Гломерул онефрит

Гломерулярные болезни почек объединяют разные по происхождению и прогнозу заболевания с преимущественным поражением клубочков.

К гломерулярным болезням относятся врожденные и приобретенные формы нефротического синдрома, первичные и вторичные гломерулонефриты, наследственный нефрит, диабетическая нефропатия и ряд других болезней почек.

По современным представлениям, под названием «гломерулонефрит» подразумевают гетерогенную группу заболеваний, общим для которых является двустороннее иммунно-воспалительное поражение клубочков с вовлечением или без вовлечения тубулоинтерстициального аппарата почки. Эта группа болезней носит название истинных гломерулонефритов, в отличие от гломерулярных болезней, объединяемых термином «нефротический синдром», при которых признаки иммунного воспаления отсутствуют.

Клиническая диагностика гломерулонефритов строится на выделении клинико-лабораторных синдромов.

Изолированный Отсутствие экстраренальных проявлений, преобладает мочевой синдром гематурия по частоте и выраженности, иногда бывает

Мезангиопролиферативный ГН IgA-нефропатия Болезнь Шенлейн-Геноха Системные заболевания Редко-мембранопролиферативный ГН

изолированная, протеинурия от небольшой до выраженной, чаще умеренная, лейкоцитурия редко

Большинство истинных гломерулонефритов являются иммунокомплексными, обусловленными отложением в клубочках растворимых комплексов антиген-антитело.

1) электрический заряд антигена, т.к. на отрицательно заряженную стенку клубочковых капилляров откладываются комплексы, сформированные с положительно заряженным антигеном;

Патогенез гломерулонефрита

2) скорость кровотока и клубочковая проницаемость;

3) рецепторы СЗв - присутствуют на эпителии клубочка.

Гломерулярные отложения иммунных комплексов находятся в равновесии с циркулирующими комплексами, т.е. могут взаимодействовать с его отдельными составляющими. Иммунокомплексные гломерулонефриты могут быть разделены в зависимости от локализации иммунных комплексов, класса иммуноглобулинов и наличия в депозитах в почечной ткани компонентов комплемента. Иммунокомплексный ГН может быть вызван гломерулярными иммунными комплексами, сформированными in situ антителами к антигенам клубочка или к антигенам, не являющимся элементами клубочковой базальной мембраны. Иммунокомплексный ГН может быть вызван также полимеризацией иммуноглобулинов, а не иммунными комплексами. Примером является обнаружение мезангиальных отложений полимерных форм иммуноглобулина А при IgA-нефропатии.

Клеточно-опосредованные иммунные реакции также описаны у пациентов с ГН. Они приписываются клонам Т-клеток, которые вызывают гломерулонефрит посредством продукции вазоактивных лимфокинов (схема 1).

Обсуждается ряд неиммунных механизмов развития ГН.

Об этиологии ГН сведений гораздо меньше. Исключение составляет острый постстрепто-коковый ГН, в настоящее время описан ГН, ассоциированный с инфекционным эндокардитом, вирусом гепатитов В, С, с малярией и лекарствами (золотом, пеницилламином, капто-прилом).

В качестве антигенов могут выступать также антигены, продуцируемые в кишечнике (сочетание IgA-нефропатии с глютен-чувствительной энтеропатией и герпетиформным дерматитом). Острый пролиферативный гломерулонефрит

Термин «острый пролиферативный гломерулонефрит» содержит клиническое и морфологическое понятие. Для клинициста - «острый» означает временное понятие - впервые остро начавшийся, для морфолога - «острый» означает обнаружение на территории клубочков по-линуклеарных лейкоцитов - «остро-воспалительных» клеток.

Причины острого гломерулонефрита:

• Бактерии

Streptococcus, group A, ?-hemolytic, Streptococcus viridans, Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus. Staphylococcus epidermidis, Corynebacterium, Propionibacterium, Atypical mycobacterium, Mycoplasma, Brucella, Meningococcus, Leptospira

• Вирусы

Varicella, Rubeola, Cytomegalovirus, Epstein-Barr virus

• Паразиты

Toxoplasma, Trichinella, Rickettsia, R.

Наиболее распространен и изучен постстрептококковый острый гломерулонефрит. Наиболее доказано участие ?-гемолитического стрептококка, группы А, серотипов 1,3, 4, 12, 25, 49 при носоглоточных заболеваниях и 2, 49, 55, 54, 60 при impetigo.

В патогенезе решающее значение придают генетическому фактору, который определяет иммунный ответ на стрептококковый антиген. Какой именно стрептококковый антиген определяет развитие острого гломерулонефрита (ОГН) - неизвестно. Обсуждается роль «нефритического» протеина, которым обладают нефритогенные штаммы стрептококка, который был обнаружен как в циркуляции, так и в почечных клубочках. Наиболее вероятно, что этот протеин является катионным, только катионные антигены могут формировать субэпителиальные «шипы», обнаруживаемые при электронной микроскопии у больных ОГН. Обсуждается также возможность формирования IgG - анти-ІдЄ-комплексов, образующихся в результате воздействия нейраминидазы на эндогенный IgG и осаждающихся в клубочках. Цитокины и кислородные радикалы повреждают гломерулярные капилляры, вызывая потерю белка и эритроцитов и снижение клубочковой фильтрации.

