ГЛАВА 4. АКТИВНАЯ ПЕРВИЧНАЯ ГЕРПЕСВИРУСНАЯ ИНФЕКЦИЯ У ДЕТЕЙ С ДЛИТЕЛЬНЫМ СУБФЕБРИЛИТЕТОМ

Под наблюдением находилось 15 детей с длительным субфебрилитетом с первичной острой герпесвирусной инфекцией. Среди детей с синдромом длительного субфебрилитета, переносящихактивную первичную ГВИ, преобладали дети младшего возраста, мальчиков было в 2раза больше чем девочек (10 и 5 соответственно).

Детей до 1года- 2, пациентов от 1 года до 3 лет было 7, от 3 — до 6 лет - 4, от10до 11лет- 2 ребенка.

Дети поступали в стационар с различными диагнозами. У 13 из 15 детей был диагноз ОРВИ, в том числе с осложнениями (пневмония — у 4, обструктивный бронхит — у 4, экзантема неуточненной этиологии — у 2, отек Квинке — у 2, гнойный лимфаденит — у 1 пациента), инфекционный мононуклеоз — у 2 из 15 детей.Т. о, на догоспитальном этапегерпетическая инфекция была заподозрена только у 2 детей с диагнозом « Инфекционный мононуклеоз».

Этиологическая структура первичной острой ГВИ у детей с ДС представленана рисунке 8.

Рисунок 8. Этиологическая структура первичнойактивной ГВИ у детей с ДС (n=15)

Как видно на рис. 8, у детей с ДС при первичной острой ГВИ, превалирует ЦМВИ и ЭБВИ, как при моно-инфекции, так и при смешанной инфекции. Только у 2 детей диагностирована ВГЧ 6 моно-инфекция.

Рассмотрим диагностические маркеры ГВИ, которые позволили нам установить этиологию длительного субфебрилитета у детей.

У 2 детей диагностирована острая ЦМВИ, подтвержденная обнаружением ДНК ЦМВ в крови и слюне, наличием специфических антител класса IgM и IgG в диагностических титрах; острая ЭБВИ (2)- подтвержденная наличием ДНК ЭБВ в крови и обнаружением антигенов в лейкоцитах крови и специфических антител EAEBVIgG, VCAIgM; у 2 пациентов — острая ВГЧ 6 И, на основании обнаружения ДНК ВГЧ 6 в крови и слюне, обнаружением генома вируса в лимфоцитах крови и наличием специфических антител класса и IgG; у 9 детей диагностирована смешанная ЭБВИ+ЦМВИ на основании обнаружения ДНК ЦМВ в крови (8) и антигенов ЦМВ в лейкоцитах крови (5), ЦМВ Ig М (9), ЦМВ IgG (7) превышающие диагностический уровень в 2-3 раза, ДНК ЭБВ в крови (9) и антигенов ЭБВ (4), VCAEBVIgM (9), VCAEBVIgG (9), EAEBVIgG (7).ПЦР на наличие ДНК вируса в крови проведена всем больным, на наличие ДНК вируса в слюне и моче проведена 13 больным.

Таким образом, при первичной активной ГВИ, АТ класса IgM выявлялись у всех 15 детей, а АТ класса IgG в низком диагностическом титре у половины детей (57%), к ЦМВ и ЭБВ; при ВГЧ6 — у 2 детей IgG в низком диагностическом титре, выявлялись наряду с IgM.

Частота выявления антигенов в лимфоцитах методом НРИФ и ДНК вирусов методом ПЦР представлена на рисунке 9.

Рисунок 9. Частота выявления ДНК ГВИ в биологических средах и антигенов в лимфоцитах крови при острой ГВИ у детей с ДС(п=15)

Как видно на рис. 9, при первичной активной ЭБВИ, ДНК ЭБВ определялась в крови в 100%, а антигенемия — в 2,5 раза реже — в 40%; ДНК ЦМВ в крови определялась в 75%, а антигенемия ЦМВ- в 60% случаев, у детей с ВГЧ6И была выявлена одновременно и ДНК в крови и антигенемия.

