<<
>>

Глава 3.2. Эффективностьи безопасность этанерцепта у детей с ЮИА.

Оценка эффективности и безопасности этанерцепта проводилась у 48 детей с ЮИА. Из них 16 детей (33%) с системным вариантом ЮИА и 32 (67%) с суставным.

СИСТЕМНЫЙ ВАРИАНТ ЮИА:

В подгруппе детей с системным вариантом ЮИА из16 детей было 9 девочек, 7 мальчиков, средний возраст составил 10,7 ± 3,3 (9,8) лет, от 3 до 17 лет, дебют заболевания приходился на 3,06 ± 2,0 (4) года, средняя продолжительность заболевания до назначения этанерцепта - 8,0 ± 3,1 (8) лет (таблица 3.2.1).

Анализ особенностей начала заболевания показал, что внесуставные проявления, такие как лихорадка, лимфаденопатия, гепатоспленомегалия, сыпь, наблюдались у всех пациентов, реже, у 5-ти больных (31%), выявлялся миоперикардит. Так же, у всех детей в дебюте заболевания отмечались значительное повышение уровня СОЭ в среднем до 47±17,1 (50) мм/ч, выраженный тромбоцитоз - 463 ± 240 (490) х109/л, у 15 (93,8%) детей - лейкоцитоз 12,5 ± 4,8 (13) х109/л, у одного пациента с синдромом Фелти - лейкопения 3 х109/л.

К моменту назначения этанерцепта внесуставные проявления сохранялись только у 2-х (12,5%) пациентов в виде гепатоспленомегалии, лимфаденопатии, субфебрильной лихорадки. У остальных 14 пациентов (87,5%) внесуставные проявления отмечены не были.

В дебюте заболевания стойкий суставной синдром наблюдался у 12 (75%) детей. При этом, у 11 из них, сразу сформировался полиартрит, и только у одного ребенка - олигоартрит. У остальных 4-х пациентов (25%) в дебюте заболевания наблюдались летучие артралгии, а стойкий суставной синдром сформировался к 6-18 месяцам от начала заболевания.

Таблица 3.2.1. Общая характеристика больных с системным вариантом ЮИА на фоне терапии этанерцептом, включенных в исследование.

Демографические показатели системный вариант М±8 (Me)
Количество больных (N) 16
девочки/мальчики 9:7 (1,3:1)
возраст, в годах 10,7 ±3,3 (9,8)
возраст начала заболевания, в годах 3,06 ±2,0 (4)
длительность заболевания, в годах 8,0 ± 3,1 (8)
Терапия в анамнезе:
ГК перорально 12 (75%)
пульс-терапия метилпреднизолоном 16 (100%)
в/с инъекции ГК 16 (100%)
МХТ 16 (100%)
МХТ+ЦиА 6 (37,5%)
МХТ + лефлуномид 8 (50%)
МХТ + ССЗ 6 (37,5%)
ГИБП 5 (31,2%) - инфликсимаб
Терапия к моменту назначения этанерцепта:
МХТ 4 (25%)
МХТ + метилпреднизолон per os 6 (37,5%)
ССЗ + метилпреднизолон per os 2 (12,5%)
МХТ+ЦиА+метилпреднизолон per os 1 (6,25%)
МХТ+ЦиА+лефлуномид+ метилпреднизолон per os 1 (6,25%)
Лефлуномид+ метилпреднизолон per os 1 (6,25%)
МХТ+лефлуномид+метилпреднизолон

per os

1 (6,25%)
Показатели активности ЮИА к моменту назначения этанерцепта
СОЭ, мм/ч 36± 16 (40)
СРБ, мг/дл 5,6 ± 5,0 (5,2)
Кол-во активных суставов (N) 21,6 ± 15 (20)
Кол-во суставов с ограничением функции (N) 29,0 ± 14 (25)
ВАШ врача, баллы 85,9 ± 15,6 (100)
ВАШ пациента, баллы 75,8 ±15,5 (90)
CHAQ, баллы 2,07 ± 0,6 (2,4)

Все дети до назначения этанерцепта получали массивную базисную иммуносупрессивную терапию 2-мя и более препаратами.

Из них 12 детей (75%) в анамнезе получали ГК per osв максимальной дозировке 1-1,5 мг/кг в сутки. Все

16 детей (100%) так же, в анамнезе, получали повторные курсы пульс терапии метилпреднизолоном, ВВИГ, внутрисуставные пункции с введением ГК. Так же, все дети, в качестве базисной терапии получали метотрексат (МХТ) в дозе 10-15 мг/м2 в неделю. У 5 детей (31,2%) с тяжелым течением системного варианта ЮИА, по разрешению этического комитета, ранее был использован инфликсимаб в течение 1-1,5 лет: у 2-х детей препарат оказался неэффективным, у 3-х развилась вторичная резистентность (таблица 3.2.1).

К моменту назначения этанерцепта 12 детей (75%) продолжали получать ГК per osв среднесуточной дозировке по преднизолону 5,6 ± 2,3 (5,2) мг в сутки. Четыре ребенка (25,0%) находились на монотерапии метотрексатом 10-15 мг/м2. Остальные дети получали комбинированную иммуносупрессивную терапию.

Количество активных суставов до терапии этанерцептом в среднем составляло 21,6 ± 15 (20), суставов с ограничением функции - 29,0 ± 14 (25).

До назначения этанерцепта все дети были с высокой (III) степенью лабораторной активности заболевания. СОЭ в среднем составляла 36 ± 16 (40) мм/ч, СРБ - 5,6 ± 5,0 (5,2) мг/дл. У подавляющего большинства пациентов также наблюдалось повышение иммуноглобулинов G (1682 ± 472 (1740) мг/дл), реже иммуноглобулинов М, повышение уровня тромбоцитов - 435 ± 145 (460) х109/л, лейкоцитов - 10,0 ± 3,5 (10,4)х109/л . РФ и АНФ не были выявлены ни в одном из случаев. Так же, у детей отмечалось снижение уровня сывороточного гемоглобина - 106 ± 25 (100) мг/дл.

Общая оценка врачом активности болезни по ВАШ составляла 85,9 ± 15,6 (100) баллов, оценка пациентом и/или его родителем была чуть ниже - 75,8 ±15,5 (90) баллов.