Постстрептококковый ГН обычно следует за фарингитом или пиодермией, возникает спорадически или во время эпидемических вспышек стрептококковой инфекции, через 10-12 дней, редко позднее - до 6 недель.

Канальцевые функции обычно нормальные, возможно обратимое снижение концентрационной функции. Заметное и длительное снижение канальцевых функций свидетельствует о тяжелых морфологических изменениях в клубочках, сочетающихся с воспалительным процессом в интерстиции или о ранее существующем интерстициальном поражении.

В нетипичных случаях могут отсутствовать экстраренальные симптомы, и имеют место небольшая протеинурия и микрогематурия, или гипокомплементемия. Поскольку острый нефритический синдром может быть в дебюте целого ряда хронических почечных заболеваний, для диагноза ОГН важно не только наличие перечисленных признаков, но и их динамика.

Динамика признаков постстрептококкового ОГН:

1.

2. Доказательства предшествующей стрептококковой инфекции:

а) позитивная культура стрептококка из зева или с кожи;

б) повышенные титры антител (динамика в остром периоде и в период обратного развития).

3. Изменения комплемента:

а) снижение СН50 и СЗ в острую фазу;

Характеристик» встрагв иралифератививго гяииируяяивфрита

Клинические Олигурия, отеки лица, голеней, иногда боли в пояснице, животе, артериальная гипертензия (особенностью признаки является развитие энцефалопатии при более низких значениях АД, чем при гипертензии другого происхождения;

артериальная гипертензия является результатом увеличения объема экстрацеллюлярной жидкости, что осложняется сердечной недостаточностью, ортопноэ, тахипноэ, тахикардией, сочетается с ритмом галопа, систолическим шумом, пульсацией яремной вены, иногда отеком легких, заторможенностью, судорогами и комой; обычно при ОГН артериальная гипертензия разрешается с появлением диуреза и схождением етеков), реже нефротический синдром, _редко учащение и болезненность при мочеиспускании_

Изменения Типично начало с макрогематурии, в самые первые дни лейкоцитурия может преобладать, но уже через

в анализах мочи несколько дней соотношение меняется в сторону преобладания гематурии. Протеинурия (умеренно выраженная)

Изменения Анемия, тромбоцитопения, гипокомплементемия, снижение С₃-компонента, повышение РФ, циркулирующих

в анализах крови криоглобулинов, повышение титра АСЛО, повышение ?-глобулинов, IgM. Повышение ПДФ, снижение фактора Х111, ангитромбина 111, а₂-макроглобулина, в период олигурии возможно повышение креатинина и мочевины при высоком удельном весе мочи. Выраженная азотемия сопровождается небольшим снижением натрия крови, повышением калия крови и снижением стандартных бикарбонатов

б) С4 нормальный;

в) уровень комплемента повышается до нормального в течение 6-8 недель.

4. Начало обратного развития болезни в первую неделю:

а) диурез;

б) нормализация артериального давления;

в) уровень мочевины, креатинина (если были повышены) начинают снижаться.

5. Нормализация осадка мочи:

а) разрешение макрогематурии в течение 2-3 недель;

б) разрешение протеинурии в течение 3-6 месяцев;

в) разрешение микрогематурии в течение года.

Биопсия при ОГН показана, если, наряду с нефритическим синдромом, развивается нефротический, или клубочковая фильтрация снижается больше, чем на 50% от нормальной.

Гистологические изменения в клубочках при ОГН в первые 4 недели заболевания однотипны, диффузны, поражают клубочек целиком. Клубочки увеличены, дольчаты из-за пролиферации, просвет капилляров облитерирован, что приводит к обескровливанию клубочка. Пролиферация мезангиальных клеток и эндотелиальных выражена. Ряд воспалительных клеток присутствует на территории клубочков в первые 4 недели от начала ОГН: иногда полиморфо-нуклеары, обычно эозинофилы, лимфоциты, макрофаги, реже плазматические клетки. В редких случаях эксудация воспалительными клетками преобладает над пролиферацией клеток клубочков. Периферические капиллярные базальные мембраны при ОГН, как правило, не изменены. Пролиферация эндотелиальных клеток минимальная или умеренная.

При дифференциальном диагнозе необходимо иметь в виду нефрит при септическом эндокардите, особенно у детей с врожденными пороками сердца, легкие случаи гемолитико-уремического синдрома, системную красную волчанку, васкулиты, IgA-нефропатию, мембранопролиферативный и наследственный нефрит.