Таким образом, с целью повышения эффективности лабораторного подтвеждения активной первичной ГВИ у детей с длительным субфебрилитетом, необходимо использовать комплекс лабораторныхметодов.

Преморбидное состояние было отягощено у 4 (26,6%) детей. Дети наблюдались сувеличенными аденоидными вегетациями (2), открытым овальным окном (2), тимомегалией (2), врожденной кистой печени (1). У 2 детей отмечалось 2-3 отягощающих фактора. Из анамнеза заболеваний известно, что у всех детей развитию синдрома длительного субфебрилитета предшествовала клиника ОРВИ, на фоне проводимой терапии полного выздоровления от респираторной инфекции не наступало, сохранялся субфебрилитет 37,4-37. 8 °С, в течение 28-58 дней, а затем, состояние ребенка

вновь ухудшалось, появлялась фебрильная лихорадка, симптомы интоксикации и клиника осложнений, таких как: обструктивный бронхит (4), пневмония (4), афтозный стоматит (1), гингивит (1), появление пятнисто­папулезной сыпи (3), отек Квинке (1), интерстициальный поствирусный нефрит (1), что и служило поводом к госпитализации.

При первичной острой ВГЧ 6, ЦМВИ и ЭБВИ, а также при сочетании ЦМВИ и ЭБВИ, наблюдалась полиморфная симптоматика: фебрильная лихорадка, на фоне субфебрилитета и увеличение лимфатических узлову всех 15(100%) пациентов, затруднение носового дыхания, боль в горлеи умеренная гепатомегалия у 13 (86,6%) пациентов, кашель у 12 (80%) детей, в том числе и у детейс обструктивным бронхитом, спленомегалия — у 10 (66,6%) больных. Из других симптомов наблюдались: боль в животе — у 8(53,3%), ангина, пастозность лица, экзантема — у 6 (40%) пациентов, ринорея и осиплость голоса — у 4 (26,6%) детей, жидкий стул и рвота — у 3 (20%), отечность и шелушение ладоней и стоп — у 3 (20%), артрит коленного сустава — у 1 (6,6%) ребенка.

Характеристика клинических симптомов первичной острой ГВИ у детей с длительным субфебрилитетом.

Температура.У детей этой группы длительность субфебрилитета составила 22-58 дней.

При оценке особенностей температурных реакций при субфебрилитете отмечено, что у всех 15 детей отмечалось повышение температуры в вечернее время и ночное время, ни у одного ребенка утренняя температура тела не была выше вечерней.

У 12 из 15 детей субфебрильная температура тела отмечалась ежедневно, у 3 — эпизодическое повышение температуры (в течение 3-5 дней температура была субфебрильной, затем снижалась до 36,7-36,9 °С, а затем- вновь повышалась до субфебрильных цифр). У 11 детей регистрировались

неоднократные подъемы температуры в течение дня, у 10 из них субфебрилитет отмечался, преимущественно, вечером. Низкий субфебрилитет отмечен у 3 больных, размах температуры до 38 °С — у 4.

Повышение температуры тела до фебрильных цифр на фоне субфебрилитета отмечено у всех 15 больных (табл. 7).

Таблица 7

Особенности температурных реакций n=15

Как видно из таблицы 7, у 13 больных температура тела повышалась до 39°С, а у 2 детей -до 40⁰С.У 6 детей температура тела была фебрильной только один день, а затем, сохранялась субфебрильной на протяжении всего заболевания. Средняя значение лихорадки составило 38±0,76°С.

Продолжительность фебрильной лихорадки у 6 детей составила — 3 дня, у 9 пациентов — 4-5 дней (3,25±1,5).

Таким образом, при оценке температурных кривых, можно отметить, что для активнойГВИ, характерно: ежедневный высокий субфебрилитет, с неоднократным повышением в течение дня, преимущественно в вечернее время, а также непродолжительное повышение температуры до фебрильных цифр на фоне длительного субфебрилитета. Монотонной температурной кривойи утренних подъемов температуры не отмечено ни у одного больного.