Функциональная недостаточность пациентов по критериям CHAQ до назначения этанерцепта в среднем составила 2,07 ± 0,6 (2,4) баллов, что по классификации Dempster и соавторов соответствует тяжелым функциональным нарушениям (таблица 3.2.1).

ЭФФЕКТИВНОСТЬ ЭТАНЕРЦЕПТА У ДЕТЕЙ С СИСТЕМНЫМ ВАРИАНТОМ ЮИА:

Спустя 6 месяцев от начала терапии этанерцептом, отмечено значительное снижение количества активных суставов с 21,6 ± 15 (20) до 11,7 ± 14,0 (10) и суставов с ограничением функции с 29 ± 14 (25) до 25 ± 17(22) (таблица 3.2.3, рисунок 3.2.1).

Рисунок № 3.2.1. Динамика количества активных суставов и суставов с ограничением функции у детей с системным вариантом ЮИА на фоне терапии этанерцептом.

Так же, в изучаемой группе детей, снижение гуморальной активности было отмечено у 11 пациентов, у остальных активность заболевания оставалась довольно высокой. Средние показатели СОЭ в динамике - 23,6 ± 12 (20) мм/ч (до терапии 36 ± 16 (40) мм/ч) (р=0,019), СРБ 3,8 ± 5,5 (3,5) мг/дл (до терапии 5,6 ± 5,0 (5,2) мг/дл) (р=0,340). Уровень гемоглобина остался практически без изменения, и составил 108 ± 21 (110) мг/дл. Количество лейкоцитов снизилось и составило 8,9±2,8 (9,0)х109/л, тромбоцитов - 386 ± 123 (360)х109/л, иммуноглобулинов G - 1558±491 (1500) мг/дл (рисунок 3.2.2).

Рисунок № 3.2.2. Динамика СОЭ у детей с системным вариантом ЮИА на фоне терапии этанерцептом.

Общая оценка врачом активности болезни по ВАШ снизилась до 54,6 ± 37 (50) баллов (р=0,004), оценка пациентом и/или его родителем - до 48 ±18 (42) баллов (0,001). Функциональная недостаточность пациентов через 6 месяцев от начала терапии составила 1,18 ± 0,9 (1,0) баллов (р=0,003) (рисунок 3.2.3).

Рисунок 3.2.3. Динамика показателей ВАШ врача и пациентов и/или их родителей у детей с системным вариантом ЮИА на фоне терапии этанерцептом.

Рисунок № 3.2.4 Динамика CHAQ у детей с системным вариантом ЮИА на фоне терапии этанерцептом.

При комплексной оценке эффективности этанерцепта у детей с системным вариантом ЮИА, рефрактерных к стандартной противоревматической терапии, ACR pedi-30 был достигнут у 13-и детей (81,25%), ACR pedi-50 - у 11-и (68,75%), ACR pedi-70 - у 4-х (25%), ACR pedi-80 - у одного ребенка (6,25%).

Одна девочка, с 50% ответом, через 6 месяцев от начала терапии самостоятельно отменила лефлуномид, продолжая получать метилпреднизолон в дозе 0,1 мг/кг/сут и этанерцепт в возрастной дозировке (к 12 месяцам было достигнуто 70% улучшения). Еще одному мальчику с 70% ответом были отменены лефлуномид и метилпреднизолон, ребенок продолжал получать метотрексат 10 мг/м2 и этанерцепт с хорошим эффектом. Еще двоим детям, с 70% ответом по критериям ACR pedi, удалось полностью отменить метилпреднизолон per os (рисунок 3.2.5, таблица 3.2.4).

Терапия этанерцептом оказалась неэффективной у 3-х детей (18,8%), низкоэффективной (только ACR pedi-30) - у двоих детей (12,5%). У этих пациентов с классическим системным вариантом ЮИА ранее не наблюдалось ответа на терапию инфликсимабом. В дальнейшем, четверо из этих детей были переведены на терапию тоциллизумабом.

Спустя 12 месяцев от начала терапии эффективность этанерцепта оценивалась у 12-ти пациентов. Количество активных суставов и суставов с ограничением функции продолжало снижаться до 5 ± 3 (5) и 20 ± 15 (18) соответственно. Дальнейшее снижение гуморальной активности было получено у 9 детей. Средний показатель СОЭ снизился в среднем до 18,2 ± 11 (19) мм/ч, СРБ - 1,7 ± 4,0 (1,5) мг/дл (0 и 12 мес.). Количество лейкоцитов снизилось до 7,6±2,3 (8,0)х109/л , значительно снизился уровень тромбоцитов - 288±71 (250)х109/л (норма). Показатели иммуноглобулинов оставались на прежнем уровне. Отмечалась нормализация уровня гемоглобина в крови - 123 ± 17 (130) мг/дл (рисунок 3.2.1-3.2.2)

Показатель ВАШ врача снизился до 50 ± 11 (46), ВАШ пациента и/или родителя - до 21 ± 10 (20) баллов. Функциональная недостаточность пациентов через 12 месяцев от начала терапии составила 0,875 ± 0,65 (0,7) баллов, что соответствует минимальным функциональным нарушениям по классификации Dempster (рисунок 3.2.3-3.2.4)

У всех детей отмечено отсутствие прогрессирования эрозивных изменений в суставах.

По данным рентгенологического обследования, у одного ребенка отмечено исчезновение ранее выявленных эрозий суставных поверхностей.

При комплексной оценке спустя 12 месяцев в группе больных с системным вариантом ЮИА ACR pedi-50 достигнут у 9-и детей (75%), ACR pedi-70 - у 6-и (50%), ACR pedi-80- у 1 (8,3%). У 3-х детей (25%) сохранялась низкая эффективность проводимой терапии. Эти дети так же были переведены на терапию тоциллизумабом (рисунок 3.2.5, таблица 3.2.3).

Необходимо отметить, что к году терапии этанерцептом, удалось снизить среднесуточную дозировку метилпреднизолона per osс 5,6 ± 2,3 (5,2) мг до 3,0 ± 1,5 (3,0) мг, а еще 2-м детям полностью отменить препарат. Еще одной девочке, с 50% улучшением, удалось отменить сульфасалазин, по причине плохой переносимости препарата. В дальнейшем, девочкой была продолжена терапия метилпреднизолоном per os0,05 мг/кг и этанерцептом 0,4 мг на введение с хорошим эффектом.