Большинство детей с ОГН выздоравливают. Прогноз зависит от тяжести клинических проявлений и длительности и степени снижения функций почек, коррелирующих с тяжестью морфологических изменений. По данным разных авторов, при длительном наблюдении у очень немногих пациентов могут быть артериальная гипертензия или «остаточные» проявления в виде небольшой протеинурии и гематурии. Быстропрогрессирующий гломерулонефрит

Быстропрогрессирующий гломерулонефрит характеризуется морфологически формированием полулуний более чем в 50% клубочков. Клинически заболевание характеризуется прогрессированием до конечной стадии хронической почечной недостаточности в течение от нескольких недель до нескольких месяцев.

C точки зрения этиологии болезни, формирование полулуний не является специфическим симптомом и может иметь место при ряде пролиферативных форм гломерулонефрита и при васкулитах. Быстропрогрессирующий нефрит характерен для гранулематоза Вегенера, узелкового периартериита, реже встречается при постинфекционном гломерулонефрите, системной красной волчанке, болезни Берже, пурпуре Шенлейн-Геноха, криоглобулинемии, мембранопролиферативном гломерулонефрите.

Мембранопролиферативный гломерулонефрит (МПГН) - нечастое заболевание у детей, более характерно для подросткового возраста, характеризуется диффузной мезангиальной пролиферацией и увеличением мезангиального матрикса с его интерпозицией между базальной мембраной клубочков и эндотелием капилляров, а также между мезангиальными и эндотелиальными клетками, что приводит к утолщению и двуконтурности базальных мембран.

Причины МПГН:

• Идиопатический

• Вирус гепатита В

• Бактериальный эндокардит или инфицированный предсердно-желудочковый шунт

• Висцеральные абсцессы

• Дефицит комплемента

• Парциальные липодистрофии (2 тип)

• Хронический лимфобластный лейкоз

• Героин или передозировка пентазоцина

• Криоглобулинемия

• Меланома

‘ Дефицит а1 -антитрипсина

• Шистосомиаз

• Хроническое отторжение трансплантата

Выделяют 2 типа МПГН, различающиеся электронно-микроскопически и механизмом активации комплемента (табл.).

Клинико-лабораторные симптомы МПГН укладываются в 4 варианта:

1. Острый нефритический синдром, макро- или микрогематурия, отек, артериальная гипертензия.

2. Рецидивирующая макрогематурия.

3. Изолированный мочевой синдром (гематурия с протеинурией).

4. Нефротический синдром.

У детей наиболее характерным проявлением МПГН является «смешанная форма» гломерулонефрита - нефротический синдром с гематурией и/или с артериальной гипертензией. Первый из указанных вариантов нередко встречается у подростков. Начало заболевания часто после вирусной инфекции, особенно такое начало характерно для первых 2 вариантов. При отсутствии симптомов системной красной волчанки и отсутствии указаний на недавно перенесенную стрептококковую инфекцию, диагноз МПГН подтверждается гипокомплемен-темией. Диагноз также подтверждается с помощью биопсии почки.

Прогрессирование до хронической почечной недостаточности имеет место у большинства пациентов с МПГН, у половины из них недостаточность развивается до 10 лет от начала болезни. Прогностически неблагоприятными признаками являются персистирующий нефротический синдром, артериальная гипертензия, раннее снижение ренальных функций.

При изолированном мочевом синдроме течение более благоприятное, при этом морфологические изменения носят очаговый характер. Болезнь минимальных изменений

Болезнь минимальных изменений (БМИ) - наиболее частая причина идиопатического нефротического синдрома у детей: более чем у 90% детей с нефротическим синдромом в возрасте моложе 10 лет и у половины более старших детей. У 20 - 30% взрослых с нефротическим синдромом его основой является БМИ.

Причины болезни минимальных изменений:

• Идиопатическая

• Злокачественные новообразования, например, болезнь Hodgkin

• Лекарства

• Нестероидные противовоспалительные препараты

• Рекомбинантный лейкоцитарный интерферон

• Ампициллин

• Рифампицин

• Ід-А-нефропатия

Диагноз БМИ подтверждается электронно-микроскопическим исследованием почечной ткани. Однако, учитывая большую частоту БМИ среди детей с идиопатическим нефротическим синдромом, начинают обычно со стандартного лечения преднизолоном, и только при отсутствии эффекта в течение 8 недель прибегают к биопсии почки. Среди детей в возрасте до 6 лет, резистентных к стероидной терапии, около половины также имеют основой нефротического синдрома БМИ, у более старших детей с резистентным нефротическим синдромом доля БМИ существенно меньше - около 4%. Остальные больные с резистентным к стероидам нефротическим синдромом представлены ФСГС, или диффузным мезангиопролифера-

тивным гломерулонефритом, или мембранопролиферативным гломерулонефритом. Последние два заболевания легко отличаются клинически по наличию «нефритических» («воспалительных») изменений в моче - наличие гематурии разной выраженности, эритроцитарных цилиндров, иногда лейкоцитурии смешанного характера (с преобладанием мононуклеаров над нейтрофилами). Фокально-сегментарный гломерулосклероз

Фокально-сегментарный гломерулосклероз (ФСГС) - одна из форм идиопатического нефротического синдрома, составляет 10-15% случаев среди детей с идиопатическим нефротическим синдромом. Характерный признак - наличие в части клубочков (очаговое поражение) сегментарного (не во всех капиллярных петлях) мезангиального склероза.

