<<
>>

Глава 3.1. Эффективность и безопасность инфликсимаба у детей с ЮИА.

Оценка эффективности и безопасности инфликсимаба проводилась у 30 детей с ювенильным идиопатическим артритом. Из них 20 детей (66,7%) с системным вариантом ЮИА и 10 (33,3%) с суставным.

Большая доля детей с системным вариантом ЮИА обусловлена тем, что инфликсимаб в течение нескольких лет был единственным ГИБП, зарегистрированным на территории РФ, официально не был разрешен для использования у детей, назначался в педиатрической практике по жизненным показаниям. Все дети, вошедшие в группу, были с длительным стажем заболевания, торпидным течением ЮИА на фоне массивной противоревматической терапии двумя и более препаратами.

СИСТЕМНЫЙ ВАРИАНТ ЮИА:

В подгруппе детей с системным вариантом ЮИА (20 детей: 13 девочек, 7 мальчиков) средний возраст составил 10,3 ± 3,2 (10) лет (от 5 до 16 лет), дебют заболевания приходился на 3,8 ± 3,0 (2,5) года, средняя продолжительность заболевания до назначения инфликсимаба - 7,0 ± 2,6 (6,8) года (Таблица 3.1.1). Внесуставные проявления ЮИА, такие как лихорадка, лимфаденопатия, гепатоспленомегалия, лейкоцитоз - 16,4 ±2,8(15,9)х109/л, тромбоцитоз - 624 ± 171(635)х109/л наблюдались у всей 20 (100%) детей в дебюте и/или в разгаре заболевания, сыпь - у 11(55%) детей, кардит - у 7 (35%).

Таблица 3.1.1 Общая характеристика больных, включенных в группу инфликсимаба с системным вариантом ЮИА.

Демографические показатели системный вариант ЮИА, М±8 (Me)
количество больных (N) 20
девочки/мальчики 13/7 (1,9:1)
средний возраст, в годах 10,3 ± 3,2 (10)
возраст начала заболевания, в годах 3,8 ± 3,0 (2,5)
длительность заболевания, в годах 7,0 ± 2,6 (6,8)
Терапия в анамнезе
ГК per os 15 (75%)

пульс-терапия метилпреднизолоном 20 (100%)
в/с инъекции ГК 20 (100%)
МХТ 20 (100%)
МХТ+ЦиА 18 (90%)
МХТ + лефлуномид 8 (40%)
МХТ + ССЗ 5 (20%)
ГИБП -
Терапия к моменту назначения инфликсимаба
МХТ+метилпреднизолон per os 2 (10,0%)
лес луномид 1 (5,0%)
лес луномид +метилпреднизолон per os 3 (15,0%)
МХТ+ЦИА 3 (15%)
МХТ+ЦиА + метилпреднизолон per os 5 (25,0%)
МХТ+лефлуномид+метилпреднизолон

per os

4 (20,0%)
МХТ+ЦИА+ССЗ 1 (5,0%)
ССЗ + метилпреднизолон per os 1 (5,0%)
Показатели активности ЮИА к моменту назначения инфликсимаба
СОЭ, мм/ч 44,5 ± 18 (45)
СРБ, мг/дл 10,1 ± 8,6 (8)
Кол-во активных суставов (N) 20,5 ± 7,2 (21)
Кол-во суставов с ограничением функции (N) 22,1 ± 6,6 (21,5)
ВАШ врача, баллы (0-100) 94 ± 5,7 (100)
ВАШ пациента, баллы (0-100) 85,6±13,2 (98)
CHAQ, баллы (0-3) 2,4 ± 0,6 (2,5)

К моменту назначения терапии инфликсимабом у всех пациентов сохранялась лимфаденопатия, гепатоспленомегалия, лейкоцитоз - 14,3 ± 3,7 (14,6)х109/л, тромбоцитоз - 575 ± 167 (556)х109/л, у 8-х (40%) детей эпизодически отмечалось повышение температуры тела до субфебрильных цифр, у двоих (10%) детей - появление сыпи на коже, у 4-х(20%) - кардит.

В дебюте заболевания стойкий суставной синдром наблюдался у 16 (80%) детей. При этом, у 14 из них, сразу сформировался полиартрит, и только у двоих детей - олигоартрит. У остальных 4-х пациентов (25%) в дебюте заболевания наблюдались летучие артралгии, а стойкий суставной синдром сформировался к 3-18 месяцам от начала заболевания.

К моменту назначения инфликсимаба количество активных суставов в подгруппе детей с системным вариантом ЮИА составило 20,5 ± 7,2 (21), суставов с ограничением функции - 22,1 ± 6,6 (21,5).

Преобладали дети с высокой (3) степенью активности заболевания, только у пятерых (25%) детей была вторая степень активности. Уровень СОЭ в среднем составлял 44,5 ± 18 (45) мм/ч, СРБ - 10,1 ± 8,6 (8) мг/дл (при норме - 0,8мг/дл). Также у детей отмечалось повышение уровней иммуноглобулинов А - 470 ± 168 (462) мг/дл (норма 60-250 мг/дл), иммуноглобуинов М - 205 ± 133 (208) мг/дл (норма 50-180 мг/дл), иммуноглобулинов G - 1687 ± 801 (1640) мг/дл (норма 540­1600 мг/дл), анемия (средний уровень гемоглобина в крови - 106 ± 17 мг/дл).

Все пациенты до назначения инфликсимаба получали массивную базисную иммуносупрессивную терапию двумя и более препаратами. К моменту назначения инфликсимаба, 15 (75%) детей получали ГК per osв средней дозировке по преднизолону 6,2 ± 3,6 (6,0) мг в сутки (0,1-0,3 мг/кг/сут) в комбинации с другими стандартными противоревматическими препаратами. (Таблица 3.1.1)

Общая оценка врачом активности болезни по ВАШ перед инициацией инфликсимабом составляла 94 ± 5,7 (100) баллов, оценка пациентом или его родителем была чуть ниже - 85,9 ± 13,2 (98).

Функциональная недостаточность пациентов по критериям CHAQ до назначения инфликсимаба в среднем составила 2,4 ± 0,6 (2,5) балла, что по классификации Dempster и соавторов соответствует тяжелым функциональным нарушениям (Таблица 3.1.1)

ЭФФЕКТИВНОСТЬ ИНФЛИКСИМАБА У ДЕТЕЙ С СИСТЕМНЫМ ВАРИАНТОМ ЮИА:

По результатам исследования, уже к 3-м месяцам от начала терапии у детей с системным вариантом ЮИА удалось купировать такие внесуставные проявления ЮИА как кардит, сыпь, гепатоспленомегалию, нормализовалась температура тела.

Количество активных суставов снизилось с 20,5 ± 7,2 (21) до 11,6 ± 6,6 (12,5) (р=0,001). Количество суставов с ограничение функции осталось

без динамики и составило 21,6 ± 8,8 (20,5), что может объясняться сформированными грубыми изменениями в суставах на фоне тяжелого длительного течения заболевания до назначения инфликсимаба, преобладанием III-IV рентгенологической стадии заболевания у подавляющего числа пациентов перед инициацией инфликсимабом.( Рисунок 3.1.1, таблица 3.1.3)

Рисунок № 3.1.1 Динамика количества активных суставов с суставов с ограничением функции у детей с системным вариантом ЮИА на фоне терапии инфликсимабом.