К 18 месяцам исследования, среди оставшихся 9-ти пациентов продолжающих лечение этанерцептом, количество активных суставов снизилось до 2 ± 2,5 (1,5), суставов с ограничением функции - 19 ± 17,8 (18). У 8 детей

отмечалось дальнейшее снижение иммунологической и гуморальной активности: СОЭ - 12 ± 7,8 (10) мм/ч, СРБ - 0,7 ± 1,1 (0,4) мг/дл. Количество лейкоцитов, тромбоцитов, иммуноглобулинов, уровень гемоглобина крови оставались без существенной динамики по сравнению с 12-месячными измерениями. ВАШ врача (45 ± 14 (42) баллов) и ВАШ пациента и/или родителя (20 ± 10 (20) баллов), уровень функциональной недостаточности (0,75 ± 0,65 (0,6) баллов) - без существенной динамики.

При комплексной оценке ACR pedi-50 был достигнут у 8-и детей (89,0%), ACR pedi-70 - у 5-х (55,6%). ACR pedi-80 - у 4-х (45%). У 3-х детей была достигнута фармакологическая клинико-лабораторная ремиссия заболевания: ACR pedi-90- у 3-х (33,3%), ACR pedi-100 - у 1 (11%). У одного ребенка, напротив, отмечалось ухудшение состояния, эффективность этанерцепта снизилась с 70% до 30% ответа.

В связи с чем, ребенок был переведен на терапию тоциллизумабом (рисунок 3.2.5, таблица 3.2.3).

Показатель приверженности к терапии этанерцептом у детей с системным вариантом ЮИА после 12 месяцев составил 0,75, а через 18 месяцев - 0,56. Значения индексов LUNDEX к ACR pedi представлены в таблице №3.2.2

Таблица № 3.2.2. Индекс LUNDEX у детей с системным вариантом ЮИА на фоне терапии этанерцептом.

I.Lundex 6 мес (n=16) 12 мес (n=12) 18 мес (n=9)
ACR pedi 30 0,81 0,75 0,56
ACR pedi 50 0,69 0,563 0,50
ACR pedi 70 0,25 0,375 0,31
ACR pedi 80 0,063 0,062 0,25
ACR pedi 90 - - 0,186
ACR pedi 100 - - 0,06

В подгруппе детей с системным вариантом ЮИА на протяжении 6 месяцев наблюдения у 2-х детей при прерывании терапии этанерцептом зарегистрировано

обострение основного заболевания, сопровождающееся как нарастанием суставного синдрома, так и внесуставными проявлениями (лихорадка, кардит, лейкоцитоз, тромбоцитоз). После возобновления терапии этанерцептом отмечалась положительная динамика: купировались внесуставные проявления, снизилась гуморальная активность. Однако, у одного из этих детей, через 8 месяцев от инициации этанерцептом, был впервые диагностирован двусторонний увеит в стадии неполной ремиссии. К лечению были добавлены топические стероиды коротким курсом, терапия этанерцептом была продолжена. К 12 месяцам от инициации этанерцептом удалось достичь полной ремиссии увеита, по критериям ACR pedi, было получено 70% улучшение. У остальных 14-ти пациентов обострений, сопровождающихся внесуставными проявлениями, за весь период наблюдения отмечено не было.

В ходе исследования, ни в одном из клинических случаев, не было отмечено развития нежелательных явлений, приведших к отмене препарата. У двоих детей, на первые 3 введения препарата было отмечено появление местной умеренной гиперемии в месте инъекции. У одного ребенка, как уже было сказано ранее, через 8 месяцев от инициации, зарегистрировано развитие увеита de novo.

Таким образом, к 18 месяцам, только у 8 из 16 изначально включенных в исследование детей (50%) терапия этанерцептом оказалась эффективной (достижение как минимум ACR pedi-50). Остальные 8 детей, в связи с недостаточной эффективностью терапии этанерцептом, были в разные сроки наблюдения переведены на терапию тоцилизумабом. Однако, среди 9 детей, оставшихся в исследовании через 18 месяцев от начала терапии 50% улучшение было получено у 89,0% пациентов, клинико-лабораторная ремиссия - у 33,3 %. Эти показатели является достаточно высокими, и доказывают возможность назначения этанерцепта детям с системным вариантом ЮИА, без системных проявлений на момент инициации. Этанерцепт обладает хорошим профилем безопасности. Однако, прерывание терапии, у детей с системным вариантом заболевания, может привести к развитию угрожающих жизни состояний.

Таблица № 3.2.3. Динамика показателей активности заболевания на фоне лечения этанерцептом у детей с системным вариантом ЮИА.

0 мес

(n=16)

М±б (Me)

6 мес

(n=16)

М±б (Me)

12 мес (n=12)

М±б (Me)

18 мес (n=9)

М±б (Me)

кол-во активных 21,6 ± 15,0 11,7 ± 14,0 5,0 ± 3,0 2,0± 2,5
суставов (N) (20) (10) (5,0) ** (1,5) **
кол-во суставов с 29,0 ± 14,0 25,0 ± 17,0 20,0 ± 15,0 19,0 ± 17,8
ФН (N) (25) (22) (18) (18)
СОЭ, мм/ч 36,0 ± 16,0

(40)

23,6 ± 12,0 (20) * 18,2 ± 11,0 (19) * 12,0 ± 7,8

(10) **

ВАШ врача, 85,9 ± 15,6 54,6 ± 37,0 50,0 ± 11,0 45,0 ± 14,0
баллы (100) (50) * (46) ** (42)**
ВАШ пациента и/или родителей, 75,8 ± 15,5 48,0 ± 18,0 21,0 ± 10,0 20,0 ± 10,0
баллы (90) (42)** (20) ** (20) **
CHAQ, баллы 2,07 ± 0,6

(2,4)

1,18 ± 0,9 (1,0) * 0,875 ± 0,65 (0,7) ** 0,75 ± 0,65 (0,6) **

** р=0,001, * р0,001

Таблица №3.2.4. Эффективность этанерцепта у детей с системным вариантом ЮИА.