Причины фокально-сегментарного склероза:

• Идиопатический, в том числе, как результат прогрессирования болезни минимальных изменений

•ВИЧ

• Героин

• Опухоль

• Выраженное ожирение

• Хроническое отторжение трансплантанта

• Пиелонефрит, лекарственный нефрит, рефлюкс-нефропатия

Наряду с возможной вирусной этиологией (как при ВИЧ) и воздействием экзогенных токсинов (героин), обсуждается роль генетических факторов (имеются различия в частоте встречаемости в зависимости от расовой принадлежности). Особый механизм обсуждается при ожирении - повышенная клубочковая фильтрация и гемодинамические факторы ведут к повреждению клубочков. Возможно, гиперфильтрация в оставшихся нефронах является основным фактором в развитии ФСГС при обструктивном пиелонефрите, рефлюкс-нефропатии.

Диагноз ФСГС устанавливается биопсией почки. Поскольку идиопатический нефротический синдром у детей чаще всего является проявлением болезни минимальных изменений и чувствителен к стероидам, биопсия проводится в случае, если после 8 недель приема пред-низолона в лечебной дозе ремиссия не наступила.

Сегментарный склероз может также обнаруживаться в исходе очагового или постстрептококкового гломерулонефрита, а также может быть следствием внутриклубочковой гипертензии. При этих состояниях отсутствует клиника нефротического синдрома, а подоциты изменены не диффузно, как при идиопатическом ФСГС, а только в очагах склероза. Мембранозная нефропатия

Мембранозная нефропатия - частая причина идиопатического нефротического синдрома у взрослых (до 50% случаев). Мембранозная нефропатия выделена по гистологическим признакам. При световой микроскопии клубочки могут быть относительно нормальными, с небольшой пролиферацией клеток или без нее, но с отчетливым генерализованным диффузным утолщением базальных мембран, в соответствии с названием болезни.

Большинство случаев мембранозной нефропатии у взрослых являются идиопатическими, у детей наиболее часто встречается мембранозная нефропатия в составе системных заболеваний.

Причины мембранозной нефропатии:

• Эндогенные антигены:

• DNA (при системной красной волчанке)

• Опухоли

• Тиреоглобулин

• Ренальный тубулярный эпителиальный антиген

• Экзогенные антигены:

• Медикаменты

• Золото

• Пеницилламин

• Каптоприл

• Ртуть

• Инфекции

• Вирус гепатита В

• Сифилис - вторичный или врожденный

• Четырехдневная малярия

• Антиген не идентифицирован:

• Идиопатическая

• Ревматоидный артрит

• Серповидноклеточная анемия

• Саркоидоз

• Хроническое отторжение трансплантата

IgA-нефропатия является довольно распространенной формой гематурического гломерулонефрита. В типичных случаях заболевание характеризуется микрогематурией или рецидивирующей макрогематурией. Гистологически - отложение IgA в мезангиуме обязательно для диагноза.

Заболевание идиопатическое, однако может быть вторичным при ряде болезней.

Заболевания, сопровождающиеся IgA-нефропатией:

• Идиопатическое, может носить семейный характер

• Цирроз печени

• Герпетиформный дерматит и глютеновая энтеропатия

• Серонегативный артрит, анкилоэирующий спондиллит

• Заболевания легких

• Карцинома

• Диссеминированный туберкулез

• Грибковые болезни

Интестинальные и легочные болезни ведут к повышению продукции IgA слизистой кишечника, цирроз печени отражается на регуляции циркулирующего иммуноглобулина А. Нарушение регуляции иммуноглобулина А играет ключевую роль в патогенезе этого заболевания. Повышение этого иммуноглобулина в крови обнаруживается у 30-50% больных, кроме того, примерно у 30% находят отложения IgA в кожных капиллярах. Неясно, имеет место первичная активация В-лимфоцитов или они стимулируются вторично по отношению к дефициту специфических Т-супрессоров. Антигены, поступающие в желудочно-кишечный тракт, вызывают гиперпродукцию антиглиадиновых IgA-антител. Обнаружение нарушений в содержании иммуноглобулина А у родителей и сиблингов, не имеющих симптомов болезни, подтверждает участие генетических факторов в развитии заболевания. Иммунные комплексы, активируя комплемент, повреждают клубочки посредством мембраноатакующих комплексов (терминальных компонентов комплемента C5b-C9).

Диагноз ставится на биопсии почки, с иммунофлуоресцентным исследованием. Клинически заподозрить IgA-нефропатию можно на основании рецидивов макрогематурии после респираторных инфекций, исключив болезнь Шенлейн-Геноха, близкую по участию IgA₁ по отсутствию сыпи, абдоминального и суставного синдромов, наследственный нефрит по семейному анамнезу. Труднее исключить другие мезангиопролиферативные гематурические гломе-рулонефриты. Некоторую помощь может оказать исследование иммуноглобулинов в крови, обнаружение иммуноглобулина А в коже, обнаружение повышенного титра антител к глютену. Ренальную биопсию следует провести при прогрессировании болезни - при протеинурии около 1 г/день, при артериальной гипертензии.