К трем месяцам от начала терапии получено значительное снижение гуморальной активности заболевания: СОЭ снизилось с 44,5 ± 18,0 (45) мм/ч до 24,0 ±18,4 (19) (р = 0,001), СРБ - с 10,1 ± 8,6 (8) до 3,4 ± 2,7 (3,5) мг/дл (р = 0,001). Количество лейкоцитов снизилось до 11 ,6 ± 4,8 (10,8)х109/л (до терапии 14,3 ± 3,7 (14,6)х109/л, тромбоцитов до 490 ± 178 (482)х109/л (до терапии 575 ± 167 (556)х109/л. Также у детей отмечена нормализация уровней иммуноглобулинов А - 198 ± 99,4 (195) мг/дл, иммуноглобуинов М -165 ± 49,0 (155,5) мг/дл, иммуноглобулинов G - 1250 ± 450 (1150) мг/дл, повышение уровня гемоглобина крови - 115 ± 18 (117) мг/дл. (Рисунок 3.1.2, Таблица 3.1.3)

Рисунок № 3.1.2 Динамика показателей СОЭ и СРБ у детей с системным

вариантом ЮИА на фоне терапии инфликсимабом.

Общая оценка врачом активности болезни по ВАШ снизилась до 62,4 ± 21,0 (58) баллов (р= 0,001) оценка пациентом или его родителями - до 56,7 ± 18,3 (60) баллов (р=0,001). Функциональная недостаточность пациентов через 3 месяцев от начала терапии составила 1,8 ± 1,1 (1,5) балла (р=0,039) (Таблица 3.1.3, рисунок 3.1.3-3.1.4).

Рисунок № 3.1.3 Динамика показателей визуальной аналоговой шкалы (ВАШ) врачей и пациентов (и/или их родителей) с системным вариантом ЮИА на фоне терапии инфликсимабом.

Рисунок № 3.1.4 Динамика CHAQ у детей с системным вариантом ЮИА на фоне терапии инфликсимабом.

При комплексной оценке эффективности инфликсимаба у детей с системным вариантом ЮИА, спустя 3 месяцев от начала терапии, ACR pedi -3 0 был достигнут у 19-и детей (95,0%), ACR pedi-50 - у 9-и (45%), ACR pedi-70 - у 4­х (20%), ACR pedi-80,90 - у 1 ребенка (5%). Терапия инфликсимабом оказалась неэффективной у одной девочки (5%) (Таблица 3.1.4, рисунок 3.1.5). В дальнейшем этот ребенок выбыл из исследования в связи с развившейся выраженной инфузионной реакции на пятое введение инфликсимаба. По этой причине оценить эффективность в 6 месяцев от начала терапии удалось только у 19 детей с системным вариантом ЮИА.

К 6 месяцам в изучаемой подгруппе детей отмечено небольшое нарастание количества активных суставов по сравнению с результатами, полученными в три месяца от начала терапии - 13,2 ± 9,1 (14). Количество суставов с ограничением функции оставалось без существенной динамики 20,5 ± 7,2 (19,5).

Снижение гуморальной активности было выявлено у 9 (47,4%) из 19 детей, вошедших в исследование. У остальных 10 детей гуморальная активность заболевания оставалась достаточно высокой. В среднем показатель СОЭ снизился до 23,1 ± 19,5 (21) мм/ч (рисунок 2.3.2). Уровень СРБ снизился незначительно, и составил в динамике 4,3 ± 2,7 (4,5) мг/дл. Количество тромбоцитов, лейкоцитов, иммуноглобулинов А и М, уровень гемоглобина оставались без существенной динамики по сравнению с результатами 3-х месяцев. Средний уровень иммуноглобулинов G достиг верхней границы нормы и составил 1559 ± 710 мг/дл, что выше трехмесячных результатов.

Общая оценка врачом и пациентом активности болезни по ВАШ также оставались без существенной динамики.

Функциональная недостаточность пациентов через 6 месяцев от начала терапии составила 1,5 ± 1,2 балла (1,5) (Таблица 3.1.3, рисунок 3.1.3-3.1.4).

При комплексной оценке эффективности инфликсимаба, спустя 6 месяцев от начала терапии, ACR pedi-30 достигнут у 18-и детей (94,7%), ACR pedi-50 - у 9-х (47,4%), ACR pedi-70 - у 2-х (10,5%). Один пациент (5,3%) продолжал оставаться “неответчиком” на проводимую терапию (Рисунок 3.1.5, Таблица 3.1.4).

Спустя 4 месяца от начала терапии, у одного ребенка зарегистрировано обострение мочекаменной болезни. По этой причине терапия инфликсимабом была временно приостановлена, увеличен интервал между введениями до 10 недель, с дальнейшим продолжением начатого лечения.

Спустя 9 месяцев еще одна девочка выбыла из исследования в связи с прерыванием терапии. Участие в исследовании продолжилось у 18 детей. Особое внимание обращает на себя появление тенденции к снижению эффективности проводимой терапии: увеличению количества активных суставов до 15,3 ± 8,7 (16) и суставов с ограничением функции до 21,1 ± 6,8 (21,5), нарастанию гуморальной активности по сравнению с результатами шести месяцев терапии - СОЭ 30,2 ± 12,3 (28) мм/ч, СРБ 5,2 ± 2,3 (5,5) мг/дл. ВАШ врача был равен 71,5 ± 11,6 (70) баллов, ВАШ пациента - 64,4 ± 20,1 (65), CHAQ - 1,8 ± 0,6 (1,75).

При комплексной оценке эффективности инфликсимаба спустя 9 месяцев от начала исследования ACR pedi-30 был достигнут у всех 18 пациентов (100%), ACR pedi-50 - у 7-и (38,9%), ACR pedi-70 - у 4-х (22,2%). (Рисунок 3.1.5, Таблица 3.1.3).

С целью повышения эффективности терапии инфликсимабом детям, достигшим только 30% ответом по ACR pedi, была проведена эскалация дозы препарата с 3-5 мг/кг до 8-10 мг/кг на введение.

К 12 месяцам исследования существенной динамики по результатам оценки эффективности инфликсимаба по сравнению с результатами 9 месяцев получено не было. Среднее количество активных суставов и суставов с ограничением подвижности составило 14,9 ± 10,2 (15) и 20,8 ± 11,4 (18) соответственно (рисунок 3.1.1).

Средний показатель СОЭ составил 29,4 ± 15,1 (25) мм/ч, количество, СРБ - 5,0 ± 4,9 (4,8) (рисунок 3.1.2). Количество тромбоцитов, лейкоцитов, эритроцитов, иммуноглобулинов А, М, G оставались без динамики по сравнению с результатами 6 и 9 месяцев. Отмечено небольшое снижение уровня гемоглобина до 109 ± 16 (105) мг/дл.

Показатели ВАШ врача составили 68,4 ± 17 (65), ВАШ пациента и/или его родителей - 65,1 ± 14,7 (67) баллов. Функциональная недостаточность пациентов через 12 месяцев от начала терапии составила 1,7 ± 0,55 (1,5) балла.

При комплексной оценке, спустя 12 месяцев, в подгруппе пациентов с системным вариантом ЮИА ACR pedi-30 сохранялся у всех детей (100%), ACR pedi-50 - у 7 (38,9%), ACR pedi-70 - у 5-и (27,8%). У троих детей, к 12 месяцам от начала терапии инфликсимабом, в средней дозировке 5 мг/кг на введение, зарегистрировано развитие медикаментозной клинико-лабораторной ремиссии: у двоих детей - ACR pedi-90, и еще у одной девочки - ACR pedi-100 (Рисунок 3.1.5, Таблица 3.1.3).

Несмотря на эскалацию дозы инфликсимаба у части пациентом эффективность терапии продолжала неуклонно снижаться (ACR pedi-30 и менее), в связи с развитием вторичной рефрактерности к препарату. По этой причине, через год от начала терапии, двое детей были переведены на терапию тоциллизумабом, двое на терапию этанерцептом. Еще одна девочка с 70% ответом на терапию инфликсимабом, по достижении 18-летнего возраста была переведена под наблюдение в другой стационар и выбыла из исследования.