6 мес(п=16) 12 мес (n=12) 18 мес (n=9)
ACR pedi 30 81,25% 100,00% 100%
ACR pedi 50 68,75% 75,00% 89,0%
ACR pedi 70 25,00% 50,00% 55,60%
ACR pedi 80 6,25% 8,30% 45%
ACR pedi 90 0% 0% 33,30%
ACR pedi 100 0% 0% 11,0%

Рисунок 3.2.5. Эффективность этанерцепта у детей с системным вариантом

ЮИА.

СУСТАВНОЙ ВАРИАНТ ЮИА:

В подгруппу детей с суставным вариантом ЮИА вошло 32 ребенка, из них 29 девочек (91%) и 3 мальчика (9%). Средний возраст детей составил 10,3 ± 3,6 (10) лет, от 4 до 16 лет, дебют заболевания приходился на 5,0 ± 3,8 (4,5) лет, средняя продолжительность заболевания до назначения этанерцепта - 5,6 ± 3,8 (5) лет (таблица 3.2.5).

В дебюте заболевания в зависимости от варианта течения ЮИА дети распределились следующим образом: 9 (28%) из 32 детей были с

распространяющимся олигоартритом, две девочки (6,25%) - с полиартикулярным поражением суставов позитивные по РФ, у остальных 21 (68,6%) пациента также наблюдалось полиартикулярное поражение суставов, негативные по РФ. К моменту назначения этанерцепта у всех 32 детей наблюдалось полиартикулярное поражение суставов. При этом, у 13 (40.6%) детей количество пораженных суставов варьировало в диапазоне от 5 до 10, у 9 (28%) детей - в диапазоне от 10 до 20 пораженных суставов, и у 10 (31%) детей количество суставов, вовлеченных в патологический процесс было 20 и более. Среднее количество активных суставов до терапии этанерцептом составило 14,8 ± 10 (15), суставов с ограничением функции - 17,4 ± 13,6 (17). В дебюте заболевания у троих детей отмечался положительный АНФ. К моменту назначения этанерцепта у всех детей АНФ был отрицательным.

До назначения этанерцепта 8 (25%) детей были с I степенью лабораторной активности заболевания, у 13 детей была зафиксирована II степень активности заболевания, остальные 10 (31,25%) детей были с высокой (III) степенью лабораторной активности заболевания. СОЭ в среднем составляла 30,4 ± 16 (28) мм/ч, СРБ - 2,5 ± 3,3 (3) мг/дл (при норме до 0,8 мг/дл).

В изучаемой подгруппе детей, до назначения этанерцепта отмечалось повышенное количества тромбоцитов в крови - 406 ± 145 (377) х109/л, количество лейкоцитов, эритроцитов оставались в пределах нормы. Так же, у большинства детей, отмечалось небольшое снижение уровня гемоглобина крови до 108 ± 12 (105) г/л.

У подавляющего большинства пациентов наблюдалось повышение иммуноглобулинов класса G в среднем до 1982 ± 475 (1700) мг/дл. В свою очередь, количество иммуноглобулинов класса А и М в большинстве случаев было в пределах возрастной нормы.

У одной девочки к моменту назначения этанерцепта имелся ревматоидный двусторонний увеит, в стадии ремиссии. У остальных детей не отмечалось вовлечения глаз в патологический процесс.

Все дети с суставным вариантом ЮИА до назначения этанерцепта получали массивную базисную иммуносупрессивную терапию 2-мя и более препаратами. Из них 6 детей (18,75%) в анамнезе получали ГК перорально в максимальной дозировке 1-1,5 мг/кг массы тела. К моменту назначения этанерцепта только 1 ребенок получал преднизолон перорально в дозировке 0,2 мг/кг в сутки. 9 (28%) из 32 детей, так же, в анамнезе, получали повторные курсы пульс терапии метилпреднизолоном, 26 (81%) детям проводились внутрисуставные введения ГК. Так же, все дети, в анамнезе, в качестве базисной терапии, получали метотрексат в дозе 10-15 мг/м2 в неделю. У 1 ребенка (3%) с тяжелым течением

полиартикулярной формы суставного варианта ЮИА, ранее был опыт использования адалимумаба в течение 6 мес без улучшения (таблица 3.2.5).

К моменту назначения этанерцепта из 32 детей 16 (50%) находились на монотерапии метотрексатом в дозировке 10-15 мг/м2 в неделю, одна девочка находилась длительное время на монотерапии лефлуномидом, остальные дети получали комбинированную иммуносупрессивную терапию (таблица 3.2.5).

Общая оценка врачом активности болезни по ВАШ составляла 78 ± 10 (90) баллов, оценка пациентом и/или его родителями была чуть ниже - 72 ± 18 (90) баллов.

Функциональная недостаточность пациентов по критериям CHAQ до назначения этанерцепта в среднем составила 1,9 ± 0,7 (2) баллов, что по классификации Dempster и соавторов соответствует тяжелым функциональным нарушениям (таблица 3.2.4).

Таблица № 3.2.5. Общая характеристика пациентов с суставным вариантом

ЮИА на терапии этанерцептом, включенных в исследование.

Демографические показатели суставной вариант ЮИА М±8 (Me)
количество больных (N) 32
девочки/мальчики 29:3 (9,7:1)
средний возраст, в годах 10,3 ± 3,6 (10)
возраст начала заболевания, в годах 5,0 ± 3,8 (4,5)
длительность заболевания, в годах 5,6 ± 3,8 (5)
варианты суставной формы ЮИА:
• полиартикулярный РФ- 30 (93,75%)
• распространяющийся 0
олигоартрит РФ-
• полиартикулярный РФ+ 2 (6,25%)
Терапия в анамнезе
ГК перорально 6 (18,75%)
пульс-терапия метилпреднизолоном 9 (28%)
в/с инъекции ГК 26 (81%)
МХТ 32 (100%)
МХТ+ЦиА 6 (18,75%)
МХТ + лефлуномид 6 (18,75%)
МХТ + ССЗ 12 (37,5%)
ГИБП 1 (3,13%) - адалимумаб