Прогноз IgA-нефропатии чаще хороший, хотя микрогематурия и эпизоды макрогематурии могут персистировать многие годы. Необходимо постоянное наблюдение нефролога, при постоянной гематурии и стабильном уровне креатинина крови нарастание протеинурии говорит о прогрессировании болезни. Конечная стадия хронической почечной недостаточности регистрируется примерно у 10% и 20% больных к 10 и 20 годам от начала заболевания соответственно. Еще примерно 20-30% к 20 годам от начала болезни имеют снижение функций почек. Как и при других гломерулонефритах, прогностически неблагоприятными признаками являются персистенция протеинурии больше 1 г/день, артериальная гипертензия, персистенция сниженных функций, в биоптате - гломерулосклероз, тубулоинтерстициальный фиброз, наличие полулуний, которые могут проявляться быстрым прогрессированием до конечной стадии хронической почечной недостаточности. Пациенты с IgA-нефропатией, проявляющейся нефротическим синдромом, имеют, как правило, прогрессирующее течение болезни. Однако среди них есть пациенты с выраженной протеинурией, с маленькой гематурией или без нее, нормальной концентрацией креатинина крови, небольшой мезангиальной пролиферацией, которые ведут себя как пациенты с болезнью минимальных изменений, отвечают развитием ремиссии на прием кортикостероидов, которые имеют хороший прогноз, но рецидивирующее течение болезни. Прогноз болезни Берже у детей в целом лучше, чем у взрослых. Небольшая часть пациентов, заболевших в детском возрасте, к 20 годам от начала заболевания имеют снижение функций почек. Лечение гломерулонефритов

Цель терапии хронических гломерулонефритов: увеличить выживаемость больных, максимально отдалить момент перевода больного на программу диализ-трансплантация почки.

Мероприятиями, ведущими к достижению этой цели, являются:

уменьшение влияния факторов прогрессирования гломерулонефритов и снижение проявлений или полное разрешение нефротического синдрома.

При нефротическом синдроме Первый стандартный курс преднизолона назначается по 2-2,5 мг/кг/д per os непрерывно в течение не менее 4-х недель, при отсутствии ремиссии в эти сроки - до 6-8 недель, с переходом на альтернирующий режим (т.е. через день) режим в дозе 7₃ от лечебной в течение 6-8 недель с последующим снижением дозы по 5 мг в неделю до полной отмены препарата.

По ответу на первый стандартный курс преднизолона нефротический синдром делится на

- стероидчувствительный (ремиссия в ответ на лечение, как правило, в течение не менее 4-х недель);

- позднечувствительный (ремиссия через 6-8 недель от начала лечения);

- стероидрезистентный (не ответивший в течение 8 недель применения стандартной терапии преднизолоном).

Рецидивирующий нефротический синдром делится на:

- стероидзависимый (рецидив в условиях снижения дозы преднизалона или в течение не более двух недель после его отмены);

- часторецидивирующий (рецидивы более двух раз в полгода или 3 и более раз в год);

- редко рецидивирующий (рецидивы менее 3 раз в год).

При стероидчувствительном нефротическом синдроме очередной рецидив купируется пріеднизолоном, прием которого в стандартной дозе продолжается до получения трех нормальных анализов мочи, с последующим альтернирующим курсом до 6-8 недель. Пульс-терапия метилпреднизолоном (№3 через день) ускоряет наступление ремиссии, но не удлиняет ее.

Лечение стероидзависимого или часто рецидивирующего нефротического синдрома:

1. Повторные (более короткие) курсы кортикостероидов с длительным альтернирующим режимом в дозе 0,5 мг/кг.

2. Применение индивидуальной минимальной дозы кортикостероидов, в условиях которой достигается и сохраняется ремиссия, при этом альтернирующий прием минимальной дозы, поддерживающей ремиссию, может быть продолжен в течение 1-2 лет.

3. Однократный курс цитостатической терапии.

4. Циклоспорин А (Сандиммун) в стандартной дозе (до 5-6 мг/кг/д) в течение 6 месяцев с небольшой дозой преднизолона. После этого преднизалон можно попытаться отменить, продолжив лечение одним циклоспорином. Большинство больных дают рецидив HC после отмены циклосплорина.

5. Присоединение левамизола 2,5 мг/кг через день на фоне маленькой дозы преднизолона с отменой последнего через 2-3 месяца. До 50% больных сохраняют ремиссию на этой схеме.

Пульс-терапия метилпреднизолоном, является одним из способов преодоления стероидре-зистентности и проводится из расчета 20-30 мг/кг на инфузию (не более 10ОО мг) внутривенно в течение 30 мин. Препарат разводят в 50-100 мл физиологического раствора.