К 18 месяцам от начала терапии эффективность ифликсимаба была оценена у 13 детей. По результатам исследования у четверых детей на фоне эскалации дозы инфликсимаба к полутора годам применения препарата удалось достичь как минимум 50% ответа, а у двоих из них 80-90% ответа на терапию. В общей подгруппе детей количество активных суставов в среднем составило 12,4 ± 6,8 (13) , суставов с ограничением функции - 20,1 ± 7,4 (18) (рисунок 1.3.2). Так же, отмечено снижение средних показателей СОЭ до 22,6 ± 11,1 (20) мм/ч и СРБ до 3,8 ± 0,6 (3,5) мг/дл. (рисунок 2.3.2). Количество лейкоцитов, тромбоцитов, иммуноглобулинов A, M, G, уровень гемоглобина нормализовались. Показатель ВАШ врача составил 65,3 ± 10,8 (68), ВАШ пациента и/или родителей - 54,8 ± 18,2 (55). Средний уровень функциональной недостаточности снизился до 1,5 ± 0,5 (1,4).

У одной девочки, с 30% ответом на терапию инфликсимабом к 12-и месяцам терапии, в 18 месяцев было зафиксировано обострение заболевания без системных проявлений: наросли суставной синдром, гуморальная и иммунологическая активность. В связи с этим, в дальнейшем, ребенок был переведен на терапию абатацептом с хорошим эффектом.

У остальных 12 детей (92,3%) было получено как минимум 30% улучшение по критериям ACR pedi. Ответ ACR pedi-50 получен у 9 -и детей (69,2%), ACR pedi-70,80 - у 5-х (38,5%), К 18 месяцам от начала терапии, еще у одного ребенка зафиксировано развитие клинико-лабораторной ремиссии, у остальных 3-х детей с 90-100% ответом, полученным ранее, эффективность терапии сохранялась (ACR pedi-90 у 4-х (30,8%), ACR pedi-100 - у одного (7,7%) из них (Рисунок 3.1.5, Таблица 3.1.3).

На фоне терапии инфликсимабом, к 12 месяцам от начала терапии, 7-м детям с системным вариантом ЮИА удалось полностью отменить ГК per os.К 18 месяцам средняя дозировка ГК per osпо преднизолону снизилась 6,2 ± 3,6 (6,0) мг в сутки до 3,08 ± 2,4 (2,9) мг в сутки. Так же, через 6 месяцев от начала терапии 2 детям удалось отменить циклоспорин А, через 12 месяцев, одной девочке отменен лефлуномид.

Показатель приверженности к терапии инфликсимабом у детей с системным вариантом ЮИА после 3/6/9/12/18 месяцев от начала терапии были равны 1/0,95/0,9/0,9/0,72 соответственно. Таким образом, значения индексов LUNDEX (к ACR pedi 50/70/80/90) для инфликсимаба через 3 месяца от начала терапии были сопоставимы с показателями ACR pedi. Показатели индексов LUNDEX через 6, 12, 18 месяцев представлены в таблице № 3.1.2

Таблица № 3.1.2. Индекс LUNDEX у детей с системным вариантом ЮИА на фоне терапии инфликсимабом.

I.Lundex 3 мес (n=20) 6 мес (n=19) 9 мес (n=18) 12 мес (n=18) 18 мес (n=13)
ACR pedi 0 0,05 0,5 - - 0,04
ACR pedi 30 0,95 0,9 0,9 0,9 0,66
ACR pedi 50 0,45 0,45 0,35 0,35 0,50
ACR pedi 70 0,20 0,1 0,2 0,25 0,28
ACR pedi 80 0,05 - - 0,15 0,28
ACR pedi 90 0,05 - - 0,15 0,22
ACR pedi 100 - - 0,22 0,05 0,04

Таким образом, к 18-ому месяцу от начала терапии инфликсимабом, учитывая приверженность к терапии, только у половины детей был достигнут как минимум 50% ответ по критериям ACR pedi. У оставшейся половины пациентов был получен 30-процентный и менее ответ на проводимую терапию, что является явно недостаточным при лечении системного варианта заболевания с высокой степенью клинико-лабораторной активности. Обращает на себя внимание постепенное снижение эффективности терапии инфликсимаба с течением времени в связи с развитием вторичной рефрактерности. Однако, при эскалации дозы препарата до 8-10 мг/кг на введение, в процессе наблюдения, у ряда пациентов удалось увеличить эффективность проводимой терапии инфликсимабом.

Нежелательные явления на введение препарата инфликсимаб заключались в развитии инфузионных реакций у 5 из 20 пациентов (20%), в виде сосудистых реакций, цианоза, затруднения дыхания, тошноты, у одного ребенка 1 (5%) отмечено появление аллергических высыпаний на первые введения препарата.

Однако причиной отмены терапии инфузионная реакция стала только у одного ребенка. В остальных случаях нежелательные явления быстро купировались замедлением скорости введения инфликсимаба, внутривенным введением ГК, назначением антигистаминных препаратов.

Среди других нежелательных явлений наиболее серьезным стало развитие первичного туберкулезного комплекса с локализацией очага в верхней доле левого легкого, который был выявлен у пациентки на 3-м году успешного применения инфликсимаба. После окончания курса противотуберкулезной терапии девочка была переведена на терапию тоциллизумабом.

У 2-х больных (10%), получающих терапию инфликсимабом, зафиксирована инфекция, вызванная вирусом Herpes zoster.

Таблица № 3.1.3 Сравнительная эффективность инфликсимаба через 3, 6, 9,

12, 18 месяцев от начала терапии у детей с системным вариантом ЮИА.

0 мес (n=20) М±б (Me) 3 мес (n=20) М±б (Me) 6 мес (n=19) М±б (Me) 9 мес (n=18) М±б (Me) 12 мес (n=18) М±б (Me) 18 мес (n=13) М±б (Me)
кол-во активных 20,5 ± 7,2 11,6 ± 6,6 13,2 ± 9,1 15,3 ± 8,7 14,9 ± 10,2 12,4 ± 6,8
суставов (N) (21) (12,5)** (14)** (16) (15) (13) *
кол-во суставов с 22,1 ± 6,6 21,6 ± 8,8 20,5 ± 7,2 21,1 ± 6,8 20,8 ± 11,4 20,1 ± 7,4
ФН (N) (21,5) (20,5) (19,5) (21,5) (18) (18)
44,5 ± 18 24 ± 18,4 23,1 ± 19,5 30,2 ± 12,3 29,4 ± 15,1 22,6 ± 11,1
СОЭ, мм/ч (45) (19)** (21) ** (28) * (25) * (20)**
10,1 ± 8,6 3,4 ± 2,7 4,3 ± 2,7 5,2 ± 2,3 5,0 ± 4,9 3,8 ± 0,6
СРБ, мг/дл (8) (3,5) ** (4,5) * (5,5) * (4,8) * (3,5) *
ВАШ врача, 94 ± 5,7 62,4 ± 21 63,1 ± 10,4 71,5 ± 11,6 68,4 ± 17 65,3 ± 10,8
баллы (100) (58) ** (61)** (70)** (65)** (68)**
ВАШ пациента и/или родителей, 85,6±13,2 56,7 ± 18,3 58,2 ± 16,3 64,4 ± 20,1 65,1 ± 14,7 54,8 ± 18,2
баллы (98) (60)** (55)** (65)** (67) ** (55)**
2,4 ± 0,6 1,8 ± 1,1 1,5 ± 1,2 1,8 ± 0,6 1,7 ± 0,55 1,5 ± 0,5
CHAQ, баллы (2,5) (1,5)* (1,5) * (1,75) * (1,5) ** (1,4) *

** р=0,001, * р0,001

Таблица № 3.1.4 Оценка эффективности инфликсимаба по критериям ACR

pedi у детей с системным вариантом ЮИА.