Интоксикация. В большинстве случаев, у 13 больных (86,6%)наблюдались выраженные симптомы интоксикации (головная боль, вялость, отказ от еды), у 2 детей симптомы интоксикации были выражены умеренно, в течение всего острого периода заболевания, токсико- аллергические реакции наблюдались у 5 пациентов, что потребовало проведение инфузионной терапии.

Лимфаденопатия. У всех больных были увеличены лимфатические узлы, в том числе: у 5 — до 1,5 см, у 4 — до 2 см, у 6 — до 3-4 см. Средние размеры лимфатических узлов составили 2,14±1,21. Чаще всего увеличивались лимфатические лимфоузлы заднешейной, тонзиллярной и подчелюстной групп. Заднешейные лимфатические узлы пальпировались в виде цепочки, расположенной по заднему краю m. sternoclaidomastoideus. Все группы лимфатических узлов были подвижные, эластичной консистенции, безболезненные при пальпации, при этом у 1 пациента пальпировался болезненный подмышечный лимфоузел размером 8 ммх4 мм, при иссечении которого был получен гной, и еще у 1 больного — конгломерат переднешейных лимфоузлов, умеренно болезненных при пальпации.

Таким образом, исследования показали, что течение сопровождается увеличением заднешейных, тонзиллярных и подчелюстных лимфоузлов в 100% случаях, в том числе до умеренных размеров (не более 2 см), у 6 детей до 3-4 см.

Поражение носоглотки и зева. Носовое дыхание у 13 (86,6%) из 15 детейбыло затруднено в связи с увеличением размеров носоглоточной миндалины. У 4 детей заложенность носа была незначительной, в остальных

случаях — у 9 пациентов отмечалось выраженное храпящее дыхание, одутловатость лица, пастозность век. У всех детей затрудненное носовое дыхание появлялось уже на первой неделе от начала заболевания. У 9 детей с ДС одновременно с заложенностью носа, мы наблюдали катаральные явления в виде ринита у 4 и кашля у 12 детей. Маркеры вирусов гриппа, парагриппа, адено-, РС-, в парных сыворотках крови были отрицательные. Из 13 больных у 9 пациентов носовое дыхание оставалось затрудненным в течение 10 дней, у 3 — дольше 10 дней, а у 1- заложенность носа сохранялась до месяца.

При фарингоскопии в 100% случаев отмечены следующие изменения: увеличение миндалин и гиперемия слизистых, дужек, мягкого неба, «зернистость» задней стенке глотки. У 13 из 15 больных тонзиллит был катаральный. Наложения на миндалинах встречались у 6 детей, были необильные, по типу лакунарной ангины, беловато-желтого цвета. Этим больным было проведено бактериологическое исследование мазков из зева на флору. Из них у 2 были выделены Candidaalbicans, у 4 — Streptococcusviridance. Ни в одном случае дифтерийная палочка выделена не была. Наложения на миндалинах сохранялись в среднем3-5 дней. После исчезновения наложений гиперемия и разрыхленность миндалин оставались в течение 10-15 дней. Тонзиллит связывают с непосредственным действием EBV, а также активацией собственной и присоединением вторичной бактериальной флоры [1]/

У 2 детей отмечены явления гингивита, у 3 — афтозного стоматита.

Таким образом, из особенностей поражения носоглотки и зева при первичной острой ГВИ у детей с ДС можно отметить, что длительное затруднение носового дыхания, тонзиллит, наложения на миндалинах наблюдались у 7 детей (46,6%), возможны явления ринита, стоматита, гингивита.

Гепатомегалия. Увеличение печени наблюдалось у 13(86,6%) из 15 детей с ДС при активной первичной ГВИ.

гепатомегалия была значительной, до 7 см. Печень была плотно-эластичной консистенции, безболезненная при пальпации. Изменние цвета кожных покровов не отмечено ни у одного больного . Биохимическое исследование крови было проведено всем детям. У 5(33,3%) из 15 детей было отмечено повышение АлАт и АсАт. При этом повышение уровнятрансаминаз было незначительным в 1,5 раза выше нормы (уровень АлАТ колебался от 57 до 62 ед/л, АсАт — от 61 до 77 ед/л (64,25±8,77). Маркеры вирусных гепатитов В и С были отрицательные. Уровни билирубина у всех больных находились в пределах нормы.