Перед введением метилпреднизолона с целью восстановления внутрисосудистого объема у гиповолемических нефротиков для достижения большей эффективности препарата внутривенно вводят 10-20% раствор альбумина из расчета 5-10 мл/кг или реополиглюкина из того же расчета.

Пульс-терапия метилпреднизолоном показана при быстропрогрессирующем гломерулонефрите, волчаночном нефрите, в том числе в сочетании с плазмаферезом, с цитостатиками. Она используется в составе различных схем лечения стероидрезистентного нефротичестического синдрома.

Протокол наблюдения за пациентом, получающим кортикостероидную терапию по поводу гломерулонефрита:

Измерение веса (ежедневно).

Измерение роста (при поступлении и выписке).

Измерение диуреза (ежедневно).

Контроль за артериальным давлением (ежедневно).

Исследование электролитов крови (кальций, калий, натрий, хлор) (1 раз в 10-14 дней).

Исследование мочи на суточную протеинурию (1 раз в 10-14 дней).

Контроль за состоянием желудочно-кишечного тракта:

• УЗИ.

• диастаза мочи, амилаза крови (1 раз в 10-14 дней).

• копрограмма.

• гастроскопия.

Контроль за лейкоцитами в моче, исследование мочи на бактериурию.

ЭКГ.

Контроль за психическим состоянием.

Осмотр гинеколога.

Осмотр офтальмолога.

Препараты, используемые для профилактики и лечения побочных действий кортикостероидной терапии.

Антикоагулянты, антиагреганты.

Препараты калия.

Препараты кальция, витамин D.

Антациды, ферменты, желчегонные препараты, биопрепараты, восстанавливающие нормальную флору кишечника.

Гипотензивные препараты (см. табл.1). Цитостатики

При нефротическом синдроме у детей цитотоксические препараты применяются при сте-роидрезистентности (включая резистентность к сверхвысоким дозам кортикостероидов), сте-роидзависимости и частых рецидивах нефротического синдрома, в случае появления осложнений, требующих отмены преднизолона. Вместе с тем контролируемые исследования не смогли подтвердить их эффективность.

Стандартный курс цитостатиков (per os).

Лейкеран 0,2 мг/кг/сут в течение 2-х месяцев.

426

Эндоксан 2 мг/кг/сут.

Ранее лечение продлевалось в поддерживающей дозе:

Лейкеран 0,1 мг/кг/сут в течение 2-х месяцев.

Эндоксан 1 мг/кг/сут.

Пульс-терапия циклофосфамидом показана при быстро прогрессирующем гломерулонефрите, волчаночном нефрите в дозе 10-12-14 (до 20) мг/кг на введение 1 раз в 3 месяца в течение 1-3 лет в сочетании с небольшой или умеренной дозой преднизолона в альтернирующем режиме.

Эффект цитотоксической терапии при нефротическом синдроме у детей: цитостатическая терапия вызывает ремиссию у 100% детей со стероидчувствительным

нефротическим синдромом и у 25% детей со стероидрезистентным нефротическим синдромом;

цитотоксическая терапия удлиняет ремиссию по сравнению с преднизолонотерапией у сте-роидчувствительных больных с 8,5 месяцев до 3 лет 9 месяцев.

Циклоспорин А

Показан при стероидзависимом и часто рецидивирующем нефротическом синдроме у детей, в случае появления осложнений, требующих отмены преднизолона и после курса цито-статиков. Применение этого препарата повышает чувствительность к преднизолону и вызывает ремиссию при стероидрезистентных вариантах нефротического синдрома (главным образом, при фокально-сегментарном гломерулоскперозе). Однако зависимость от преднизолона снижается только на время использования циклоспорина А.

Препарат выпускается в виде раствора для приема per os 100 мг в 1 мл и капсул 25, 50, 100 мг. Обычно применяются дозы 150 мг/м² в сут, но не более 200 мг/м² в сут или 3,5-6 мг/кг в сут курсом продолжительностью от 8-12 нед до 6-12 мес на фоне альтернирующего приема преднизолона в дозе 0,5-1 мг/кг в 48 ч. Кроме того, при стероидрезистентном нефротическом синдроме возможно использование циклоспорина А в сочетании с пульс-терапией метилпреднизолоном (см. ниже); предпочтительно применение препарата в форме капсул в связи с лучшими фармакокинетическими свойствами, однако в форме раствора он более удобен для дозирования.

Критерии адекватного ответа на терапию циклоспорином А включают уменьшение протеинурии ниже10 мг/кг/сут, содержание альбумина в сыворотке крови более 35 г/л (полная ремиссия); протеинурию 10-50 мг/кг/сут, содержание альбумина в сыворотке крови 35 г/л (частичная ремиссия) при сохранных ренальных функциях.

Во время лечения циклоспорином А возможны осложнения со стороны почек (снижение клубочковой фильтрации в связи с вазоконстрикторным действием на приносящую артериолу, повышение уровня мочевины, креатинина), пищеварительной системы (тошнота, рвота, анорексия), гиперплазия десен, тромбоцитопения, судороги, гиперурикемия.

