшим в анамнезе язвенную болезнь.

Стоит заметить, что в состав всех рекомендуемых на сегодняшний день схем антихеликобактерной терапии как у взрослых, так и у детей, в качестве базовых препаратов (наряду с антимикробными средствами) входят коллоидный субцитрат висмута или антисскрсторныс средства (ингибитор протонной помпы или Н2-блокатор) (Щербаков П.Л., и соавт., 2001; Теплова Н.Н., Теплова Н.В., 2004; Цветкова Л.Н. и соавт., 2006; Meyer J.M. et al 2002). При этом последние, безусловно, являются самостоятельными средствами профилактики НПВП-гастропатии.

Таким образом, приведенные данные свидетельствуют, что применение

I

различных лекарственных форм НПВП, традиционных гастропротекторных и антисекреторных препаратов не решает полностью проблемы надежной защиты слизистой оболочки пищеварительной системы от побочных эффектов антифлогистиков (Насонов Е.Л., 2000), поэтому остается

актуальным поиск новых лекарственных препаратов для их коррекции.

Направлением, активно разрабатываемым в последнее время, является изучение возможности использования для лечения НПВС-гастропатии антиоксидантов (Стародуб Е.М. и соавт., 2001; Подопригорова В.Г, 2004). Показано, что а-токоферол (20 мг/кг) уменьшает ульцерогенный эффект НПВП и способствует нормализации фосфолипидов в слизистой оболочке (Станиславчук Н.А., 1991). а-токоферол в дозах 5, 25, 50 мг/кг оіраничивает морфологические изменения в слизистой желудка и печени при длительном введении ацетилсалициловой кислоты в эксперименте, в условиях нарушений углеводного и липидного обмена (Начкина Э.И., 2003).

Рядом авторов получены положительные результаты лечения ЯБ дибунолом (Эмануэль П.М. и соавт., 1986; Подопригорова В.Г'., 2000). Мексидол оказывает антиульцерогенное воздействие при однократном и курсовом .профилактическом введении, снижая общее количество и площадь глубоких язв, индуцированных приемом бутадиона в эксперименте (Ямашкина Е.И., 2002) и ограничивает обменные нарушения и активацию

ПОЛ, обусловленные введением ацетилсалициловой кислоты (Начкина Э.И., 2003). Кроме того, мексидол повышает эффективность традиционных противоязвенных средств на модели повреждения ЖКТ индометацином (Гришкина О.П., 2006). Показана высокая эффективность эмоксипина в виде электрофореза при ЯБ, согласующаяся с динамикой перекисного гомеостаза (Подопригорова В.Г. и соавт., 2000).

Антиульцсрогенные свойства димефосфона при экспериментальных НПВП-гастропатиях изучены В.И. Зорькиным (2003). Автор объясняет защитное действие препарата его антиоксидантной активностью. Цибулькиной В.Ы. (1998) показан репаративный эффект димефосфона, опосредованный антигистаминной активностью и прямым воздействием на функцию нейтрофилов, при стресс-индуцированных язвах. В условиях клиники способность димефосфона уменьшать выраженность клинических и эндоскопических признаков гастропатии, индуцированной приемом ортофена, продемонстрирована Г.П.Кульковой (2004) у детей с артритами. Показано, что цитопротекторное действие препарата опосредовано его положительным влиянием на микроциркуляцию слизистой оболочки.

Учитывая перспективность использования препаратов с антиоксидантной активностью для коррекции НПВП-индуцированных гастропатйй, представляется целесообразным применение с этой целью дерииата - препарата, обладающего наряду с иммуномодулирующей активностью, антиоксидантным и репаративным действием (Каплина Э.Н., Вайнберг Ю.В, 2004). Имеются успешные попытки лечения препаратом язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки (Зодионченко А.В. и соавт., 1990; Кольцов П.А. и соавт. 1991 Ромашкина Т.С. и соавт., 1999; 2000).

Т.С. Ромашкиной и соавторами (1999) показано, что даже в монотерапии деринат способствует заживлению исходно малых и средних дефектов у 89% больных и превосходит по эффективности тройную терапию. П.А Кольцов (1991) объясняет выраженное регенераторное действие препарата нормализацией нарушенного обмена нуклеотидов в краях слизистой оболочки язвенного дефекта. Зодионченко А.В. и соавторами (1990) установлено, что восстановление иммунного статуса у больных .с ЯБ с нормализацией показателей клеточного звена и факторов местной защиты (Т- супрессоров, иммунорегуляторного индекса, IgA) способствует эррадикации хеликобактерной инфекции.

Таким образом, учитывая высокую частоту РеА в структуре ревматических заболеваний детского возраста, проблема совершенствования фармакотерапии РеА у детей является весьма актуальной, что объясняется особенностями жизненного цикла этого микроорганизма. Учитывая положительный опыт сотрудников ММА им. Сеченова и НІ (ЗД РАМН, по использованию некоторых ИМ при хронических РеА хламидийной этиологии, несомненный интерес представляет деринат - препарат с доказанной иммунотропной и АО эффективностью. Учитывая совокупность представленных данных о комплексе фармакодинамических свойств дерината и этиопатогенезе РеА и лекарственно-индуцированных гасіродуоденопатий, применение препарата может явиться одним из эффективных путей совершенствования их фармакотерапии, что и определило цель и задачи нашего исследования.

<< | >>
Источник: РОДИОНОВА СВЕТЛАНА ВИКТОРОВНА. ИЗУЧЕНИЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ ИММУНОМОДУЛЯТОРА ДЕРИНАТА В ЛЕЧЕНИИ ХРОНИЧЕСКИХ РЕАКТИВНЫХ АРТРИТОВ ХЛАМИДИЙНОЙ ЭТИОЛОГИИ У ДЕТЕЙ. ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. Саранск 2007. 2007

Скачать оригинал источника

Еще по теме 1.2 НЕКОТОРЫЕ ВОПРОСЫ ЭТИОПАТОГЕНЕЗА И ПОДХОДЫ К ЛЕЧЕНИЮ НПВП-ГАСТРОПАТИИ:

  1. 1.2 НЕКОТОРЫЕ ВОПРОСЫ ЭТИОПАТОГЕНЕЗА И ПОДХОДЫ К ЛЕЧЕНИЮ НПВП-ГАСТРОПАТИИ
- Акушерство и гинекология - Анатомия - Андрология - Биология - Болезни уха, горла и носа - Валеология - Ветеринария - Внутренние болезни - Военно-полевая медицина - Восстановительная медицина - Гастроэнтерология и гепатология - Гематология - Геронтология, гериатрия - Гигиена и санэпидконтроль - Дерматология - Диетология - Здравоохранение - Иммунология и аллергология - Интенсивная терапия, анестезиология и реанимация - Инфекционные заболевания - Информационные технологии в медицине - История медицины - Кардиология - Клинические методы диагностики - Кожные и венерические болезни - Комплементарная медицина - Лучевая диагностика, лучевая терапия - Маммология - Медицина катастроф - Медицинская паразитология - Медицинская этика - Медицинские приборы - Медицинское право - Наследственные болезни - Неврология и нейрохирургия - Нефрология - Онкология - Организация системы здравоохранения - Оториноларингология - Офтальмология - Патофизиология - Педиатрия - Приборы медицинского назначения - Психиатрия - Психология - Пульмонология - Стоматология - Судебная медицина - Токсикология - Травматология - Фармакология и фармацевтика - Физиология - Фтизиатрия - Хирургия - Эмбриология и гистология - Эпидемиология -