Терапия к моменту назначения

этанерцепта

МХТ, монотерапия 16 (50,0%)
МХТ+Лефлуномид 6 (18,75%)
МХТ+метилпреднизолон per os 1 (3,13%)
МХТ + ССЗ 5 (15,6%)
МХТ+ЦиА 2 (6,25%)
ЦиА + ССЗ 1 (3,13%)
Лефлуномид 1 (3,13%)
Показатели активности ЮИА к моменту назначения абатацепта
СОЭ, мм/ч 30,4 ± 18 (28)
СРБ, мг/дл 2,5 ± 3,3 (3)
Кол-во активных суставов (N) 14,8 ± 10,0 (15)
Кол-во суставов с ограничением функции (N) 17,4 ± 13,6 (17)
ВАШ врача, баллы 78,1 ± 10,4 (90)
ВАШ пациента, баллы 72,3±18,0 (90)
CHAQ, баллы 1,9 ± 0,7 (2)

ЭФФЕКТИВНОСТЬ ЭТАНЕРЦЕПТА У ДЕТЕЙ С СУСТАВНЫМ ВАРИАНТОМ ЮИА:

Спустя 6 месяцев в изучаемой подгруппе детей, отмечено значительное снижение количества активных суставов с 14,8 ± 10 (15) до 4,8 ± 4,7 (5) (p=0,001) и суставов с ограничением функции с 17,4 ± 13,6 (17) до 10,2 ± 10,6 (10) (р=0,021) (рисунок 3.2.6, таблица 2.3.7).

Рисунок № 3.2.6. Динамика количества активных суставов с суставов с ограничением функции у детей с суставным вариантом ЮИА на фоне терапии этанерцептом.

Снижение гуморальной активности было отмечено у 29(90,6%) пациентов. Только у 3-х (9,4%) детей сохранялась вторая степень гуморальной активности заболевания, у 5-х детей (15,6%) - I степень, у 24-х детей (75%) - 0 степень активности заболевания. Средний показатель СОЭ в динамике составил 11,4 ± 5 (12) мм/ч (до терапии 30,4 ± 16 (28) мм/ч) (р=0,001) (рисунок 3.2.7). У всех детей была отмечена нормализация показателей СРБ. Средний уровень гемоглобина повысился до нормальных цифр и составил 126 ± 7 (128) мг/дл. Количество тромбоцитов снизилось до 257±76 (240)х109/л, иммуноглобулинов G - до 1600 ± 302 (1500) мг/дл.

Рисунок № 3.2.7. Динамика показателей СОЭ у детей с суставным вариантом ЮИА на фоне терапии этанерцептом.

Общая оценка врачом активности болезни по ВАШ снизилась с 78,1 ± 10,4 (90) до 42,0 ± 20,1 (45) баллов (р=0,001), оценка пациентом и/или его родителями с 72,3 ± 18,0 (90) до 36,2 ±17,0 (40) баллов (р=0,001) (рисунок 3.2.8).

Рисунок № 3.2.8. Динамика показателей ВАШ врача и пациентов и/или их родителей с суставным вариантом ЮИА на фоне терапии этанерцептом.

Функциональная недостаточность пациентов через 6 месяцев от начала терапии составила 1 ,0 ± 0,6 (1,4) балл (р=0,001), что соответствует умеренным функциональным нарушениям по критериям Dempster (рисунок 3.2.9).

Рисунок № 3.2.9. Динамика CHAQ у детей с суставным вариантом ЮИА на фоне терапии этанерцептом.

При комплексной оценке эффективности этанерцепта у детей с суставным вариантом ЮИА, рефрактерным у стандартной противоревматической терапии, ACR pedi-30 был достигнут у 100% детей, ACR pedi-50 - у 27-и из них (84,3%), ACR pedi-70 - у 16-и (50%), ACR pedi-80 - у 5-х детей (15,6%) (таблица 3.2.8).

К 12 месяцам от начала терапии отмечалось дальнейшее снижение числа активных суставов до 3,4 ± 3,0 (4). Количество суставов с ограничение функции по сравнению с результатами, полученными в 6 месяцев, осталось прежним, и составило 9,8 ± 7,1 (10). Дальнейшее снижение гуморальной активности было отмечено у 31 (97%) ребенка. Средние показатели СОЭ снизились до 9,5 ± 5,1 (8) мм/ч, СРБ не выявлялся. Количество тромбоцитов, гемоглобина, иммуноглобулинов варьировало в пределах возрастной нормы.

Количество баллов по ВАШ врача снизилось до 38,6 ± 12,3 (40), по ВАШ пациента и/или родителей - до 22,4 ± 10,7 (24). Функциональная недостаточность пациентов через 12 месяцев от начала терапии составила 0,625 ± 0,7 (0,8) баллов, что соответствует минимальным функциональным нарушениям по классификации Dempster.

При комплексной оценке эффективности терапии, спустя 12 месяцев, в группе больных с суставным вариантом ЮИА ACR pedi-50 был достигнут у 31 (97%) ребенка, ACR pedi-70 - у 26-и (81,25%) детей, ACR pedi-80- у 12 (37,5%), ACR pedi-100- у 2 (6,25%). Только у одного ребенка сохранялась высокая активность заболевания; на фоне терапии этанерцептом было достигнуто только 30% улучшение (ACR pedi-30). Одной девочке, со 100% эффективностью этанерцепта, через 12 месяцев от начала терапии удалось отменить метотрексат, продолжена монотерапия этанерцептом (рисунок 3.2.10, таблица 3.2.8).

К 18 месяцам от начала исследования оценить эффективность терапии удалось только у 29 детей. Две девочки выбыли из исследования в связи с тем, что не достигли 18-месячной продолжительности лечения этанерцептом. У одной девочки на фоне приема препарата к 12 месяцам была зафиксирована ремиссия заболевания (ACR pedi-100). В связи с отсутствием препарата по месту жительства, дальнейшее лечение этанерцептом у этого ребенка было приостановлено, ребенок продолжает получать монотерапию метотрексатом. Среди оставшихся 29 пациентов продолжающих лечение этанерцептом,

количества активных суставов снизилось до 3,0 ± 2,7 (3,2). Количество суставов с ограничением функции оставалось без динамики - 9,8 ± 11,0 (9). К 18 месяцам терапии все иммунологические и гуморальные показателей крови были в норме. Уровень СОЭ в среднем составлял 7,5 ± 5,6 (8) мм/ч, СРБ не выявлялся. ВАШ врача (40,4 ± 21,8 (40) баллов), ВАШ пациента (21,5 ± 18,2 (20) баллов), уровень функциональной недостаточности (0,625 ± 0,8 (0,6) баллов) оставались без существенной динамики.