Противопоказаниями к использованию циклоспорина А служат: нефротический синдром неясной этиологии, выраженная почечная недостаточность, тяжелая неконтролируемая артериальная гипертензия, значительные тубулоинтерстициальные изменения, выявляемые при биопсии почки, первичные иммунодефицитные состояния.

Во время лечения необходимы: повторное определение концентрации циклоспорина А в крови (в первый раз через 1 нед от начала терапии, затем 1 раз в 2 нед, концентрация должна составлять 100-150 нг/мл), контроль за анализами крови (определение креатинина, мочевины, калия, альфа-амилазы, мочевой кислоты, тромбоцитов 1 раз в 7-10 дней), диурезом, артериальным давлением (ежедневно). При увеличении уровня креатинина в сыворотке крови выше возрастной нормы или на 30% от исходного уровня дозу циклоспорина А уменьшают на 50%, при нормализации указанного показателя терапию продолжают в прежней дозе.

В противном случае лечение отменяют и назначают вновь в 50%-ной дозе при нормализации уровня креатинина с последующим ее повышением до исходной. При снижении клубочковой фильтрации на 50% препарат отменяют. В случае развития артериальной гипертензии назна^: чают блокаторы кальциевых каналов (нифедипин под язык). Применение этих препаратов (в связи с уменьшением вазоконстрикторного действия на приносящую артериолу) обосновано на протяжении всего срока приема циклоспорина А. При нейротоксичности (нарушение сознания, судороги) препарат отменяют до нормализации состояния. Лечение острого пролиферативного гломерулонефрита

Лечение при олигурии и признаках увеличения экстрацеллюлярного объема начинают с исключения соли из диеты и ограничения жидкости, диуретической терапии. При эффективной диуретической терапии нормализуется и артериальное давление, если этого не происходит - присоединяют гипотензивную терапию. При азотемии ограничивают прием фосфатов и калия, применяют диализ. Проводится лечение по поводу инфекции, вызвавшей ОГН, если ее этология доказана. Лечение быстропрогрессирующего гломерулонефрита

Пероральный прием преднизолона и цитостатиков неэффективен. Применяется пульс-терапия метилпреднизолоном одновременно с плазмаферезом, обычно 5-6 процедур, с последующим переходом на альтернирующий курс преднизолона с постепенным снижением дозы до 20-30 мг через день, с одновременным введением цикпофосфана в дозе 10-20 мг/кг в день один раз в месяц до 6 процедур. Лечение мембранопролиферативного гломерулонефрита

Оптимального общепринятого протокола для лечения МПГН в настоящее время нет. Наиболее эффективно длительное лечение кортикостероидами в альтернирующем режиме и ан-тиагрегантами. Преднизолон назначается по 2 мг/кг/день через день в течение года, затем медленно снижается до 20 мг/день через день и в этой дозе применяется в течение от 3 до 10 лет. При первом типе МПГН эффект в отношении замедления прогрессирования лучше. Однако вероятность ремиссии при этом не увеличивается. Наступлению ремиссии может способствовать пульс-терапия метилпреднизолоном в начале курса лечения. При прогрессировании болезни лечение прекращается, контролируется артериальное давление. Прогрессирование замедляется также антиагрегантами - аспирином и дипиридамолом.

При диффузном мезангиопролиферативном и мезангиокапиллярном гломерулонефрите обсуждается эффективность длительного (в течение нескольких лет) применения преднизолона в альтернирующем режиме. Лечение болезни минимальных изменений

Стандартная терапия болезни минимальных изменений состоит в назначении преднизолона (преднизона) в дозе 2,0-2,5 мг/кг в день в течение не менее 4-х недель, при отсутствии эффекта - до 8 недель максимально. Дневная доза принимается в 3 приема. Непрерывный курс сменяется месячным альтернирующим курсом преднизолона в дозе 7₃ от лечебной в день, который принимается однократно утром, затем медленно снижается до полной отмены препарата.

Большая часть детей с БМИ отвечает на прием преднизолона развитием полной ремиссии. Только у небольшой части детей (около 20%) удается обойтись одним курсом лечения преднизолоном, у подавляющего большинства детей заболевание рецидивирует. При редких рецидивах нефротического синдрома (реже 1 раза в 6 месяцев) применяют повторные курсы преднизолонотерапии. При частых рецидивах (более 2 раз в год) или при стероидза-висимости (рецидивы наступают на снижении дозы преднизолона или менее, чем через две недели после его отмены) повторные курсы преднизолона более короткие, до 3 нормальных анализов мочи с последующим переходом на альтернирующий прием. Начальная доза может быть уменьшена до минимальной, вызывающей ремиссию у данного больного (но не ниже 1 мг/кг), как и поддерживающая - до минимальной, на которой не наступает рецидива. Эта минимальная доза может быть назначена на длительное время (1-2 года), с целью удержания ремиссии, с дальнейшим очень медленным снижением до отмены. При невозможности повторять курсы кортикостероидов (нежелательные осложнения) проводится курс лечения цитостатиками - лейкераном (хлорбутином) в дозе 0,2 мг/кг в день или циклофосфами-дом (эндоксаном) в дозе 2 мг/кг в день. Указанные дозы применяют в течение 8-12 недель, или в течение 2 месяцев с последующей поддерживающей терапией еще в течение 2 месяцев в дозе ¹?₂ от лечебной. Если цитостатики не привели к прекращению рецидивов, применяют цикпоспорин-А в дозе до 5-6 мг/кг в день под контролем концентрации препарата в крови в течение 6-9 месяцев. Пациенты с резистентным к кортикостероидам нефротическим синдромом, обусловленным БМИ, могут ответить ремиссией на лечение цитостатиками или циклоспорином А.