3 мес

(n=20)

6 мес

(n=19)

9 мес

(n=18)

12 мес

(n=18)

18 мес

(n=13)

ACR pedi 0 5,0% 5,3% - - 7,7%
ACR pedi 30 95,0% 94,7% 100,0% 100,0% 92,3%

ACR pedi 50 45,0% 47,4% 38,9% 38,9% 69,2%
ACR pedi 70 20,0% 10,5% 22,2% 27,8% 38,5%
ACR pedi 80 5,0% - - 16,7% 38,5%
ACR pedi 90 5,0% - - 16,7% 30,8%
ACR pedi 100 - - - 5,6% 7,7%

Рисунок № 3.1.5 Оценка эффективности инфликсимаба по критериям ACR pedi у детей с системным вариантом ЮИА.

СУСТАВНОЙ ВАРИАНТ ЮИА:

В подгруппу детей, получающих инфликсимаб, с суставным вариантом ЮИА, вошло 10 детей, из них 2 девочки (20%) и 8 мальчиков (80%). Средний возраст детей составил 12,5 ± 3,4 (13) лет (от 6 до 17 лет). Дебют заболевания приходился на 7,0 ± 4,2 (7) лет, средняя продолжительность заболевания до назначения инфликсимаба - 5,5 ± 3,8 (4) лет (таблица 3.1.5).

Среди детей, вошедших в исследование, у 6-х (60%) диагностирован полиартикулярный серонегативный по РФ вариант ЮИА, у 1 пациента (10%) - олигоартртикулярный вариант ЮИА с двусторонним поражение глаз (ревматоидный увеит в стадии обострения). Еще трое детей (30%) наблюдались с энтезитной формой ЮИА.

У детей, перед назначением инфликсимаба, количество активных суставов в среднем составило 13,5 ± 10,4 (9,5), количество суставов с нарушением функции - 13,6 ± 10,0 (9,5).

Все дети, были с максимальной третьей степенью лабораторной активности заболевания. Показатель СОЭ в среднем составил 43,4 ± 15,3 (47) мм/ч, СРБ - 8,4 ± 4,7 (8) мг/дл. Так же, отмечались лейкоцитоз - 13,1 ± 2,8 (12,6)х109/л, тробмоцитоз - 459 ± 86 (425)х109/л, снижение уровня гемоглобина - 106 ± 7,5 (106) мг/дл. В иммунологическом анализе крови так же отмечалось повышение уровня иммуноглобулина G - 1860 ± 493 (1760) мг/дл. В дебюте заболевания у двоих детей (20%) отмечался положительный АНФ, к моменту назначения инфликсимаба только у одного ребенка сохранялся положительным АНФ (таблица 3.1.5).

Все дети, в анамнезе, до назначения инфликсимаба получали массивную базисную иммуносупрессивную терапию 2-мя и более препаратами. Всем 10-м детям (100%) в анамнезе проводились внутрисуставные пункции с введением ГК, повторные курсы пульс - терапии метилпреднизолоном, ВВИГ. Пятеро детей (50%) в анамнезе получали ГК per osв максимальной дозировке 1-1,5 мг/кг массы тела. Так же, все дети, в анамнезе, в качестве базисной терапии, получали метотрексат (МХТ) в дозе 10-15 мг/м2 в неделю (таблица 3.1.5).

Общая оценка врачом активности болезни по ВАШ, перед назначением инфликсимаба была равно 98,7 ± 2,0 (100) баллов, оценка пациентом или его родителем - 97 ± 6,4 (100) баллов (таблица 3.1.5).

Функциональная недостаточность пациентов по критериям CHAQ до инициации инфликсимабом в среднем составила 2,87 ± 0,14 (2,2) баллов, что по классификации Dempster и соавторов соответствует крайне тяжелым функциональным нарушениям (таблица 3.1.5).

Таблица 3.1.5 Общая характеристика больных с суставным вариантом

ЮИА, включенных в группу инфликсимаба.

Демографические показатели суставной вариант ЮИА М±8 (Me)
количество больных (N) 10
девочки/мальчики 2:8 (1:4)
средний возраст, в годах 12,5 ±3,4 (13)
возраст начала заболевания, в годах 7,0 ± 4,2 (7)
длительность заболевания, в годах 5,5 ± 3,8 (4)
варианты суставной формы ЮИА:

• полиартикулярный РФ-

• олигоарикулярный, с поражением глаз

• энтезитная форма ЮИА

6 (60%)

1 (10%)

3 (30%)

Терапия в анамнезе
ГК перорально 5 (50%)
пульс-терапия метилпреднизолоном 10 (100%)
в/с инъекции ГК 10 (100%)
МХТ 10-15 мг/м2 100 (100%)
МХТ + циклоспорин А 5 (50%%)
МХТ + лефлуномид 2 (20%)
МХТ + сульфасалазин 7 (70%%)
ГИБП -
Терапия к моменту назначения инфликсимаба
МХТ 10-15 мг/м2 6 (60%)
МХТ+ССЗ+преднизолон per os 1 (10%)
МХТ+метилпреднизолон per os 1 (10%)
Лефлуномид 1 (10%)
МХТ + ССЗ 1 (10%)
Показатели активности ЮИА к моменту назначения абатацепта
СОЭ, мм/ч 43,4 ± 15,3 (47)
СРБ, мг/дл 8,4 ± 4,7 (8)
Кол-во активных суставов (N) 13,5 ± 10,4 (9,5)
Кол-во суставов с ограничением функции (N) 13,6 ± 10,0 (9,5)
ВАШ врача, баллы (0-100) 98,7 ± 2,0 (100)
ВАШ пациента, баллы (0-100) 97 ± 6,4 (100)
CHAQ, баллы (0-3) 2,87 ± 0,14 (2,2)

ЭФФЕКТИВНОСТЬ ИНФЛИКСИМАБА У ДЕТЕЙ С СУСТАВНЫМ ВАРИАНТОМ ЮИА:

После первого же введения препарата у всех детей с суставным вариантом ЮИА было отмечено значительное улучшение самочувствия, купировалась утренняя скованность, уменьшились артралгии, нарос объем движения в суставах, снизилась гуморальная и иммунологическая активность.

Так, спустя 3 месяца от начала терапии, в 3 раза уменьшилось количество активных суставов, с 13,5 ± 10,4 (9,5) до 4,6 ± 4,2 (4) (р=0,022), а к 6 месяцам - до

2.4 ± 1,5 (3) (p=0,004). Количество суставов с ограничением функции

уменьшалось медленнее. К 3 месяцам их число сократилось с 13,6 ±10,0 (9,5) до

8.4 ± 3,6 (7,2) (р=0,139), а к 6 месяцам - до 6,7 ± 4,2 (5,5) (р=0,059) (рисунок 3.1.6, таблица 3.1.7).

Рисунок № 3.1.6 Динамика количества активных суставов с суставов с ограничением функции у детей с суставным вариантом ЮИА на фоне терапии инфликсимабом.

Со стороны гуморальной и иммунологической активности отмечалась схожая тенденция. Уже через 3 месяца от начала терапии показатели СОЭ и СРБ нормализовались и составили 12,8 ± 4,7 (11) мм/ч (р=0,001) и 0,2 ± 0,34 (0,2) мг/дл (р=0,001) соответственно. В дальнейшем, на протяжении всего исследования, уровень СОЭ колебался в диапазоне от 4 до 17 мм/ч. Уже через 3 месяца средний уровень лейкоцитов крови снизился до 6,4 ±1,2 (6,5) х109/л, а тробмоцитов - до 281 ± 40,9 (260) х109/л (рисунок 3.1.7).

Рисунок № 3.1.7 Динамика показателей СОЭ у детей с суставным вариантом ЮИА на фоне терапии инфликсимабом.

К шестому месяцу средний уровень гемоглобина в крови вырос до 121 ± 13 (125) мг/дл, среднее количество иммуноглобулина G снизилось до нормальных цифр и составило 1410 ± 220 (1360) мг/дл.

Показатель ВАШ врача через 3 месяца от начала терапии был равен 44 ± 9,5 (46) (р=0,001), через 6 месяцев - 39 ± 13,3 (35) (р=0,001). ВАШ пациента спустя 3 месяца составил 36,8 ± 23,3 (35) (р=0,001), через 6 месяцев - 35,5 ± 16,9 (34,7) (р=0,001) (рисунок 3.1.8, таблица 3.1.7).

Рисунок № 3.1.8 Динамика показателей визуальной аналоговой шкалы (ВАШ) врачей и пациентов (и/или их родителей) с суставным вариантом ЮИА на фоне терапии инфликсимабом.

На фоне терапии инфликсимабом значительно наросла функциональная активность пациентов. Показатель CHAQ снизился с 2,87 ± 0,14 (2,2) до 1,3 ± 0,56 (1,2) баллов (р=0,001) уже через 3 месяца, через 6 месяцев - 1,27 ± 0,7 (1,3) баллов (р=0,001) (рисунок 3.1.9, таблица 3.1.7).

Рисунок № 3.1.9. Динамика CHAQ у детей с суставным вариантом ЮИА на фоне терапии инфликсимабом.

При комплексной оценке эффективности инфликсимаба у детей с суставным вариантом ЮИА, рефрактерным к стандартной противоревматической терапии, уже к трем месяцам от начала терапии у всех детей было достигнуто 50% улучшение по критериям ACR pedi. У 9 детей (90%) было зафиксировано достижение ACR pedi-70, у троих (30%) - ACR pedi-80 и -90.

К 6 месяцам эффективность терапии инфликсимабом наросла, у 100% детей был получен ответ ACR pedi-70, у 8 детей - ACR pedi-80. У половины пациентов диагностировано достижение медикаментозной клинико-лабораторной ремиссии: у одного из них 100% улучшение по критериям ACR pedi, у остальных 4-х - 90% улучшение (рисунок 3.1.10, таблица 3.1.8).

Одному ребенку, на фоне терапии инфликсимабом, к 6 месяцам от начала исследования, удалось отменить метилпреднизолон per os, продолжена комбинированная терапия метотрексатом и инфликсимабом.

Ребенку с двусторонним панувеитом, к 6-ому месяцу терапии инфликсимабом, удалось полностью купировать островоспалительный процесс в глазах.

К 9 месяцам оценить эффективность инфликсимаба было возможным у 9 пациентов. Один ребенок выбыл из исследования в связи с достижением 18­летнего возраста. К шестому месяцу от начала терапии эта девочка достигла 80% улучшения по критериям ACR pedi. В дальнейшем, терапия инфликсимабом пациентке была продолжена.

По результатам проведенного исследования, результаты, полученные в 9 и 12 месяцев, были сопоставимы. Так, к 12 месяцам, количество активных суставов сократилось в среднем до 0,9 ± 1,7 (0,9), а количество суставов с ограничением функции - до 4,8 ± 3,2 (4,5). СОЭ снизилось до 9,4 ± 10,3 (9,5) мм/ч. Количество лейкоцитов, эритроцитов, тромбоцитов, уровень гемоглобина крови, количество иммуноглобулинов A, M, G оставались в пределах возрастной нормы. Уровень ВАШ врача снизился до 42,0 ± 3,3 (40), ВАШ пациента и родителей до 27,3 ± 13,4 (28). Функциональная недостаточность пациентов по CHAQ, через 12 месяцев от начала терапии составила 0,87 ± 0,65 (0,75) баллов, что соответствует минимальным функциональным нарушениям по критериям Dempster (рисунок 3.1.9).

При комплексной оценке эффективности инфликсимаба у детей с суставным вариантом ЮИА через 9 и 12 месяцев ACR pedi-70 был достигнут всеми 10 пациентами. ACR pedi-80 и -90 получены у 7 (77,8 %) пациентов. У двоих детей (22,2%) зафиксировано развитие 100% улучшения по критериям ACR pedi. Таким образом, уже к 9 месяцу от начала терапии, у 77,8% пациентов зарегистрировано развитие медикаментозной клинико-лабораторной ремиссии, сохраняющейся и в 12 месяцев от инициации инфликсимабом (рисунок 3.1.10, таблица 3.1.7).

К году терапии еще одному ребенку удалось отменить метилпреднизолон per os, другому - сульфасалазин. В дальнейшем, первый ребенок продолжил комбинированную терапию метотрексатом, сульфасалазином и инфликсимабом, второй - метотрексатом и инфликсимабом.

К 18 месяцам оценить эффективность удалось только у 5-х детей. Двое пациентов выбыло из исследования по причине достижения ими 18 - летнего возраста. Еще двоим детям терапия была прервана, в связи с отсутствием препарата в лечебно-профилактическом учреждении по месту жительства.

Среди оставшихся детей из подгруппы с суставным вариантом ЮИА, к 18 месяцам исследования, отмечена тенденция к небольшому снижению эффективности терапии инфликсимабом. Немного увеличилось количество активных суставов до 2,2 ± 0,8 (2,0), суставов с ограничением функции - 5,4 ± 1,9 (5,0). Средний уровень СОЭ был в пределах 14,3 ± 9,4 (13) мм/ч, ВАШ врача - 56,7 ± 10,8 (53), ВАШ пациента и родителей - 31,4 ±10,7 (30), CHAQ - 1,5 ± 1,1 (1,5). В иммунологическом анализе крови отмечено небольшое нарастание уровня иммуноглобулина G до 1630 ± 216 (1670) мг/дл.

К 18 месяцам от начала терапии 70% улучшение по критериям ACR pedi было получено у всех 5-х детей, 80% - у двоих, 90% и 100% - у одного ребенка (рисунок 3.1.10, таблица 3.1.8).

К 24 месяцам оценить эффективность инфликсимаба удалось только у 4- х пациентов. Еще 1 мальчик, со 100% ответом в 18 месяцев, выбыл из исследования так как длительность терапии не достигла 24 мес. Среди оставшихся детей, у

одного ребенка, с олигоартикулярным вариантом ЮИА и двусторонним ревматоидным увеитом, отмечено снижение эффективности терапии. По результатам исследования им было достигнуто только 50% улучшение по критериям ACR pedi. В дальнейшем, этот мальчик был переведен на терапию адалимумабом. У остальных троих детей было достигнуто 70% улучшение по критериям ACR pedi, и у одного из них - 80% (рисунок 3.1.10, таблица 3.1.7).

Индекс приверженности к терапии инфликсимабом у детей с суставным вариантом ЮИА через 3, 6, 9, 12 месяцев был равен 1, через 18 и 24месяца - 0,8.

Таким образом, индекс LUNDEX чрез 3,6,9,12 месяцев был сопоставим с показателями ACR pedi. Через 18 и 24 месяца индекс LUNDEX представлен в таблице 3.1.6.

Таблица № 3.1.6. Индекс LUNDEX у детей с суставным вариантом ЮИА на фоне терапии инфликсимабом.

I.Lundex 3 мес (n=10) 6 мес (n=10) 9 мес

(n=9)

12 мес (n=9) 18 мес (n=13) 24 мес (n=13)
ACR pedi 30 1 1 1 1 0,8 0,8
ACR pedi 50 1 1 1 1 0,8 0,8
ACR pedi 70 0,9 1 1 1 0,8 0,6
ACR pedi 80 0,3 0,8 0,78 0,78 0,32 0,2
ACR pedi 90 0,3 0,5 0,78 0,78 0,16 -
ACR pedi

100

0,1 0,22 0,22 0,16 -

Среди нежелательных явлений, у двоих детей отмечено развитие инфузионных реакций в виде тошноты, гиперемии лица, головокружения, купированные при замедлении проведения инфузии. Еще у одного из наблюдаемых детей отмечено развитие рецидивирующего афтозного стоматита. У остальных детей, на фоне терапии инфликсимабом, не было зарегистрировано развитие нежелательных явлений.

Таким образом, использование инфликсимаба у больных с суставным вариантом ЮИА, оказалось высокоэффективным, с быстрым наступлением ответа на проводимую терапию. На фоне лечения инфликсимабом отмечалось существенное снижением активности суставного синдрома и лабораторных

показателей. Уже к 9 месяцам от начала терапии у 77,8% пациентов на фоне терапии инфликсимабом была достигнута стойкая клинико-лабораторная медикаментозная ремиссия (ACR pedi 90-100).

Таблица № 3.1.7. Сравнительная эффективность инфликсимаба через 3, 6,

9, 12, 18 месяцев от начала терапии у детей с суставным вариантом ЮИА.

0 мес (n=10) 3 мес (n=10) 6 мес (n=10) 9 мес

(n=9)

12 мес (n=9) 18 мес (n=5) 24 мес

(n= 4)

кол-во активных 13,5 ± 10,4 4,6 ± 4,2 2,4 ± 1,5 1,8 ± 2,1 0,9 ± 1,7 2,2 ± 0,8 2,8 ± 1,1
суставов (N) (9,5) (4) * (3) * (1,5) * (0,9) * (2,0)* (2,5)
кол-во суставов с 13,6 ± 10,0 8,4 ± 3,6 6,7 ± 4,2 5,1 ± 5,1 4,8 ± 3,2 5,4 ± 1,9 5,6 ± 2,9
ФН (N) (9,5) (7,2) (5,5) (5,0)* (4,5) * (5,0) (4,9)
43,4 ± 15,3 12,8 ± 4,7 8,7 ± 9,4 11,6 ±10,1 9,4 ±10,3 14,3 ±9,4 15,6 ± 3,1
СОЭ мм/ч (47) (11)** (9) ** (10,5) ** (9,5) ** (13) * (14,2)*
ВАШ врача, 98,7 ± 2,0 44,0 ± 9,5 39,0 ± 13,3 41,2 ± 5,7 42,0 ± 3,3 56,7±10,8 55,3 ± 9,4
баллы (100) (46) ** (35)** (42)** (40) ** (53)** (52) **
ВАШ

пациента и/или родителей,

97,0 ± 6,4 36,8 ±23,3 35,5 ±16,9 29,1 ±15,3 27,3 ±13,4 31,4±10,7 32,6±21,0
баллы (100) (35) ** (34,7) ** (27) ** (28) ** (30) ** (31) **
CHAQ, 2,87 ± 0,14 1,3 ±0,56 1,27 ± 0,7 0,95 ±0,4 0,87 ±0,65 1,5 ± 1,1 1,48±1,25
баллы (2,2) (1,2) ** (1,3) ** (1) ** (0,75) ** (1,5) ** (1,5) *

** р=0,001, * р0,001

Таблица № 3.1.8. Оценка эффективности инфликсимаба по критериям ACR

pedi у детей с суставным вариантом ЮИА.

3 мес

(n=10)

6 мес

(n=10)

9 мес

(n=9)

12 мес

(n=9)

18 мес

(n=5)

24 мес

(n=4)

ACR pedi 50 100,0% 100,0% 100,0% 100,0% 100,0% 100,0%
ACR pedi 70 90,0% 100,0% 100,0% 100,0% 100,0% 75,0%
ACR pedi 80 30,0% 80,0% 77,8% 77,8% 40,0% 25,0%
ACR pedi 90 30,0% 50,0% 77,8% 77,8% 20,0% 0%
ACR pedi 100 0% 10,0% 22,2% 22,2% 20,0% 0%

Рисунок № 3.1.10. Оценка эффективности инфликсимаба по критериям ACR pedi у детей с суставным вариантом ЮИА.

Сравнение эффективности и безопасности инфликсимаба у детей с системным и суставным вариантами ЮИА.

В исследование вошло 30 детей, получающих инфликсимаб: 20 с системным вариантом ЮИА и 10 с суставным. В подгруппе с суставным вариантом ЮИА количество мальчиков значительно преобладало над количеством девочек. В подгруппе с системным вариантом, напротив, количество девочек в два раза превышало количество мальчиков. В исследование вошли дети со средним возрастом 11,4 ± 3,3 (11,8) года, от 5 до 17 лет, длительность заболевания была больше в подгруппе с системным вариантом ЮИА. Манифестация заболевания у детей с системным вариантом приходилась на 3,8 ± 3,3 года, в подгруппе с суставным вариантом позже - 7,0 ± 4,2 года.

К моменту назначения инфликсимаба статистически достоверной разницы в активности основного заболевания получено не было. Однако, у детей с системным вариантом среднее количество активных суставов, суставов с ограничением функции были выше по сравнению с детьми с суставным вариантом заболевания. Это различие, скорее всего, связано с тем, что манифестация заболевания у детей с системным вариантом заболевания была в

более раннем возрасте и длительность заболевания на момент инициации инфликсимабом больше, что привело к выраженному поражению суставов (таблица 3.1.9).

Таблица № 3.1.9. Общая характеристика больных на терапии

инфликсимабом с ЮИА.

Демографические показатели Системный вариант ЮИА М±8 (Me) Суставной вариант

ЮИА

М±8 (Me)

количество больных (N) 20 10
девочки/мальчики 13:7 (1,9:1) 2:8 (1:4)
средний возраст, в годах 10,3 ± 3,2 (10) 12,5 ±3,4 (13)
возраст начала заболевания, в годах 3,8 ± 3,0 (2,5) 7,0 ± 4,2 (7)
длительность заболевания, в годах 7,0 ± 2,6 (6,8) 5,5 ± 3,8 (4)
Показатели активности ЮИА к моменту назначения инфликсимаба
СОЭ, мм/ч 44,5 ± 18 (45) 43,4 ± 15,3 (47)
СРБ, мг/дл 10,1 ± 8,6 (8) 8,4 ± 4,7 (8)
Кол-во активных суставов (N) 20,5 ± 7,2 (21) 13,5 ± 10,4 (9.5)
Кол-во суставов с ограничением функции (N) 22,1 ± 6,6 (21,5) 13,6 ± 10,0 (9,5)
ВАШ врача, баллы (0-100) 94 ± 5,7 (100) 98,7 ± 2,0 (100)
ВАШ пациента, баллы (0-100) 85,6±13,2 (98) 97 ± 6,4 (100)
CHAQ, баллы (0-3) 2,4 ± 0,6 (2,5) 2,87 ± 0,14 (2,2)

При сравнении эффективности терапии инфликсимабом, по критериям ACR pedi через 6 и 12 месяцев выявлена статистически достоверная разница в полученных результатах: по ACR pedi 50 через 6 месяцев - р=0,015, через 12 месяцев - р=0,009, по ACR pedi 90 через 6 месяцев - р=0,004, через 12 месяцев - р=0,007. В подгруппе с суставным вариантом ЮИА терапия инфликсимабом была достоверно эффективнее по сравнению с подгруппой с системным вариантом ЮИА. Так, в подгруппе с суставным вариантом ЮИА, к 12 месяцам от инициации у 77,8% детей была получена стойкая медикаментозная клинико­лабораторная ремиссия. В свою очередь, в подгруппе с системным вариантом

процент детей с клинико-лабораторной ремиссией был значительно ниже - 16,7%. К 18 месяцам терапии, на фоне повышения используемой дозировки инфликсимаба в подгруппе с системным вариантом ЮИА, достоверной разница в эффективности препарата между подгруппами с системным и суставным вариантом получено не было (по ACR pedi 50 - р=0,439, по ACR pedi 90 - р=0,852) (таблица 3.1.10).

Таблица № 3.1.10. Сравнительная эффективность инфликсимаба и детей с

ЮИА по критериям ACR pedi.

6 мясяцев 12 месяцев 18 месяцев
Вариант ЮИА системный (n=19) суставной (n=10) системный

(n=18)

суставной (n=9) системный (n=13) суставной (n=5)
ACR pedi 0 5,3% 0% 0% 0% 7,7% 0%
ACR pedi

30

94,7% 100,0% 100,0% 100,0% 92,3% 100,0%
ACR pedi

50

47,4% 100,0% 38,9% 100,0% 69,2% 100,0%
ACR pedi

70

10,5% 100,0% 27,8% 100,0% 38,5% 100,0%
ACR pedi

80

0% 80,0% 16,7% 77,8% 38,5% 40,0%
ACR pedi

90

0% 50,0% 16,7% 77,8% 30,8% 20,0%
ACR pedi

100

0% 10,0% 5,6% 22,2% 7,7% 20,0%

При сравнении коэффициентов приверженности к терапии, через 12 и 18 месяцев, значимой разницы между исследуемыми подгруппами получено не было (р>0,05). Так, к 12 месяцам, в подгруппе с системным вариантом ЮИА, коэффициент приверженности был равен 0,9, в подгруппе с суставным вариантом ЮИА - 1, через 18 месяцев - 0,72 и 0,8 соответственно. По этой причине полученные результаты сравнения по критериям ACR pedi сопоставимы с результатами сравнения с использованием индекса LUNDEX (таблица 3.1.11).

Таблица № 3.1.11. Сравнительная эффективность инфликсимаба и детей с ЮИА по индексу LUNDEX.

12 месяцев 18 месяцев
Вариант ЮИА I.Lundex системный

(n=18)

I.Lundex суставной

(n=9)

I.Lundex системный

(n=13)

I.Lundex суставной

(n=5)

ACR pedi 0 0 0 0,04 0
ACR pedi 30 0,9 1,0 0,66 0,8
ACR pedi 50 0,35 1,0 0,50 0,80
ACR pedi 70 0,25 1,0 0,28 0,80
ACR pedi 80 0,15 0,78 0,28 0,32
ACR pedi 90 0,15 0,78 0,22 0,16
ACR pedi 100 0,05 0,22 0,04 0,16

На фоне терапии инфликсимабом отмечалось развитие ряда нежелательных явлений, подробно представленных в таблице № 3.1.12

Таблица №3.1.12 Нежелательные явления на фоне терапии инфликсимабом у детей с ЮИА.

Нежелательные явления Системный вариант Суставной вариант
инфузионные реакции (сосудистые реакции, цианоз, затруднение дыхания, тошнота) 5 (у одного ребенка - отмена препарата) 2
Крапивница 1 -
Рецидивирующий афтозный стоматит 1
обострение мочекаменной болезни 1
инфекция, вызванная Herpes Zoster 2
Первичный туберкулезный комплекс на 3-ем году терапии ГИБП 1 (отмена препарата)

Как видно из таблицы, инфликсимаб в лечении детей с суставным вариантом ЮИА обладает лучшим профилем безопасности по сравнению с применение у детей с системным вариантом ЮИА.

Таким образом, терапия инфликсимабом у детей с суставным вариантом ЮИА является высокоэффективной и безопасной. В группе с системным вариантом ЮИА инфликсимаб эффективен в дозировке не менее 8-10 мг/кг на введение, у детей без внесуставных проявлений основного заболевания на момент

инициации препарата. На фоне применения инфликсимаба у детей с системным вариантом ЮИА частота развития нежелательных явлений достоверно выше по сравнению с детьми с суставным вариантом ЮИА (p>0,05).

Клинический пример: Опыт применения инфликсимаба у пациента с системным вариантом ЮИА.

Пациент В., 8 лет, с сентября 2006 года находится под наблюдением в детском ревматологическом отделении УДКБ Первого МГМУ им. И.М. Сеченова. Мальчик от 2 беременности, протекавшей с угрозой прерывания, железодефицитной анемией, хронической внутриутробной гипоксией плода с 31 недели гестации. Роды первые, физиологические, на 39­40неделе. Вес ребенка при рождении - 3800гр., рост - 55см. Раннее психомоторное развитие по возрасту. С двух месяцев у мальчика наблюдались проявления атопического дерматита, с года частые рецидивирующие обструктивные бронхиты, угрожаем по развитию бронхиальной астмы. В 1 год и 3 месяца ребенок перенес правостороннюю нижнедолевую пневмонию. В дальнейшем отмечались частые острые респираторные заболевания (до 10 раз в год). Привит по индивидуальному календарю до 1 года 3 месяцев, далее медотвод. Реакция Манту проводилась ежегодно - отрицательная. Аллергические реакции на цефазолин, димексид - в виде крапивницы, на амикацин - рвота, пищевая аллергия - обострение атопического дерматита, поллиноз. Наследственный анамнез: у матери - поллиноз, у бабки по материнской линии - артрит коленных суставов (неуточненный).

Anamnez morbi: Дебют заболевания в 1 год и 3 месяца (10.04г.), когда без выявленных провоцирующих факторов у мальчика в течение двух недель отмечались подъемы температуры тела до фебрильных цифр, преимущественно в утренние часы, выраженные артралгии, ограничение подвижности в плечевых, локтевых и голеностопных суставах, высыпания на коже. При госпитализации в стационар по месту жительства был поставлен диагноз: Правосторонняя нижнедолевая пневмония. Реактивный артрит. ЮИА? При осмотре обращали на себя внимание артриты плечевых, локтевых и голеностопных суставов, лимфаденопатия, пятнисто-папулезная сыпь на коже без зуда на высоте лихорадки, гепато-, спленомегалия. В анализах крови у ребенка было выявлено повышение уровней СОЭ до 54 мм/ч, СРБ, лейкоцитоз, тромбоцитоз, анемия, положительный АНФ. Мальчику была проведена массивная антибактериальная терапия, пульс-терапия метилпреднизолоном, НПВП, внутрь был назначен преднизолон в дозировке 0,5 мг/кг/сут. На фоне лечения состояние мальчика нормализовалось, однако, при попытке снизить дозу преднизолона отмечались обострения заболеваниия. С января 2005года к терапии был добавлен циклоспорин А, в сентябре из-за неэффективности

заменен на микофенолата мофетил, однако, ожидаемого улучшения получено не было. Заболевание приняло непрерывно - рецидивирующий, гормонозависимый характер течения.

В нашем отделении наблюдается с сентября 2006 года. При поступлении состояние мальчика было тяжелым. Наблюдалась выраженная интоксикация, фебрильная лихорадка, явления плеврита, перикардита, гепато-, спленомегалии, лимфаденопатии, артрит шейного отдела позвоночника, плечевых, локтевых, лучезапястных, тазобедренных, коленных, голеностопных суставов, выраженный медикаментозный синдром Иценко-Кушинга, задержка физического развития, значительное замедление линейного роста (96 см в 6 лет). По результатам лабораторного исследования в крови отмечался выраженный лейкоцитоз, тромбоцитоз, ускорение СОЭ до 61 мм/ч, повышение уровня СРБ. Убедительных данных за бактериальную и/или вирусную инфекции получено не было. По данным рентгенологического исследования отмечался выраженный остеопороз, нечеткость суставных поверхностей, единичные эрозии головок бедренных костей, больше слева. Мальчику был поставлен диагноз ЮИА, системный вариант, серонегативный по РФ, активность III ст., Rg 2 ст., НФ 2А-2Б. Проводилась массивная противоревматическая терапия, включающая в себя пульс-терапию метилпреднизолоном, введение ВВИГ, метотрексат 10 мг/м2, циклоспорин А, преднизолон (0,4 мг/кг/сут), НПВП, препараты кальция. На фоне терапии состояние улучшалось, однако, после выписки, раз в 3-5 месяцев отмечались повторные обострения основного заболевания.

В связи с тяжелым течением заболевания, торпидным к стандартной массивной противоревтатической терапии, с 22.10.2009г. мальчику был назначен инфликсимаб в дозе 6 мг/кг на введение по стандартной схеме. Перед назначением препарата, было получено разрешение локального этического комитета. Решение о назначении инфликсимаба принималось консилиумом, с участием руководителя больницы. Родители подписывали добровольное информированное согласие. Уже после первых введений препарата состояние мальчика значительно улучшилось: нормализовалась температура тела, уменьшились артралгии, проявления артрита, отмечено снижение гуморальной активности, максимальные значения СОЭ 31 мм/ч. К трем месяцам удалось достичь 50% улучшения по критериям ACR pedi. Однако, при первых пяти введений препарата, у мальчика отмечались инфузионные реакции в виде затруднения дыхания, гиперемии кожи, тошноты. Данные реакции купировались при замедлении скорости внутривенного введения препарата. При последующих введениях инфузионных реакций отмечено не было. К девяти месяцам терапии мальчику удалось снизить дозу преднизолона до 0,1 мг/кг/сут, нарос объем движения в тазобедренных, коленных суставах, шейном отделе позвоночника, значительно снизилась гуморальная активность заболевания (СОЭ 22-17 мм/ч. СРБ в норме), внесуставные проявления не рецидивировали (ACR pedi 70). К году терапии мальчику удалось полностью отменить

преднизолон, циклоспорин А, продолжена терапия инфликсимабом 6 мг/кг на введение раз в 8 недель и метотрексатом 10 мг/м2. У ребенка полностью купировались островоспалительные изменения в суставах, значительно нарос объем движения в них, нормализовались гуморальные показатели крови, обострений основного заболевания не отмечалось, отмечена положительная динамика по данных рентгенологического исследования (рисунок 3.1.11-3.1.14). За год терапии мальчик вырос на 10 см (106 см). По критериям ACR pedi было получено 100% улучшение, что соответствует медикаментозной клинико-лабораторной ремиссии заболевания (рисунок 3.1.15). В дальнейшем, ремиссия заболевания сохранялась на протяжении всего периода наблюдения (в течение двух лет).

Заключение: Несмотря на полученные, по результатам диссертационной работы, данные о недостаточной эффективности инфликсимаба у детей с системным вариантом ЮИА, представленный клинический случай демонстрирует высокую эффективность препарата у данного конкретного больного с тяжелым течением системного ЮИА. Из истории заболевания видно, что хороший ответ на терапию инфликсимабом был получен уже после первых введений препарата. В дальнейшем отмечалось быстрое нарастание эффективности терапии. Так, уже к году от инициации удалось достичь стойкой клинико-лабораторной ремиссии заболевания. Данный клинический случай доказывает необходимость персонифицированного подхода при выборе ГИБП для каждого конкретного пациента с ЮИА.

Рисунок № 3.1.11. Динамика суставного синдрома у пациента В., на фоне терапии инфликсимабом.

Рисунок № 3.1.12. Динамика СОЭ у пациента В., на фоне терапии инфликсимабом.

Рисунок № 3.1.13. Динамика ВАШ у пациента В., на фоне терапии инфликсимабом.

Рисунок № 3.1.14. Динамика CHAQ у пациента В., на фоне терапии инфликсимабом.

Рисунок № 3.1.15. ACR pedi у пациента В., на фоне терапии инфликсимабом.

<< | >>
Источник: Лоскутова Ольга Юрьевна. Эффективность и безопасность генно-инженерных биологических препаратов (инфликсимаб, этанерцепт, абатацепт) у детей с различными вариантами ювенильного идиопатического артрита. ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. Москва - 2014. 2014

Скачать оригинал источника

Еще по теме Глава 3.1. Эффективность и безопасность инфликсимаба у детей с ЮИА.:

  1. Глава 7. Управление эффективностью
  2. ГЛАВА 3 АНАТОМИЯ И ФИЗИОЛОГИЯ ОРГАНА ЗРЕНИЯ У ДЕТЕЙ
  3. ГЛАВА III. ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ АНТИГИПЕРТЕНЗИВНОЙ ТЕРАПИИ ПРЕПАРАТАМИ ТРАНДОЛАПРИЛ/ВЕРАПАМИЛ И ЭПРОСАРТАН У ПАЦИЕНТОВ С АГ И ХОБЛ
  4. ГЛАВА 4. АНАЛИЗ ЭФФЕКТИВНОСТИ КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ ХОБЛ
  5. ГЛАВА 3. ИЗУЧЕНИЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ ТЕРАПИИ ХРОНИЧЕСКИХ РЕАКТИВНЫХ АРТРИТОВ ХЛАМИДИЙНОЙ ЭТИОЛОГИИ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ИММУНОМОДУЛЯТОРА ДЕРИНАТА
  6. Глава 1. Анализ данных литературы по сравнительной оценке уровня эффективности и безопасности различных оперативных вмешательств у больных локализованным раком предстательной железы
  7. Иммунологическая эффективность и безопасность вакцинации БЦЖ детей, рожденных от больных ВИЧ-инфекцией женщин
  8. Лоскутова Ольга Юрьевна. Эффективность и безопасность генно-инженерных биологических препаратов (инфликсимаб, этанерцепт, абатацепт) у детей с различными вариантами ювенильного идиопатического артрита. ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. Москва - 2014, 2014
  9. ОГЛАВЛЕНИЕ
  10. Абатацепт
  11. Сравнительная эффективность и безопасность ГИБП.
- Акушерство и гинекология - Анатомия - Андрология - Биология - Болезни уха, горла и носа - Валеология - Ветеринария - Внутренние болезни - Военно-полевая медицина - Восстановительная медицина - Гастроэнтерология и гепатология - Гематология - Геронтология, гериатрия - Гигиена и санэпидконтроль - Дерматология - Диетология - Здравоохранение - Иммунология и аллергология - Интенсивная терапия, анестезиология и реанимация - Инфекционные заболевания - Информационные технологии в медицине - История медицины - Кардиология - Клинические методы диагностики - Кожные и венерические болезни - Комплементарная медицина - Лучевая диагностика, лучевая терапия - Маммология - Медицина катастроф - Медицинская паразитология - Медицинская этика - Медицинские приборы - Медицинское право - Наследственные болезни - Неврология и нейрохирургия - Нефрология - Онкология - Организация системы здравоохранения - Оториноларингология - Офтальмология - Патофизиология - Педиатрия - Приборы медицинского назначения - Психиатрия - Психология - Пульмонология - Стоматология - Судебная медицина - Токсикология - Травматология - Фармакология и фармацевтика - Физиология - Фтизиатрия - Хирургия - Эмбриология и гистология - Эпидемиология -