При комплексной оценке к 18 месяцам от начала терапии 50% улучшение (ACR pedi-50) было зафиксировано у всех детей, ACR pedi-70 - у 28 (96,6%), ACR pedi-80 - у 22-х детей (76%). У 9-и (31%) детей была достигнута фармакологическая клинико-лабораторная ремиссия заболевания: ACR pedi-90- у 9-х (31%), ACR pedi-100 - у 1 (3,4%). Троим детям (10,3%) удалось отменить метотрексат, еще троим (10,3%) - лефлуномид, одному ребенку (3,4%) - сульфасалазин, после чего у 4-х детей была продолжена монотерапия этанерцептом.

У 28 детей из группы с суставным вариантом ЮИА, эффективность этанерцепта удалось оценить спустя 24 месяца от начала терапии. Только одна девочка выбыла из исследования, в связи с развившимся побочным эффектом в виде распространенного выраженного грибкового поражения ногтевых пластин. Количество активных суставов снизилось до 1,0 ± 1,7 (1,5), количество суставов с ограничением функции также достоверно снизилось до 3,5 ± 4,7 (3). Иммунологические и гуморальные показатели крови оставались в пределах возрастной нормы. Показатели ВАШ врача, пациента и уровень функциональной недостаточности были без существенной динамики.

В результате, к 24 месяцам от начала исследования, ремиссия заболевания была констатирована у 12 детей (43%). Среди них 100% улучшение было зафиксировано у 4-х детей (14,3%), 90% (ACR pedi-90) - у оставшихся 8 детей. ACR pedi-80 получено у 22 детей (78,6%), ACR pedi-70 - у 27 детей (96,4%) (рисунок 3.2.10, таблица 3.2.8).

У тех детей, которым к 18 месяцам терапии удалось отменить БПВП, на фоне монотерапии этанерцептом обострений заболевания отмечено не было. Так же, хотелось отметить, что у девочки, которой по организационным причинам пришлось отменить этанерцепт через 12 месяцев от начала терапии, оставив на монотерапии метотрексатом, в течение последующих 6 месяцев обострений основного заболевания отмечено не было. Дальнейшее наблюдение в динамике продолжено.

Таким образом, уже к 6 месяцам лечения этанерцептом, у подавляющего числа пациентов (84,3%) с суставным вариантом ЮИА, был получен хороший ответ на проводимую терапию (ACR pedi-50). В дальнейшем, эффективность терапии продолжала нарастать. К 24 месяцам у трети пациентов была достигнута стойкая клинико-лабораторная ремиссия. Семерым детям (21,9%) удалось отменить БПВП и продолжить монотерапию этанерцептом с хорошим ответом.

Общие результаты терапии этанерцептом у детей с суставным вариантом ЮИА по критериям ACR pedi представлены в таблице № 3.2.8 и на графике № 3.2.10.

В группе детей с суставным вариантом ЮИА показатель приверженности к терапии этанерцептом после 12 месяцев от начала применения составил 1, через 18 месяцев - 0,97, через 24 месяца - 0,94. Значения индексов LUNDEX к ACR pedi представлены в таблице № 3.2.6.

Таблица № 3.2.6 Индекс LUNDEX у детей с суставным вариантом ЮИА на фоне терапии этанерцептом.

I.Lundex 6 мес (n=32) 12 мес (n=32) 18 мес (n=29) 24 мес (n=28)
ACR pedi 30 1 1 0,97 0,94
ACR pedi 50 0,84 0,97 0,97 0,94
ACR pedi 70 0,50 0,81 0,94 0,91
ACR pedi 80 0,16 0,375 0,74 0,74
ACR pedi 90 - 0,063 0,3 0,4
ACR pedi 100 - 0,063 0,03 0,13

Введение препарата не вызывало побочных явлений в виде серьезных бактериальных или вирусных инфекционных заболеваний, не было случаев туберкулеза или онкологических заболеваний. Не отмечено повышения трансаминаз или других значимых отклонений в биохимических показателях крови. Дети хорошо переносили подкожное введение препарата. Только у троих детей (9,4%) два первых введения этанерцепта сопровождались кратковременной местной реакцией в виде гиперемии и небольшой отечности в месте введения. Последующие инъекции препарата не вызывали подобных реакций. Как уже говорилось выше, у одной девочки (3,1%), на фоне использования этанерцепта, к 18 месяцам от начала терапии, развилось распространенное грибковое поражение ногтевых пластин, в связи с чем, препарат был отменен.

Таблица № 3.2.7. Динамика показателей активности заболевания на фоне

лечения этанерцептом у детей с суставным вариантом ЮИА.

0 мес

(n=32)

М±б (Me)

6 мес

(n=32)

М±б (Me)

12 мес (n=32)

М±б (Me)

18 мес (n=29)

М±б (Me)

24 мес (n=28)

М±б (Me)

кол-во активных 14,8 ± 10,0 4,8 ± 4,7 3,4 ± 3,0 3,0± 2,7 1,0 ± 1,7
суставов (N) (15) (5) ** (4) ** (3,2) ** (1,5) **
кол-во суставов с 17,4 ± 13,6 10,2 ± 10,6 9,8 ± 7,1 9,8 ± 11,0 3,5 ± 4,7
ФН (N) (17) (10) * (10) * (8) ** (3) *
СОЭ, мм/ч 30,4 ± 16,0

(28)

11,4 ± 5,0

(12)**

9,5 ± 5,1

(8) **

7,5 ± 5,6

(8) **

8,0 ± 3,5

(7,5) **

ВАШ врача, 78,1 ± 10,4 42,0 ± 20,1 38,6 ± 12,3 40,4 ± 21,8 32,3 ± 12,5
баллы (90) (45)** (40) ** (40) ** (35) **
ВАШ пациента и/или родителей, 72,3 ± 18,0 36,2 ± 17,0 22,4 ± 10,7 21,5 ± 18,2 19,0 ± 8,7
баллы (90) (40) ** (24) ** (20) ** (18) **
CHAQ, баллы 1,9 ± 0,7

(2)

1,0 ± 0,6

(1,4) **

0,625 ± 0,7 (0,8) ** 0,625 ± 0,8 (0,6) ** 0,58 ± 0,65 (0,6) **

** р=0,001, * р0,001

Таблица № 3.2.8 Эффективность этанерцепта у детей с суставным вариантом ЮИА по критериям ACR pedi.

6 мес

(n=32)

12 мес

(n=32)

18 мес

(n=29)

24 мес

(n=28)

ACR pedi 50 84,30% 97,00% 100,00% 100,00%
ACR pedi 70 50,00% 81,25% 96,60% 96,40%
ACR pedi 80 15,60% 37,50% 76,00% 78,60%
ACR pedi 90 0,00% 6,25% 31,00% 43,00%
ACR pedi 100 0,00% 6,25% 3,40% 14,30%

Рисунок № 3.2.10. Эффективность этанерцепта у детей с суставным вариантом ЮИА по критериям ACR pedi.

Сравнение эффективности этанерцепта у детей с системным и суставным вариантами ЮИА.

В исследование вошло 48 детей, получающих этанерцепт: 16 с системным вариантом ЮИА и 32 с суставным. В подгруппе с суставным вариантом ЮИА значительно преобладали девочки над мальчиками. В подгруппе с системным вариантом, количество мальчиков и девочек было сопоставимо. В исследование вошли дети в возрасте от 4 до 17 лет со средним возрастом 10,5 ± 3,4 (10), длительность заболевания была больше в группе с системным вариантом ЮИА.

К моменту назначения этанерцепта у детей с системным вариантом ЮИА среднее количество активных суставов, суставов с ограничением функции, показатели CHAQ были выше по сравнению с детьми с суставным вариантом заболевания. Это скорее всего связано с тем, что манифестация заболевания у детей с системным вариантом заболевания была в более раннем возрасте и длительность заболевания на момент инициации этанерцептом больше, что привело к выраженному поражению суставов Статистически достоверной разницы в активности основного заболевания получено не было (таблица 3.2.9).

Таблица № 3.2.9. Общая характеристика пациентов, находящихся на

терапии этанерцептом.

Демографические показатели системный вариант ЮИА М±б (Me) суставной вариант ЮИА М±б (Me)
количество больных (N) 16 32
девочки/мальчики 9:7 (1,3:1) 29:3 (9,7:1)
средний возраст, в годах 10,7 ± 3,3 (9,8) 10,3 ± 3,6 (10)
возраст начала заболевания, в годах 3,06 + 2,0 (4) 5,0 ±3,8 (4,5)
длительность заболевания, в годах 8,0 + 3,1 (8) 5,6 + 3,8 (5)
Показатели активности ЮИА к моменту назначения абатацепта
СОЭ, мм/ч 36± 16 (40) 30,4 ± 18 (28)
СРБ, мг/дл 5,6 ± 5,0 (5,2) 2,5 ± 3,3 (3)
Кол-во активных суставов (N) 21,6 ± 15 (20) 14,8 ± 10,0 (15)
Кол-во суставов с ограничением функции (N) 29,0 ± 14 (25) 17,4 ± 13,6 (17)
ВАШ врача, баллы 85,9 ± 15,6 (100) 78,1 ± 10,4 (90)
ВАШ пациента, баллы 75,8 ±15,5 (90) 72,3±18,0 (90)
CHAQ, баллы 2,07 ± 0,6 (2,4) 1,9 ± 0,7 (2)

При оценке эффективности терапии этанерцептом по критериям ACR pedi, быстрее улучшение наступало в подгруппе детей с суставным вариантом ЮИА, где уже к шести месяцам исследования, у всех детей было получено как минимум 30% улучшение по критериям ACR pedi, а у 5-х (15,6%) детей получено 80% улучшение по ACR pedi. В подгруппе с системным вариантом ЮИА 30% ответ был получен только у 81,25% детей; один ребенок не ответил улучшением на терапию этанерцептом. 50% и 80% ответ по критериям ACR pedi, на протяжении всего исследования, также чаще были получены в подгруппе с суставным вариантом ЮИА чем с системным (таблица 3.2.10).

Таблица № 3.2.10. Сравнительная оценка эффективности терапии

этанерцептом по ACR pedi у детей с ЮИА.

6 мясяцев 12 месяцев 18 месяцев
Вариант ЮИА системный (n=16) суставной (n=32) системный (n=12) суставной (n=32) системный (n=9) суставной

(n=29)

ACR pedi 0 18,75% 0% 0% 0% 0% 0%

ACR pedi

30

81,25% 100% 100% 100% 100% 100%
ACR pedi

50

68,75% 84,30% 75% 97% 89% 100,0%
ACR pedi

70

25% 50% 50% 81,25% 55,6% 96,60% *
ACR pedi

80

6,25% 15,6% 8,30% 37,5% 45% 76%
ACR pedi

90

0% 0% 0% 6,25% 33,3% 31%
ACR pedi

100

0% 0% 0% 6,25% 11% 3,4%

** р=0,001, * р0,001

С течением времени, в обеих подгруппах пациентов, отмечалось нарастание эффективности этанерцепта. Однако, в подгруппе детей с суставным вариантом ЮИА нарастание эффективности было значительно быстрее по сравнению с детьми с системным вариантом ЮИА. К 18 месяцам от начала терапии 70% улучшение по критериям ACR pedi отмечалось практически у всех детей (96,6%) с суставным вариантом ЮИА, и у 55,6% детей с системным вариантом (р=0,009). Развитие медикаментозной клинико-лабораторной ремиссии было получено более чем в 30% наблюдаемых случаев в обеих подгруппах.

При сравнении коэффициентов приверженности к терапии, через 12 и 18 месяцев, выявлена значительная разница между исследуемыми подгруппами (р>0,05). Так, к 12 месяцам, в группе с системным вариантом ЮИА, коэффициент приверженности был равен 0,75, в группе с суставным вариантом ЮИА - 1, через 18 месяцев - 0,56 и 0,97 соответственно. При использовании для сравнения подгрупп пациентов индексов LUNDEX, получены статистически значимые различия. В подгруппе с суставным вариантом ЮИА индексы LUNDEX, для ACR pedi 70,80,90,100 через 12 месяцев и для ACR pedi 70,80 через 18 месяцев, были достоверно выше при сравнении с аналогичными индексами, у детей с системным вариантом ЮИА (таблица 3.2.11).

Таблица № 3.2.11 Сравнительная оценка эффективности терапии

этанерцептом по индексу LUNDEX у детей с ЮИА.

I.Lundex, 2 месяцев I.Lundex, 18 месяцев
Вариант ЮИА системный

(n=12)

суставной (n=32) системный (n=9) суставной

(n=29)

ACR pedi 0 0% 0% 0% 0%
ACR pedi 30 0,75 1,0 0,56 0,97
ACR pedi 50 0,563 0,97 0,50 0,97
ACR pedi 70 0,357 0,81 * 0,31 0,94 *
ACR pedi 80 0,062 0,38 ** 0,252 0,74 *
ACR pedi 90 0 0,0625 ** 0,186 0,30
ACR pedi 100 0 0,0625 ** 0,06 0,033

** р=0,001, * р0,001

Терапия этанерцептом отличалась хорошей переносимостью и высокой степенью безопасности. У двоих детей с системным вариантом ЮИА и у троих с суставным, на первые 3 введения препарата было отмечено появление местной умеренной гиперемии в месте инъекции. У одного ребенка с системным вариантом ЮИА, через 8 месяцев от инициации, зарегистрировано развитие увеита de novo. Только у одного ребенка с суставным вариантом ЮИА этанерцепт был отменен из-за развития распространенного онихомикоза.

Таким образом, терапия этанерцептом является высокоэффективной для детей с суставным вариантом ЮИА. Возможно применение этанерцепта у детей с системным вариантом ЮИА без внесуставных проявлений на момент инициации препарата. У детей с системным вариантом ЮИА с внесуставными проявлениями на момент инициации терапия этанерцептом является недостаточно эффективной. Эффективность этанерцепта у детей с суставным вариантом ЮИА достоверно выше (по индексам LUNDEX) чем у детей с системным вариантом ЮИА (p

<< | >>
Источник: Лоскутова Ольга Юрьевна. Эффективность и безопасность генно-инженерных биологических препаратов (инфликсимаб, этанерцепт, абатацепт) у детей с различными вариантами ювенильного идиопатического артрита. ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. Москва - 2014. 2014

Скачать оригинал источника

Еще по теме Глава 3.2. Эффективностьи безопасность этанерцепта у детей с ЮИА.:

  1. Глава 3. Обоснование комплекса лечебных мероприятий у детей с церебральными параличами.
  2. Глава 7. Управление эффективностью
  3. ГЛАВА 5. МОНИТОРИНГ ЭФФЕКТИВНОСТИ ПО РЕЗУЛЬТАТУ ИТ-ОБУЧЕНИЯ
  4. Оценка эффективности стационарозамещающих технологий у детей с хронической гастродуоденальной патологией
  5. ГЛАВА III. ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ АНТИГИПЕРТЕНЗИВНОЙ ТЕРАПИИ ПРЕПАРАТАМИ ТРАНДОЛАПРИЛ/ВЕРАПАМИЛ И ЭПРОСАРТАН У ПАЦИЕНТОВ С АГ И ХОБЛ
  6. ГЛАВА 4. АНАЛИЗ ЭФФЕКТИВНОСТИ КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ ХОБЛ
  7. ГЛАВА 3. ИЗУЧЕНИЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ ТЕРАПИИ ХРОНИЧЕСКИХ РЕАКТИВНЫХ АРТРИТОВ ХЛАМИДИЙНОЙ ЭТИОЛОГИИ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ИММУНОМОДУЛЯТОРА ДЕРИНАТА
  8. ГЛАВА 6. КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ВИЧ-ИНФЕКЦИИ У ДЕТЕЙ , БОЛЬНЫХ ТУБЕРКУЛЕЗОМ, СОЧЕТАННЫМ С ВИЧ - ИНФЕКЦИЕЙ
  9. Иммунологическая эффективность и безопасность вакцинации БЦЖ детей, рожденных от больных ВИЧ-инфекцией женщин
  10. Безопасность вакцинации БЦЖ детей, больных ВИЧ-инфекцией.
  11. Глава 6 ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ КОРРЕКЦИИ ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ РАССТРОЙСТВ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА У ДЕТЕЙ РАННЕГО ВОЗРАСТА
  12. ГЛАВА 4. АКТИВНАЯ ПЕРВИЧНАЯ ГЕРПЕСВИРУСНАЯ ИНФЕКЦИЯ У ДЕТЕЙ С ДЛИТЕЛЬНЫМ СУБФЕБРИЛИТЕТОМ
  13. Глава 6 АЛГОРИТМ ДИАГНОСТИКИ ХРОНИЧЕСКОГО ГАСТРИТА У ДЕТЕЙ, БОЛЬНЫХ ЮВЕНИЛЬНЫМ ХРОНИЧЕСКИМ АРТРИТОМ
  14. ОГЛАВЛЕНИЕ
  15. Глава 3.1. Эффективность и безопасность инфликсимаба у детей с ЮИА.
- Акушерство и гинекология - Анатомия - Андрология - Биология - Болезни уха, горла и носа - Валеология - Ветеринария - Внутренние болезни - Военно-полевая медицина - Восстановительная медицина - Гастроэнтерология и гепатология - Гематология - Геронтология, гериатрия - Гигиена и санэпидконтроль - Дерматология - Диетология - Здравоохранение - Иммунология и аллергология - Интенсивная терапия, анестезиология и реанимация - Инфекционные заболевания - Информационные технологии в медицине - История медицины - Кардиология - Клинические методы диагностики - Кожные и венерические болезни - Комплементарная медицина - Лучевая диагностика, лучевая терапия - Маммология - Медицина катастроф - Медицинская паразитология - Медицинская этика - Медицинские приборы - Медицинское право - Наследственные болезни - Неврология и нейрохирургия - Нефрология - Онкология - Организация системы здравоохранения - Оториноларингология - Офтальмология - Патофизиология - Педиатрия - Приборы медицинского назначения - Психиатрия - Психология - Пульмонология - Стоматология - Судебная медицина - Токсикология - Травматология - Фармакология и фармацевтика - Физиология - Фтизиатрия - Хирургия - Эмбриология и гистология - Эпидемиология -