Спленомегалия. Увеличение селезенки у больныхактивной первичной ГВИ выявлено у 10 (66,6%) из 15 больных. У 6(60%) детей селезенка увеличивалась умеренно, выступая из-под реберного края на 1-2 см, у 4(40%) пациентов увеличение было 3 см. При пальпации селезенка была умеренной плотности, безболезненная. Увеличение размеров селезенки достигало максимума во время повышения температуры теладо 38-39 ⁰С. По мере исчезновения симптомов интоксикации, снижении температуры, восстановления носового дыхания, наступало и уменьшение размеров селезенки.

Таким образом, клиника первичной активной ГВИ у детей с длительным субфебрилитетом сопровождается увеличением печени, и селезенки в большинстве случаев (86,6% и 66,6% соответственно). Эти изменения носят умеренный характер, максимально проявляя себя уже к 14-18 дню ДС. Увеличение печени сопровождается умеренным повышением трансаминаз в 1,5 раза выше нормы у 2 из 6 больных.

Экзантема. У 6 (40%) из 15 детей на коже отмечались высыпания. У 2 из 6 детей элементы сыпи были обильные мелкоточечные, а у 4 других — сыпь была обильная пятнисто-папулезная, склонная к слиянию. Сыпь у них появлялась после приемаАугментина, располагалась на различных участках кожи (лицо, шея, туловище, конечности), не имела этапности и излюбленной локализации, появляласьв разное время длительности субфебрилитета.

.Приведенные данные показывают, что сыпь при первичной активной ГВИ связана не только спрямым цитопатическим действием вируса на эндотелий сосудов, но и с повреждением эндотелия сосудов иммунными комплексами, образующимися при назначении антибиотиков на фоне ГВИ.

В качестве примера приводим следующее наблюдение:

Мадина А.,3 года (07.06.2008) история болезни №34021поступила в 19 отделение МДГКБ с диагнозом: ОРВИ, Краснуха? Токсико-аллергическая реакция. Отек Квинке. Постинфекционный субфебрилитет.

Девочка от первой беременности, протекавшей с преждевременным старением плаценты на 8 месяце беременности, оперативных родов из-за узкого тазана 39 неделе. Масса=3750, рост=52см. Оценка по шкале Апгар 8/9 баллов. Росла и развивалась нормально. Профилактические прививки выполнены в срок по календарю. Перенесенные заболевания: ОРВИ 2 раза в год с проявлениями афтозного стоматита. Девочка посещает детский сад.

Заболела 09.11.11 остро с лихорадки до 39 °С, появился кашель, насморк, девочка осмотрена педиатром, который поставил диагноз: ОРВИ. Острый бронхит. Назначен Аугментин, симптоматическая терапия. К 14­15.11.11 -самочувствие Девочки хорошее, но сохранялся кашель и субфебрильная температура (37,3-37,4 °С) в течении 14-15 дней, антибактериальная терапия была продолжена. 30.11- появилась необильная сыпь на лице, груди. Педиатром был назначен зиртек, смекта, к вечеру отметилась заложенность носа без отделяемого, сыпь нарастала, появилась отечность лица. Девочка была госпитализирована в МДГКБ.

При поступлении 1.12.2011. (21 день болезни) состояние ребенка средней тяжести, температура 37,3 °С, жалобы на боли при глотании, заложенность носа. Кожные покровы бледно-розовые, на щеках, коже груди, в области живота, на конечностях пятнисто-папулезная, местами сливная, с экссудативным компонентом. Отмечалась пастозность отечность лица. Носовое дыхание затруднено значительно, отделяемого не было, видимые слизистые розовые влажные, язык обложен белым налетом. Зев

гиперимирован, миндалины отечны, в лакунах белый налет. Дыхание пуэрильное, тоны сердца ясные, ритмичные, систолический шум на верхушке. Слизистая ротоглотки умеренно гиперемирована, на миндалиах с двух сторон островчатые наложения. Пальпируются множественные лимфатические узлы тонзиллярные, поДчелюстные, заДнешейные в виДе цепочки До 2,0-3,0 см, плотные на ощупь, подвижные, безболезненные. В легких дыхание жесткое, провоДится во все отДелы, рассеянные провоДные хрипы. Тоны серДца ясные, ритмичные. Живот мягкий, умеренно болезненный, без четкой локализации. Печень выступает из-поД края реберной Дуги на 2,5+3,0см, селезенка на 1,5 см. На 4-е сутки заболевания сыпь стала угасать, уменьшилась отечность лица.

Анализ крови на 21 День болезни: НЬ — 132 г/л, Эритр. — 5,26х10¹²/л, Лейкоц. — 10,0х10⁹/л, Тромбоц. — 188х10⁹/л, n/я — 1, с/я — 30, мон. — 11, лимфоц. -58, СОЭ — 10 мм/час., атипичных мононуклеаров- нет.

На 25 День болезни температура тела нормализовалась, сыпь в стаДии угасания, поблеДнела на 4-е сутки нахожДения в стационаре. Наложения на минДалинах были в течение 5 Дней.

К моменту выписки из стационара (29 День болезни): заложенность носа уменьшилась, тонзиллярные лимфоузлы — До 1,5 см, печень сократилась До 2 см, сыпь на коже в стаДии пигментации, в общем анализе крови:-без патологии.

В бактериологическом посеве мазка из зева на флору на 22 День болезни выДелялась Candidaalbicans. В биохимическом анализе отмечалось умеренное повышение уровня трансаминаз АлАТ- 42, АсАТ- 52 еД. Посев на Дифтерийную палочку отрицательный. В ИФА антитела к хламиДиям и микоплазме также не опреДелялись.

ПЦР: ДНК ЭБВ; ВПГ I, II, ЦМВ, ВГЧ-6- отрицательны;

НРИФ: обнаружен антиген ЦМВ в лейкоцитах крови; ВПГ I, II, ЦМВ, ВГЧ-6- отрицательны;

ИФА: антитела EBVVCAIgM, EAIgG -положительно; антитела Ig М к ЦМВ — положительно; антитела Ig М и IgG к ВПГ I, II, ВГЧ 6 — не определялись.

Заключение: На основании клинико-лабораторных Данных был поставлен Диагноз: смешанная герпесвирусная инфекция Эпштейна — Барр вирусной и цитомегаловирусно этиологии. Токсико- аллергическая реакция по типу крапивницы и отека Квинке. Комбинированное лечение с применением противовирусных и иммуномоДулирующих препаратов привело к значительному клиническому улучшению, купированию субфебрилитета на 8­й День пребывания в стационаре.

Другие симптомы первичной активной ГВИ у детей с длительным субфебрилитетом. Из других симптомов ГВИ были отмечены кашель, у детей с обструктивным бронхитом 12(80%) осиплость голоса 4(26,6%), ринорея 4 (26,6), боль в животе 8 (53,3%), жидкий стул без выявления возбудителя 4 (26,6%), артрит коленного сутава (1). В связи с гиперплазией лимфоидных элементов носоглотки развивался лимфостаз, приводящий к отеку и одутловатости лица 6(40%), отечность и шелушение ладоней и стоп 3(20%), отек Квинке (1).

Изменения со стороны крови

В течение первичной активной ГВИ, клинически, мы предлагаем выделить следующие клинические стадии: стадия начальных проявлений (5-7 дней), стадия развития вторичной инфекции — разгар болезни (с 7-14 дней), стадия стихания клинических проявлений.

Клинически, вторичная инфекция у наблюдаемых больных проявлялась наличием вторичных бактериальных осложнений (пневмония — у 4 детей, тонзиллит с наложениями -3острыйгнойный лимфаденит — 1, гингивит) и реактивными изменениями формулы крови (нейтрофильный лейкоцитоз, высокая СОЭ).

Гематологические показатели у детей с длительным субфебрилитетом в разгар болезни приведены в таблице 8.

Лейкоцитарная формула оценивалась раздельно у детей в возрасте до 5 лет и старше 5 лет. У детей до 5 лет считался патологическим лимфоцитоз более 60%, старше 5 лет — более 45%, повышение сегментоядерных лейкоцитов более 50% и 65% соответственно.

Таблица 8

Гематологические показатели у детей с длительным субфебрилитетом в разгаре первичнойактивной ГВИ (n=15)

Как видно из таблицы 8, количество эритроцитов и показатели гемоглобина у большинства детей были в пределах нормы, у 2(13,4%) больных отмечалось незначительное снижение гемоглобина до 105 г/л.

Количество лейкоцитов у 7(46,6%) больных оставалось нормальным на протяжении всего заболевания, у 8(53,4%) первичная острая ГВИ протекала с повышенным содержанием лейкоцитов, лейкоцитоз был умеренным до 2040⁹/л. Лейкоцитоз выявлялсяу половины детей на второй неделе болезни. Нормализация количества лейкоцитов у всех детей происходила на 3-4 неделе болезни.

В начале болезни у 8(53. 4%) детей отмечался нейтрофилез и у 1 из 8 детей сдвиг формулы влево, в то время как в разгаре болезни - лимфомоноцитоз выявлялся у половины пациентов, достигая максимальных цифр, на второй и третьей неделе заболевания.

Атипичные мононуклеары (АМ) были обнаружены лишь у 2 (13,3%) детей, — на первой неделе болезни, определялись в количестве 18-24%. АМ исчезли из периферической крови к 16-24 дню болезни.

У 11 (73,3%) больных уровень тромбоцитов был в норме. Изменение числа тромбоцитов было отмечено у 4 (26,7%) больных, и составило 559х109/л-693х109/л. .Тромбоцитоз выявлялся на второй неделе болезни.

У 4 (26,7%) больных в периферической крови обнаруживались плазматические клеткиот 2% до 6%, на первой неделе болезни.

Таким образом, у большинства детей с длительным субфебрилитетом в разгар первичной активной ГВИ в общем анализе крови показатели красной крови оставались в пределах нормы у 86,6% больных, более чем у половины детей отмечался умеренный лейкоцитоз, с лимфомоноцитозом, скорение СОЭв71,5% случаев. Атипичные мононуклеары выявлялись на 1-ой неделе заболевания у 2детей. Начало заболевания могло сопровождаться у большинства детей нейтрофилезом, в 20% случаев сосдвигом формулы влево.

В заключение следует сказать, что проведенные нами комплексные клинико-лабораторные исследования детей с длительным субфебрилитетом

показали, что чаще первичная острая ГВИ у детей с ДС диагностируется у детей младшего возраста от 1 до 6 лет, среди которых преобладают мальчики. В большинстве случаев заболевание протекает по сценарию тяжелого ОРВИ сочетанной вирусно-бактериальной этиологии, с присоединением вторичных бактериальных осложнений (которые обуславливают выраженные симптомы интоксикации и изменения в гемограмме), а так же симтомамиактивной репликации герпесвирусов: фебрильной лихорадкой на фоне субфебрилитета, затруднением носового дыхания, увеличением лимфатических узлов, острым тонзиллитом с наложения на миндалинах, гепатомегалией, спленомегалией, экзантемой.Вобщем анализе крови, следует отметить высокую частоту выявления лимфомоноцитоза (46,6%). Таким образом, дифференцировать первичную острую ГВИ ЦМВ, ЭБВ или ВГЧ 6 — этиологии по клинико­лабораторным признакам, а также по характеру температурной кривой, не представляется возможным. Однако выявление ДНК ЦМВ (100%), ЭБВ (75%) или ВГЧ 6 в крови (100%), наряду с детекцией антигенов ЦМВ (60%), ЭБВ (40%) и ВГЧ6 (100%) в лейкоцитах крови, наличие антител класса IgM (100%) к указанным вирусам, позволяют диагностировать активную герпесвирусную инфекцию. Поэтому при купировании острых бактериальных осложнений, несмотря на клиническое улучшение состояния, сохраняется течение первичной активной ГВИ, чтои может обуславливать сохраняющийся субфебрилитет у этих детей.