)

Лечение фокально-сегментарного гломерулосклероза методом Mendoza

Метилпреднизолон в дозе 30 мг/кг (не более 1000 мг) вводится внутривенно.

3 раза в неделю - 2 недели;

1 раз в неделю - 8 недель;

2 раза в неделю - 8 недель;

1 раз в месяц - 6 месяцев.

Преднизолон per os в дозе 2 мг/кг (не более 60 мг) в альтернирующем режиме присоединяется через 2 недели от начала лечения, с последующим медленным снижением дозы в течение 12 месяцев. При отсутствии эффекта, с 11-й недели присоединяется циклофосфамид на 8 недель. Лечение фокально-сегментарного гломерулосклероза методом Waldo

Метилпреднизолон в дозе 30 мг/кг (не более 1000) вводится внутривенно:

3 раза в неделю - 2 недели;

1 раз в неделю - 6 недель.

В начале 3-й недели подключается преднизолон в дозе 2 мг/кг (не более 80 мг) в альтернирующем режиме и циклоспорин А в дозе 6 мг/кг в день (не более 300 мг).

После 8-й недели от начала терапии инфузии метилпреднизолона прекращаются, доза преднизолона снижается до 1 мг/кг (не более 40 мг) в альтернирующем режиме в течение 5 мес, затем до 0,5 мг/кг (не более 20 мг) - в течение 6 месяцев, после чего лечение преднизолоном прекращается, доза циклоспорина А снижается до 3 мг/кг в день (не более 150 мг) до конца курса.

Около 20% детей с ФСГС чувствительны к преднизолону, у части из них имеются рецидивы протеинурии после отмены преднизолона. В этих случаях для прекращения рецидивов ре-

r?v?v?v? ?H7^c7 ’ ^?zl ID?DIKI ??ypu цкіги іиірииірСІІУІІЛДСІ ^згідигчисігісу' KIfIUI ДCt ЦИМ іиірииіримид МО~

жет быть эффективным и у тех пациентов, которые были первоначально чувствительны к кортикостероидам, но затем приобрели вторичную резистентность к ним.

Повторные или длительные курсы циклофосфамида не рекомендуются из-за возможных отдаленных осложнений - склероза гонад и злокачественных опухолей. Среди первичнорезистентных к кортикостероидам, циклофосфамид может вызвать полную или частичную ремиссию у части пациентов. В настоящее время наибольшее распространение нашла пульс-терапия метилпреднизолоном по схеме Ponticelli и Waldo, каждая из которых дополняется цитостатиком или циклоспорином-А. У детей циклоспорин-А успешно применяется также без пульс-терапии метилпреднизолоном. При неэффективности иммуносупрессивной терапии с целью замедления прогрессирования болезни применяют низкобелковую диету и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента.

Лечение мембранозной нефропатии методом Ponticelli

Один цикл:

пульс-терапия метилпреднизолоном - 3 дня; метилпреднизолон 0,4 мг/кг - 27 дней;

затем хлорамбуцил 0,2 мг/кг/ день - 28 дней.

Проводится 3 цикла.

Оценка терапии идиопатической мембранозной нефропатии затруднена из-за большого числа спонтанных ремиссий. Наилучшие результаты получены при применении указанной схемы. Учитывая токсичность иммуносупрессивной терапии, а также большое число спонтанных ремиссий, интенсивную терапию проводят при выраженном нефротическом синдроме или при отчетливой тенденции к прогрессированию. Методом выбора является назначение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и ограничение белка в диете с целью замедления прогрессирования болезни.

Лечение IgA-нефропатии

Не существует эффективного лечения А-нефропатии, преднизолон и цитостатики неэффективны. Подгруппа пациентов с выраженной протеинурией, с небольшой или без гематурии, с небольшими морфологическими изменениями чувствительна к кортикостероидам, с исчезновением протеинурии и отсутствием прогрессирования болезни. В рандомизированном исследовании продемонстрирована эффективность длительного лечения азатиоприном 2 мг/кг в сочетании с альтернирующим курсом преднизона. У части пациентов эффект приносят аглютеновая диета, тонзиллэктомия, антиагреганты. В стадии прогрессирования болезни с целью его замедления применяются ограничение белка в диете и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента.