Хронические гепатиты

Хронический гепатит (ХГ) - диффузное воспалительное заболевание печени, продолжительность которого составляет 6 мес и более.

Современная классификация ХГ была принята в 1994 г. Международным конгрессом гастроэнтерологов в Лос-Анджелесе. В ее основу положен этиологический фактор заболевания, а не морфологическая характеристика гепатита, как в предыдущей классификации (табл. 1).

Для оценки степени активности ХГ и стадии заболевания наиболее широко используется индекс гистологической активности (ИГА) Кноделля, имеющий 4 компонента, каждый из которых оценивается по балльной системе. На основании суммарного индекса, полученного при оценке первых трех компонентов, выделяют минимальную активность (1-3 балла), низкую (4-8 баллов), умеренную (9-12 баллов) и высокую (13-18 баллов). Для оценки стадии процесса служит четвертый компонент, отражающий выраженность фиброзирования и также оцениваемый в баллах (от 0 до 4) (табл. 2).

Увеличение уровня трансаминаз в сыворотке крови не всегда отражает истинную степень поражения печени, но может использоваться для ориентировочной оценки степени активности ХГ. В зависимости от увеличения уровня трансаминаз выделяют следующие степени активности патологического процесса: минимальная - повышение ACT или АЛТ в 1,5-2 раза, умеренная - в 2-10 раз, высокая - более чем в 10 раз выше нормы. Этиология ХГ

В последние годы, по данным гепатологического отделения Научного центра здоровья детей РАМН, основной причиной хронических заболеваний печени в детском возрасте в Российской Федерации являются вирусные гепатиты В и С. Установлено, что за период с 1998 по 2001 гг. удельный вес ХГВ, хотя и снизился с 40,3% (в 1998 г.) до 25,3% (в 2001 г.), но тем не менее остается наиболее значимым показателем в структуре хронических болезней печени у детей, составляя в среднем 33,2 ± 6,5%.

За 4 года (1998-2001 гг.) наблюдения доля аутоиммунного гепатита (АИГ) в этиологической структуре хронических болезней печени составила в среднем 6,9 ± 1,2%. За этот же период увеличился удельный вес болезни Вильсона (с 3,7 до 11 %, в среднем - 6,9 ± 3,4%) и гли-

когеновой болезни (с 11,2 до 16,4%, в среднем - 13,4 ± 2,2%), что может быть связано с повышением уровня соответствующих диагностических исследований. За счет этого снизился удельный вес криптогенного ХГ среди госпитализированных детей (с 13,4% в 1998 г. до 7,5% в 2001 г., в среднем - 9,2 ± 2,9%) (табл. 4).

Хронические гепатиты Хронический гепатит В

Со времени открытия в 1965 г. «австралийского антигена» достигнут значительный прогресс в изучении патогенеза, клиники, терапии и профилактики НВ-вирусной инфекции, однако вирусный гепатит В продолжает оставаться важной проблемой здравоохранения.

В 1855 г. в «Берлинском клиническом еженедельнике» появилось сообщение об эпидемии желтухи у 191 из 1289 докеров судоверфи Бремена через 2-8 мес после введения противооспенной вакцины, содержащей человеческую лимфу. Эта информация стала первым достоверным описанием клиники «сывороточного гепатита».

В начале и середине XX в. отмечалось несколько вспышек сывороточного гепатита - после трансфузий крови, применения плазмы для профилактики кори и паротита, введения вакцины против желтой лихорадки, содержащей сыворотку человека, а также в клиниках для больных сахарным диабетом и венерическими заболеваниями.

В 1940-1960-х годах в результате ряда клинических экспериментов появились данные о существовании антигенных и биологических различий между возбудителями сывороточного и инфекционного гепатитов. Исследования С. Кругмана и соавт. свидетельствовали о том, что инфекция, вызванная одним агентом гепатита, не приводит к развитию иммунитета против другого агента. Были определены основные пути передачи, характер клинической картины и исходы гепатитов различной этиологии.

В 1947 г. для определения инфекционного и сывороточного гепатитов были предложены термины «гепатит А» и «гепатит В». В 1973 г. эта терминология была принята Комитетом ВОЗ по вирусному гепатиту.

В 1965 г. Б.Блюмберг и соавт. при исследовании антигенных систем аллотипов протеинов сыворотки крови человека, взятой в различных регионах мира, сообщили, что образец сыворотки австралийского аборигена содержал антиген, образующий линии преципитации при реакции с сывороткой больного гемофилией из США. Последующие работы показали, что данный антиген, получивший наименование «австралийский» (Au), часто выявлялся среди больных лейкозом, гепатитом и детей с синдромом Дауна.

Достоверные данные об ассоциации Au-антигена с сывороточным гепатитом были получены позже, в 1968 г., когда было показано, что этот антиген появляется в сыворотке крови заболевших гепатитом и его наличие коррелирует с повышением уровня сывороточных трансаминаз. После описания в 1970 г. Д.Дзйном и соавт. вирусоподобных частиц, обнаруженных методом электронной микроскопии в сыворотке больных с Au-антигенассоциированным гепатитом, началось интенсивное исследование молекулярной биологии HBV человека.

В 1977 г. М.Риццетто и соавт. при изучении систем антиген - антитело у больных ХГВ описали дельта-агент, который впоследствии был охарактеризован как вирус гепатита дельта (HDV) - возбудитель гепатита, протекающего только в сочетании с HBV-инфекцией. В последующем были выявлены и другие вирусы гепатита (С, Е, F, G, TTV) и этот список, по всей вероятности, будет увеличиваться. Однако несмотря на значительные успехи современной вирусологии проблема вирусных гепатитов в настоящее время по-прежнему актуальна. На фоне получения данных о новых возбудителях продолжаются интенсивные исследования и в области достаточно хорошо, казалось бы, изученного гепатита В. Характеристика HBV

HBV - ДНК-содержащий вирус с уникальными ультраструктурными, молекулярными, антигенными и биологическими признаками. Подобные вирусы обнаружены у североамериканских лесных сурков, сусликов, пекинских уток и цапель. Все эти вирусы объединены в семейство Hepadnaviridae.

К молекулярным особенностям данных вирусов относятся структура их ДНК (малых размеров, циркулярная, частично однонитчатая), механизм репликации, наличие в вирионе фермента, обладающего свойствами обратной транскриптазы. К важным биологическим признакам принадлежат выраженный тропизм вирусов к гепатоцитам и способность вызывать персистирующую инфекцию (хроническое носительство вируса) с очень высокой концентрацией вирусных антигенов (полных и неполных вирусных форм) в крови в течение многих месяцев или лет.

Вирион HBV представляет собой сферическую частицу диаметром 42-47 нм, содержащую электронно-плотное ядро диаметром 22-25 нм и оболочку толщиной 7 нм.

Концентрация вирионов HBV в сыворотке инфицированных людей может превышать W⁹ в 1 мл. Некоторые HBsAg-позитивные сыворотки являются инфекционными для людей или шимпанзе в разведении до 10⁷-10^е. У части носителей HBsAg вирионы не обнаруживаются, что свидетельствует о возможности продукции HBsAg при отсутствии полной репликации вируса. Концентрация неполных вирусных форм в сыворотке крови обычно превосходит концентрацию полных вирионов и может превышать 10^,э.

Расшифрована последовательность нуклеотидов в геноме HBV, состоящего приблизительно из 3200 пар оснований. Геном HBV имеет 4 частично перекрывающиеся открытые рамки считывания, кодирующие оболочку (pre-S?S), ядро (ргесоге/соге), полимеразу и Х-про-теин. Pre-S/S открытая считывающая рамка кодирует большие (L), средние (M) и малые (S) поверхностные гликопротеины. Ргесоге/соге открытая считывающая рамка транслируется в ргесоге-полипептид, который модифицируется в растворимый протеин, антиген е вируса гепатита В (HBeAg) и нуклеокапсидный протеин, core антиген вируса гепатита В (HBcAg). Установлено, что мутации в core промоторе и ргесоге-регионе приводят к снижению или отмене продукции HBeAg. Протеин полимеразы функционирует как обратная транскриптаза. Х-про-теин является потенциальным трансактиватором и может играть роль в печеночном канцерогенезе.

HBsAg - основной диагностический маркер HBV-инфекции - находится на поверхности HBV₁ а также представлен в сыворотке крови в виде сферических частиц диаметром 16-25 нм и филаментозных частиц диаметром от 22 до 200 нм. Эти структуры не содержат ДНК HBV и считаются неполными частицами вирусной оболочки. HBsAg содержит группоспецифическую детерминанту а и 2 пары взаимоисключающих субтиповых детерминант d, у, W, г.

HBcAg и HBeAg представляют различные антигенные специфичности протеина, кодируемого геном C. HBcAg обнаруживается в крови только в составе вириона как его внутренний компонент, но свободные формы HBcAg в сыворотке крови не определяются. HBeAg может присутствовать как растворимый антиген в сыворотке крови в виде свободного HBeAg или в комплексе с IgG.

ДНК HBV - малая циркулярная молекула, которая является частично двунитчатой; длина однонитчатого ее участка варьирует. Длинная нить ДНК HBV состоит из 3200 нуклеотидов, короткая - из 1700-2800 нуклеотидов в различных молекулах. ДНК HBV может быть определена в сыворотке крови с использованием техники молекулярной гибридизации или полимеразной цепной реакции (ПЦР). Использование гибридизационной техники позволяет определить ДНК HBV в концентрации до 0,5 пг/мл (1 пг ДНК HBV = 283 000 копий ~ 3 ? W⁵ вирусных геномов). Методика ПЦР позволяет определить всего 4 ? W² копий в 1 мл сыворотки.

Идентификация ДНК HBV в сыворотке является наиболее достоверным индикатором вирусной репликации. Положительный результат в тесте гибридизации свидетельствует о достаточно высокой концентрации ДНК и указывает на активную вирусную репликацию. Метод ПЦР обладает исключительно высокой чувствительностью, но в связи с этим может давать ложноположительные результаты и поэтому обычно проводится только в специально оснащенных лабораториях квалифицированным персоналом. В настоящее время в качестве диагностического критерия ХГВ выбран уровень >10⁵ копий ДНК HBV в 1 мл. Однако с этим определением существуют определенные проблемы. Первая - методы для определения ДНК HBV недостаточно стандартизированы. Вторая - у некоторых больных с ХГВ уровень ДНК HBV может колебаться, временами снижаясь ниже 10^s копий/мл. Третья - неизвестен пороговый уровень ДНК HBV, приводящий к прогрессированию заболевания печени. Количественные амплификационные методы могут определять уровни ДНК HBV до 10² копий/мл, но результаты этих анализов необходимо интерпретировать с осторожностью в связи с неопределенностью клинического значения низких уровней ДНК HBV.

Существует корреляция между наличием HBeAg, ДНК-полимеразы, ДНК HBV в сыворотке и высокой концентрацией вирионов HBV в крови, а также инфекционностью сыворотки крови. У части HBsAg-носителей HBeAg не выявляется (обычно такие больные являются анти-НВе-позитивными), но тем не менее они имеют ДНК HBV и ДНК-полимеразу в сыворотке, что указывает на продолжающуюся вирусную репликацию. Неспособность к продукции HBeAg у таких больных обусловлена мутацией прекор-региона генома HBV, в результате чего вирус может продуцировать ядерный протеин (HBcAg) и остальные белки (HBsAg, ДНК-полимеразу), но не е-протеин. Ряд данных указывает на то, что прекор-мутанты вируса вызывают более тяжелое заболевание, чем вирусы, продуцирующие HBeAg: фульминантный гепатит при острой HBV-инфекции и прогрессирование процесса при хронической HBV-инфекции. Пути передачи HBV и группы риска

Человек инфицируется HBV только от человека, а кровь и продукты крови - наиболее распространенные источники HBV. HBsAg обнаруживается также в слюне, сперме, грудном молоке, моче, желчи, поте, слезах, вагинальном секрете, синовиальной и цереброспинальной жидкостях. Хотя в экспериментальных исследованиях показано, что только сыворотка крови, слюна и сперма оказывают инфицирующее воздействие, следует принимать во внимание потенциальную возможность опосредованной передачи вируса всеми биологическими жидкостями HBV-инфицированного человека.

Наиболее важные пути передачи HBV - чрескожные манипуляции и контакт между кровью или слюной и слизистыми оболочками. Инокуляция вируса возможна при внутривенном введении препаратов крови, гемодиализе, татуировке, прокалывании ушей, акупунктуре, использовании общих игл или случайных уколах (например, у медицинского персонала), а также при контакте инфекционного материала с открытыми раневыми поверхностями или слизистой оболочкой глаз. Передача HBV, являющегося достаточно стабильным во внешней среде, может происходить при использовании инфицированных зубных щеток, игрушек, детских бутылочек, столовых приборов, бритв, больничного инструментария (респираторы, эндоскопы), лабораторного оборудования.

К группам высокого риска HBV-инфицирования принадлежат наркоманы, вводящие наркотики внутривенно; больные, регулярно получающие трансфузии препаратов крови или находящиеся на гемодиализе; сотрудники лабораторий и медицинский персонал, контактирующие с кровью, хирурги, стоматологи; гомосексуалисты и лица с беспорядочными сексуальными контактами. Высокая распространенность гепатита В отмечается в учреждениях для умственно отсталых детей, где частота выявления HBsAg может достигать 20%, анти-HBs -30-50%, что обусловлено скученностью и плохой гигиеной.

По данным изучения распространенности HBV-инфекции у детей с различными хроническими заболеваниями в Москве в 1987-1990 гг., маркеры гепатита В (HBsAg, анти-HBs, анти-HBc) обнаруживались у 4,3% детей в контрольной группе (дети из семей): HBsAg выявлялся у 0,2%, а анти-HBs и/или анти-НВс - у 4,1% обследованных. Однако частота выявления маркеров HBV-инфекции значительно превышала контрольные показатели у больных с сахарным диабетом (хотя бы один из маркеров определялся у 13,1% детей), хроническими болезнями легких (32,8%), бронхиальной астмой (33,3%), хроническим пиелонефритом (27,3%), гемофилией (85,2%), а также у детей из интернатов (25%).

Интенсивная передача HBV-инфекции обычно регистрируется среди членов семьи хронического HBsAg-носителя. При изучении распространенности HBV-инфекции в семьях детей с хроническим гепатитом В в Москве HBsAg был выявлен у 18,2% матерей, 32,4% отцов и 26,1% сибсов больных детей, а хотя бы 1 из 3 определяемых маркеров гепатита В (HBsAg, анти-HBs или анти-НВс) - у 90,9, 78,4 и 78,3%, соответственно. В семье HBsAg-носителя передача HBV может происходить половым путем, а также чрескожно при использовании общих бритв, зубных щеток, при тесном контакте и т.д. Клинически выраженная инфекция встречается при этом редко. Условием инфицирования членов семьи является наличие у HBsAg-носителя HBeAg или ДНК HBV.

Частота обнаружения показателей перенесенной HBV-инфекции (анти-HBs и/или анти-НВс) с возрастом увеличивается. В регионах с высокой распространенностью гепатита В инфицирование HBV происходит уже в раннем возрасте. Например, в таких странах как Сенегал, Таиланд, Тайвань, HBsAg-носительство выявляется у 25% детей, а частота обнаружения анти-HBs превышает 50% уже в возрасте 10-20 лет.

Инфицирование в раннем возрасте значительно повышает уровень хронического носительства HBV в эндемическом регионе, так как ранний возраст - один из наиболее важных факторов, предрасполагающих к хронизации гепатита В. Передача HBV от ребенка к ребенку (называемая горизонтальной) является причиной многих случаев развития хронической HBV-инфекции. Полагают, что при этом имеет значение тесный контакт во время игр при наличии кожных повреждений (импетиго, расчесы, ссадины и т.д.).

Передача HBV от матери к ребенку (вертикальная трансмиссия) представляет собой наиболее важный механизм развития хронического HBV-носительства. Частота трансмиссии вируса от матерей - хронических носителей HBV варьирует среди различных этнических групп и в различных странах. Передача HBV редко происходит у белых женщин (менее чем в 10% случаев), но часто - женщин азиатского происхождения (в 40-50% случаев), что объясняется различной частотой выявления HBeAg в этих группах. Почти все НВеАд-позитив-ные матери (85-95%) передают HBV новорожденным. При этом более 90% новорожденных, инфицированных перинатально, становятся хроническими носителями HBV. Однако вероятность HBV-инфицирования составляет лишь 10% у детей, родившихся от анти-НВе-пози-тивных носителей HBsAg, и 30%, если мать является НВеАд/анти-НВе-негативной. При наличии у матери HBsAg и анти-НВе обычно у ребенка развивается острый гепатит, заканчивающийся выздоровлением, но возможно развитие тяжелых или фульминантных форм острого гепатита В.

Женщины, заболевшие острым гепатитом В на поздних сроках беременности, часто (в 30-60% случаев) инфицируют новорожденных. Однако, если мать заболевает гепатитом В в I-Il триместре беременности, трансмиссия HBV происходит менее чем в 10% случаев.

Перинатальная трансмиссия HBV в большинстве случаев наступает в родах, в процессе прохождения плода через родовые пути. Новорожденные при рождении обычно являются HBsAg-негативными и только через 1-3 мес у них обнаруживается HBsAg. Это согласуется со сроком инкубационного периода гепатита В, если предположить, что инфицирование происходит во время родов. При прохождении через родовые пути плод заглатывает амниотическую жидкость и материнскую кровь, которые содержат HBV. При родах имеют место микроперфузия крови матери плоду, контакт слизистых оболочек плода с секретами, содержащими HBV, или чрескожная передача вируса в случае наличия какого-либо повреждения кожных покровов у плода.

Очевидно имеются определенные препятствия для свободного прохождения HBV через плаценту. Тем не менее ряд данных указывает на то, что 5-10% новорожденных, родившихся у HBsAg-позитивных матерей, могут быть инфицированы внутриутробно. Не исключается также возможность HBV-инфицирования после родов при кормлении грудью, так как HBsAg обнаружен в грудном молоке и крови матери, выделяющейся из трещин вокруг соска. Распространенность HBV-инфекции

Существуют значительные вариации распространенности HBV-инфекции в различных регионах земного шара. К регионам с высоким уровнем эндемичности HBV-инфекции относят зоны, где уровень носительства HBsAg в популяции составляет 8-20%; у 50-95% всех HBsAg-негативных взрослых лиц в этих регионах выявляют антитела к антигенам HBV (анти-HBs и/или анти-НВс), что указывает на ранее перенесенную инфекцию. Передача HBV-инфекции в этих регионах происходит обычно перинатально или в детстве (от ребенка к ребенку). Наибольший уровень HBsAg-носительства выявляется в развивающихся странах: в Азии (220 млн хронических носителей), в Африке (50 млн), на Ближнем Востоке (8 млн), в Латинской Америке (7 млн), в Океании (0,6 млн). В некоторых сообществах уровень носительства HBsAg достигает 45% (у эскимосов Аляски) и даже 85% (у аборигенов Австралии).

В зонах промежуточной эндемичности распространенность HBsAg-носительства в популяции находится на уровне 2-7%, и в этих популяциях серологические маркеры перенесенного гепатита В определяются у 10-50% лиц. К этой категории относятся страны Юго-Восточной Европы и некоторые страны Центральной и Южной Америки. В этих регионах обычно инфицируются либо взрослые лица, либо дети (при передаче от ребенка к ребенку), но перинатальная трансмиссия происходит не часто, так как только у 10-15% матерей - хронических HBsAg-носителей - выявляется HBeAg.

Низкая распространенность HBsAg-носительствв (0,5-1,5%) отмечается в государствах с высоким уровнем жизни (Канада, США, большинство стран Западной Европы, за исключением стран Средиземноморского региона). В этих регионах перинатальная передача HBV и трансмиссия от ребенка к ребенку наблюдаются редко. Инфицирование происходит обычно у взрослых: при сексуальном контакте, использовании наркоманами общих игл, в группах риска.

В России эпидемиологическая ситуация по вирусному гепатиту Вив прошлом и в настоящем является неблагополучной. В бывшем СССР общее число хронических HBsAg-носителей достигало 15-17 млн человек. Уровень HBsAg-носительства в различных районах страны значительно варьировал, составляя в Москве, Белоруссии, Прибалтике 4-5%, в Узбекистане - более 10%, в Молдавии - 15-20%. В 1989 г. заболеваемость гепатитом В составила 124 тыс. случаев (43 на 100 тыс. населения), причем отмечались значительные колебания показателей в различных республиках: в России - 25, в Грузии - 41, в Молдове - 65, в Таджикистане - 94, в Узбекистане - 217, в Эстонии - 9 на 100 тыс. человек. В США в это же время (1988 г.) было установлено 54 тыс. случаев вирусного гепатита (22 на 100 тыс. населения), удельный вес гепатита В составил 45%: показатели заболеваемости были в несколько раз меньше аналогичных в СССР.

В настоящее время в России количество носителей HBsAg превышает 5 млн человек, частота выявления HBsAg зависит от региона, составляя в среднем около 2% в европейской части страны, но 18-20% - в республиках Тыва и Саха (Якутия). Заболеваемость гепатитом В в России значительно выросла за последние 10 лет: с 18,1 в 1992 г. до 34,9 в 2001 г. на 100 тыс. жителей. В пределах России заболеваемость не является однородной, достигая крайне высоких показателей в отдельных регионах (119 на 100 тыс. жителей в одном из городов Свердловской области в 1995 г.).

В России за последние годы изменяются пути передачи гепатита В. Так, в Москве резко возросло число случаев, связанных с введением наркотиков внутривенно, но заражение гепатитом В в результате инфицирования в лечебных учреждениях снизилось, хотя ранее данный путь инфицирования отмечался у V₃ больных острым гепатитом В.

Заболеваемость вирусным гепатитом В в развитых странах Запада в настоящее время заметно ниже, чем в России. Несомненно, основную роль в этом играет широкое внедрение вакцинопрофилактики против гепатита В в практику здравоохранения (вакцинация грудных детей, подростков, групп риска, детей от матерей-носителей HBsAg).

В настоящее время установлено, что клинически выраженный острый гепатит В - далеко не самый частый тип ответа организма на HBV-инфекцию. Нередко гепатит В развивается как субклинический процесс или протекает в безжелтушной форме. В связи с этим подлинное число случаев первичной острой HBV-инфекции более чем в 10 раз выше официальных показателей заболеваемости. Иммунопатогенез вирусного гепатита В

В результате HBV-инфицирования возможно развитие широкого спектра различных клинических состояний - от бессимптомного носительства HBsAg до фульминантного гепатита с летальным исходом. Результаты изучения причин повреждения печени при гепатите В свидетельствуют о значении в патогенезе заболевания клеточных и гуморальных иммунных реакций.

Прямой цитопатический эффект HBV считается маловероятным. Подтверждением этого служит то, что у «здоровых» носителей HBV могут отсутствовать клинические или лабораторные признаки нарушения функции печени. Кроме того, период виремии в продромальной фазе острой HBV-инфекции не ассоциируется с нарушением функции печени. Культуры клеток гепатомы, содержащие целый геном HBV и экспрессирующие HBsAg₁ не имеют нарушений роста или функции.

Предполагается, что цитолиз HBV-инфицированных гепатоцитов зависит, главным образом, от выраженности реагирования иммунных клеток, распознающих инфицированные вирусом клетки печени и разрушающих их в ходе иммунного ответа. В патогенезе деструкции гепатоцитов при гепатите В установлено участие Т-клеток, естественных киллеров (NK-??e-ток) и К-клеток, опосредующих реакцию антителозависимой клеточной цитотоксичности. Основными антигенами-мишенями для цитотоксических клеток при HBV-инфекции служат, видимо, нуклеокапсидные антигены (HBcAg и HBeAg), экспрессированные на поверхности инфицированных гепатоцитов. Ассоциация HLA-антигенов класса I с вирусными протеинами на мембране инфицированных гепатоцитов способствует цитолизу, вызванному цитотоксическими Т-клетками.

При остром гепатите В отмечается повышение экспрессии HLA-антигенов класса I на гепатоцитах. Чрезмерно выраженный иммунный ответ наряду с массивностью инфицирования может обусловить расширение зоны цитолиза и развитие фульминантной формы болезни. Установлено, что тяжелые и злокачественные формы острого гепатита В сопровождаются интенсивным синтезом антител ко всем антигенам HBV, при этом уже в период разгара болезни в сыворотке выявляются анти-HBs, a HBsAg обнаруживается в низком титре или не определяется.

Давно высказано предположение о том, что причиной развития хронической HBV-инфек-ции является недостаточность иммунного ответа по отношению к антигенам HBV₁ что обусловливает персистенцию HBV в течение многих лет. Предполагается, что у взрослых состояние хронического HBsAg-носительства может быть результатом дефицита продукции а- и ?-ин-терферона в организме.

Высокий уровень хронизации после неонатальной инфекции может быть связан с тем, что анти-НВс класса IgG матери-носителя HBV-инфекции проникают через плацентарную мембрану и связываются с HBcAg, локализованным на мембране гепатоцита плода, что приводит к блокированию Т-клеточной цитотоксической реакции. Высказывается также предположение, что HBeAg, попадая в циркуляцию иммунологически незрелого плода, индуцирует развитие иммунной толерантности по отношению к мишеневым нуклеокапсидным антигенам и снижает тем самым выраженность ответа Т-клеток на HBV-инфекцию. Недостаточность иммунного ответа при гепатите В может быть также генетически детерминирована. Не исключается и повышение функции Т-супрессоров или нарушение функции субпопуляций цитотоксических лимфоцитов.

Хроническое HBsAg-носительство часто развивается при заболеваниях, ассоциированных с нарушением функции иммунной системы: иммунодефицитных состояниях, хронических болезнях почек, болезни Дауна, хроническом лимфолейкозе. Это согласуется с предположением о том, что цитолиз гепатоцитов при гепатите В опосредуется иммунными реакциями и неадекватный иммунный ответ обусловливает персистенцию HBV и развитие хронической HBV-инфекции. У мужчин хроническое HBsAg-носительство наблюдается в 2-6 раз чаще, чем у женщин.

При заражении вирусом гепатита В могут развиться процессы 2 типов: репликация HBV и интеграция генома HBV в геном гепатоцитов. C репликацией вируса в гепатоцитах связано развитие острого или активного хронического процесса. Интегративный механизм лежит в основе хронического HBsAg-носительства. Продуктом интегрированного участка ДНК HBV является HBsAg, синтезирующийся в очень высокой концентрации. Клоны клеток с интегрированными участками ДНК HBV образуют основу для последующей трансформации в гепатоцеллюлярную карциному (ГЦК) у части больных с циррозом печени. Хроническая HBV-инфекция

Хронический гепатит В - хроническое некровоспалительное заболевание печени, вы> званное персистенцией вируса гепатита В. ХГВ может быть подразделен на НВеАд-позитивт ный и НВеАд-негативный.

Диагностические критерии ХГВ:

• наличие HBsAg > 6 мес;

• уровень HBV ДНК в сыворотке > W⁵ копий/,мд;

• постоянное или периодическое повышение'уровней АЛТ/АСТ;

• наличие признаков хронического гепатита в биоптате печени (некровоспалительная активность ? 4 баллов).

Состояние носительства HBsAg - персистентная HBV-инфекция без признаков значительного текущего некровоспалительного заболевания печени.

і Диагностические критерии HBsAg-носительства:

• наличие HBsAg > 6 мес;

• отсутствие HBeAg₁ наличие анти-НВе;

• уровень HBV ДНК в сыворотке < W⁵ копий/мл;

• постоянно нормальные уровни АЛТ/АСТ;

• биопсия печени указывает на отсутствие значительного гепатита (некровоспалительная активность < 4 баллов).

^, Считается установленным, что хронически HBV-инфекция протекает у 2-10% взрослых, инфицированных HBV. Вероятность хронического носительства HBV значительно возрастает при инфицировании перинатально, а также в грудном и раннем возрасте. Обобщенные данные о связи между возрастом инфицирования и вероятностью развития хронической HBV-ин-фекции свидетельствуют о том, что при инфицировании на 1-м году жизни частота хрониза-ции достигает 70-90%, в возрасте 2-3 лет - 40-70%, 4-6 лет - 10-40% и у детей старше 7 лет - 6-10%, т.е. совпадает с аналогичным показателем у взрослых. По мнению S.Sherlock, 98% перинатально инфицированных новорожденных, становятся хроническими носителями HBV.

* У большей части больных ХГВ первичная HBV-инфекция протекает как субклинический Процесс и диагностируется, как правило, случайно, не ассоциируясь с начальным возникновением симптомов острого гепатита. Сформированный ХГВ обычно распознают после выявления HBsAg, повышения активности трансаминаз в крови или гепатомегалии при обследовании по поводу интеркуррентного заболевания, контакта с больным гепатитом В или при заболевании гепатитом А. Эти данные дают основание говорить о возможности формирования ХГВ как первично хронического процесса, развивающегося в результате субклинической HBV-инфекции, но не в исходе острого гепатита В.

с О характере течения хронической HBV-инфекции и частоте развития цирроза печени в исходе процесса в литературе имеются противоречивые данные. Результаты ряда работ свидетельствуют о том, что при хроническом гепатите В в динамике многолетнего процесса у 80% взрослых больных формируется «здоровое» носительство HBsAg, а у 20% развивается цирроз печени. По некоторым оценкам, ежегодно цирротический процесс развивается у 1-2% хронических носителей HBV. У части больных с циррозом (4-10% в год) наступает печеночная декомпенсация, что резко уменьшает продолжительность их жизни.

Изучение течения ХГВ без признаков HDV-инфекции у детей показало, что частота развития цирроза печени в исходе процесса весьма незначительна. Так, при исследовании течения процесса в группе из 115 детей с ХГВ у 46,1% был диагностирован хронический персистирующий гепатит, у 50,4% - хронический активный гепатит и лишь у 3,5% - ХАГ с переходом в цирроз печени. Стадия активного процесса длилась 1-4 года после установления диагноза и характеризовалась чередованием периодов ремиссии и обострения или сохранением постоянной активности. Впоследствии (обычно после 4-5 лет наблюдения) у большинства больных отмечались длительные, стойкие ремиссии. По данным гепатологической клиники НЦЗД РАМН при длительном наблюдении за 86 детьми с ХГВ без признаков HDV-инфекции формирование цирроза печени было отмечено только у 1 больного (1,2%).

В отличие от хронической HBV-инфекции хроническая дельта-инфекция протекает в течение длительного времени как чрезвычайно активный процесс и характеризуется частым развитием цирроза печени: у 60-80% взрослых больных и у более чем 40% детей. При исследовании течения хронического гепатита D у детей среди 37 больных с HBsAg-позитивным циррозом печени у 33 (89,1%) были выявлены маркеры HDV-инфекции. Вероятно, можно говорить о том, что при HBsAg-позитивных хронических поражениях печени в детском возрасте цирроз, как правило, является следствием HDV-инфекции.

Таким образом, хроническая HBV-инфекция закономерно проходит в своем развитии 2 (или 3) фазы. Начальная фаза иммунной толерантности (при инфицировании перинатально или на первых годах жизни) сменяется фазой иммунного ответа (репликативной), ассоциированной с клинико-лабораторной активностью. У взрослых больных при HBV-инфицирова-нии хронический процесс начинается, очевидно, сразу с репликативной фазы. Следующая фаза - фаза интеграции ДНК HBV в геном гепатоцита - ассоциируется с ремиссией, длящейся годами и десятилетиями, и завершается в большинстве случаев формированием «здорового» носительства HBsAg. У 20% хронических носителей HBsAg₁ обычно у взрослых, возможно формирование цирроза печени.

Факторы риска развития ГЦК у HBsAg-носителей: цирроз печени (выявляется у 60-90% больных с ГЦК), мужской пол и возраст старше 40 лет. Считают, что HBV может играть большую роль в этиологии ГЦК в Азии и Африке, но не в регионах с низкой эндемичностью HBV-инфекции, где HBV рассматривается как этиологический фактор только у 20% больных с ГЦК. Риск развития ГЦК у представителей белой расы, инфицированных HBV в зрелом возрасте, считается очень низким, но при перинатальной HBV-инфекции этот риск возрастает.

Принципы серологической диагностики хронической HBV-инфекции хорошо изучены. В стадии активной репликции HBV в крови выявляются вирионы HBV, HBeAg, ДНК-полимераза, ДНК HBV. В фазе интеграции в сыворотке крови присутствует только HBsAg, но может не быть вирионов HBV, ДНК HBV или ДНК-полимеразы. У большинства этих больных, считающихся «здоровыми» носителями HBsAg₁ репликация HBV не происходит или происходит на очень низком уровне, а признаки нарушения функции печени практически отсутствуют.

Титры HBsAg при хронической HBV-инфекции являются наибольшими при наличии HBeAg. Анти-НВс определяются у всех хронических HBsAg-носителей, но анти-НВс IgM выявляются лишь в низких титрах или не выявляются в сыворотке крови.

Концентрации HBsAg, ДНК и HBeAg остаются относительно стабильными показателями в течение нескольких лет, после чего отмечается тенденция к их спонтанному постепенному снижению. Имеются данные о возможности спонтанной элиминации HBsAg у 1-2% хронических носителей HBsAg ежегодно. Очень редко у пациентов с хронической HBV-инфекцией HBsAg может не определяться в сыворотке крови или присутствовать на пороговом уровне чувствительности; в сыворотке при этом выявляются анти-НВс.

HBeAg спонтанно исчезает из циркуляции приблизительно у 10-20% больных ежегодно. У большинства больных, ставших HBeAg-негативными, появляются анти-НВе в сыворотке крови. Исчезновение HBeAg и ДНК HBV обычно сопровождается снижением или нормализацией активности АЛТ, а также улучшением или разрешением некровоспалительных изменений в печени. Иногда сероконверсии HBeAg на анти-НВе предшествует клинически выраженное обострение.

У 5-10% HBeAg-негативных больных с ХГВ может происходить на определенном уровнё вирусная репликация, что подтверждается определением ДНК HBV в крови. Причиной этого является, как полагают, инфицирование HBeAg-негативным прекор-мутантом HBV. Обычно при этом хроническая HBV-инфекции протекает более агрессивно, чем у НВеАд-позитивных больных. Лечение

Целью терапии при ХГВ является достижение клинической ремиссии и стабильного подавления репликации HBV. Конечные моменты, используемые для оценки эффективности терапии, включают нормализацию уровня АЛТ в сыворотке, снижение HBV ДНК в сыворотке до неопределяемого неамплификационными методами уровня, потеря HBeAg с появлением или без появления анти-НВе и улучшение гистологической картины в ткани печени.

Терапия ХГВ у взрослых и детей была и остается предметом многочисленных исследований в различных странах мира, но в настоящее время только интерферон-? (ИФН-а) и лами-вудин доказали свою эффективность при лечении ХГВ.

Мета-анализ 15 рандомизированных контролируемых исследований, включающих 837 взрослых HBeAg-позитивных пациентов с ХГВ показал, что у значимо большего числа больных, которым проводилось лечение ИФН-?, получен вирусологический ответ по сравнению с контрольной группой без лечения. Высокий уровень АЛТ и низкий сывороточный уровень HBV ДНК до начала терапии являются наиболее важными предикторами ответа на терапию ИФН-?. Ее эффективность у детей такая же, как у взрослых. Среди больных с повышенными значениями АЛТ исчезновение HBeAg на фоне применения ИФН-? отмечается в 30% наблюдений по сравнению с 10% в контрольной группе. Однако при нормальном уровне АЛТ исчезновение HBeAg наступает только у 10% больных, получавших ИФН-а.

В мета-анализе, охватывавшем 240 детей, было установлено, что терапия ИФН-? привела к увеличению клиренса HBV ДНК в 2,2 раза, исчезновению HBeAg - в 2,2 раза и нормализации АЛТ - в 2,3 раза по сравнению е детьми, которым такая терапия не проводилась.

При HBeAg-негативном ХГВ потеря HBeAg не может служить критерием оценки эффективности противовирусной терапии. Эффективность лечения этих больных определяется по снижению HBV ДНК до неопределяемого неамплификационными методами уровня и нормализации уровня АЛТ. Анализ результатов терапии ИФН-? HBeAg-негативного ХГВ осложняется гетерогенностью как самого вируса, так и дизайна проводившихся исследований. Результаты 4 рандомизированных контролируемых исследований, включавших 86 больных, получавших ИФН-?, и 84 больных контрольной группы, показали, что эффективность терапии составила от 38 до 90% по сравнению с 0-37% в контрольной группе. Стабильный 12-месячный ответ варьировал от 10 до 47%'(b среднем 24%) у леченых больных и составил 0% в контрольной группе. Увеличение длительности терапии с 6 до 12 мес приводило к удвоению частоты достижения стабильной ремиссии. Главная проблема при терапии ИФН-? НВеАд-негативно-го ХГВ - высокая частота рецидивов, развивающихся примерно в половине случаев после окончания лечения. Однако стабильный ответ может быть достигнут у 15-25% пациентов и длительное наблюдение показало, что у 15-30% ответивших на терапию исчезал HBsAg.

При ХГВ у взрослых препарат рекомендуется вводить подкожно в дозе 5 ME ежедневно или по 10 ME 3 раза в неделю. Рекомендуемая продолжительность терапии при НВеАд-пози-тивном ХГВ - 16-24 нед, а при HBeAg-негативном ХГВ - не менее 12 мес.

Предполагалось, что назначение короткого курса глюкокортикоидов перед началом противовирусной терапией с последующей отменой гормонов может способствовать повышению эффективности лечения. Однако мета-анализ 7 рандомизированных исследований, в которых проводилось лечение 376 HBeAg-позитивных больных ХГВ интерфероном-? с предварительным курсом глюкокортикоидов или без него, показал отсутствие преимуществ данной комбинации. Кроме того, у больных ХГВ имеется риск угрожающего жизни обострения при резкой отмене кортикостероидов. Таким образом, назначать преднизолон перед началом терапии ИФН-? не рекомендуется.

Терапия ИФН-? может сопровождаться рядом побочных эффектов, среди которых наиболее частыми являются гриппоподобные симптомы, повышенная утомляемость, лейкопения и депрессия. Анализ 9 исследований, в которых лечение ИФН-? получали 552 взрослых пациента, показал, что 35% больных потребовалось снижение дозы, а 5% - отмена терапии.

В 1999 г. был впервые выработан консенсус по применению интерферонов при ХГВ у детей. Он основывался на опыте лечения 1122 детей с ХГВ в возрасте от 1 до 16 лет из разных стран Европы; 62% больных получали ИФН-? 2а или 2Ь, 19% - лимфобластоидный ИФН и 19% - другие типы ИФН. Ответ на терапию, оцененный по элиминации HBeAg и ДНК HBV, был достигнут у 40% больных.

Показанием для назначения терапии ИФН-? детям с ХГВ является наличие в сыворотке ДНК HBV и HBeAg. Препараты интерферона назначают детям старше 2 лет, поскольку у детей более раннего возраста возможна задержка роста. Наиболее эффективна интерфероно-терапия при повышенном уровне АЛТ в 2 и более раз и среднем или низком уровне вирусной нагрузки. Биопсия печени является важным методом оценки активности и стадии хронического гепатита и при минимальной активности процесса в печени начало терапии может быть отложено. Возможно назначение ИФН-а HBeAg-позитивным больным с циррозом печени на стадии А по Чайлд-Пью при тщательном мониторинге функций печени. При циррозе с нарушением функции печени (гипоальбуминемия, увеличение протромбинового времени) и цитопении ИФН-? противопоказан. Интерферонотерапия также противопоказана при наличии аутоиммунных заболеваний, болезней почек и сердца в стадии декомпенсации и после трансплантации почки. Не следует назначать ИФН детям с неврологическими заболеваниями.

Стандартная схема лечения детей с ХГВ: назначение ИФН-? по 5 млн МЕ/м² внутримышечно или подкожно 3 раза в неделю в течение 6 мес. Дозы ниже 5 млн МЕ/м² считаются менее эффективными, а повышение доз до 7-10 млн МЕ/м² приводит к увеличению числа побочных эффектов. Через 3 мес терапии рекомендуется оценить ее эффективность: при сохранении высокого уровня ДНК HBV в крови терапию прекращают или переходят на другой тип ИНФ; при снижении уровня ДНК HBV продолжают стандартную схему лечения. ИФН, назначаемый по стандартной схеме, обычно хорошо переносится: необходимость в его отмене возникла только у 18 из 1122 больных, получавших лечение, вследствие тяжелой нейтропении, тромбоцитопении, подъема АЛТ, фебрильных судорог и нарушений поведения. Наиболее частыми побочными эффектами интерферонотерапии, не требующими отмены препарата, являются повышение температуры и гриппоподобный синдром (в 80% случаев на первых неделях терапии).

Факторами, предсказывающими эффективность терапии ИФН-?, являются незначительная продолжительность болезни (от 6 мес до 2 лет); повышение уровня трансаминаз в 2-5 раз выше нормы; наличие выраженных гистологических воспалительных изменений в ткани печени, но при отсутствии цирроза; наличие HBeAg в крови; наличие ДНК HBV в крови в низкой концентрации; отсутствие дельта-антител; отсутствие вируса иммунодефицита человека; женский пол. Инфицирование HBV перинатально или в раннем детском возрасте является неблагоприятным прогностическим фактором при лечении интерфероном. «Здоровые» носители HBsAg не нуждаются в специфической противовирусной терапии.

Другим препаратом, доказавшим свою эффективность при ХГВ, является ламивудин, который угнетает синтез ДНК HBV. В результате 3 клинических испытаний, включающих в общей сложности более 730 HBeAg-позитивных больных с ХГВ, получавших ламивудин в течение 1 года, установлено, что исчезновение HBeAg, появление анти-НВе и исчезновение из сыворотки ДНК HBV произошло у 16-18% больных по сравнению с 4-6% в контроле без лечения. Гистологическое улучшение (снижение некровоспалительной активности более чем на 2 балла) наблюдалось у 49-56% пациентов после применения ламивудина и у 23-25% в контрольной группе. Наиболее важным предиктором ответа на терапию ламивудином является уровень АЛТ до начала лечения. При лечении 406 больных, получавших ламивудин ежедневно в дозе 100 мг в течение 1 года, установлено исчезновение HBeAg у 2% больных при нормальном уровне АЛТ до лечения, у 9% - при повышении АЛТ в 1-2 раза, у 21% - при повышении АЛТ в 2-5 раз и 47% - при повышении АЛТ более, чем в 5 раз выше нормы. Среди 196 больных, получавших плацебо, HBeAg исчез у 0, 5, 11 и 14% больных, соответственно.

Опыт применения ламивудина у детей ограничен. Одно контролируемое исследование включало 286 детей в возрасте от 2 до 17 лет с повышенным уровнем АЛТ в 1,3 раза и более. Дети получали ламивудин в дозе 3 мг/кг/сут (не более 100 мг/сут) в течение 52 нед или плацебо. Прием ламивудина привел к элиминации HBeAg в 23% случаев против 13%, соответственно. Также как у взрослых элиминация HBeAg была выше при повышении АЛТ более чем в 2 раза. Эти данные указывают, что назначение ламивудина у детей достаточно эффективно. Значительных побочных эффектов на фоне терапии не наблюдалось.

Установлена эффективность назначения ламивудина также при HBeAg-негативном ХГВ. Так, в одном исследовании вирусологический и биохимический ответ был получен у 34 из 54 (63%) взрослых больных после 24 нед терапии против 3 из 53 (6%) пациентов, получавших плацебо. Гистологическое улучшение было у 60% больных. В других исследованиях отмечали подобные результаты (70%) после 1 года терапии, однако в подавляющем большинстве случаев после окончания лечения наступал рецидив.

- Назначение ламивудина больным с декомпенсированным циррозом показало, что препарат хорошо переносится и приводит к клиническому улучшению у многих больных.

¦ Данные по продолжительности НВеАд-сероконверсии после окончания терапии ламивуди-ном немногочисленны. В исследовании, проведенном в Корее, у 34 больных была получена сероконверсия HBeAg после терапии, продолжающаяся в среднем 9,3 ± 3,0 мес. Рецидив через 1 и 2 года после окончания лечения отмечался в 38 и 49% наблюдений, соответственно. Математическое моделирование с помощью мультивариационного анализа позволило установить, что продолжительность приема ламивудина после достижения НВеАд-сероконверсии и сывороточный уровень HBV ДНК до начала терапии являются независимыми предикторами рецидива после окончания терапии. Основной проблемой при терапии ламивудином служит появление ламивудин-резистентных мутантных форм вируса, которые обнаруживаются S 14-32% случаев после 1 года терапии. У некоторых больных появление ламивудин-рези-бтентных мутантных штаммов может сопровождаться выраженным обострением процесса в печени и даже развитием печеночной декомпенсации. Сообщения о частоте появления рези-

стентных форм при HBeAg-негативном ХГВ весьма вариабельны (от 0 до 27% через 1 год и от 10 до 56% через 2 года терапии).

Комбинированная терапия ИФН-? и ламивудином не повышает эффективность лечения и в настоящее время не рекомендуется.

Основные рекомендации по терапии ХГВ отражены в табл. 5. Хронический гепатит D Эпидемиология гепатита D

В последние годы отмечается тенденция к росту сочетанных вирусных заболеваний, особенно среди лиц, употребляющих внутривенно наркотические вещества. Социальное значение X?D определяется высоким уровнем заболеваемости, трудностями проведения этиотропной терапии, возможной инвалидизацией больных, неблагоприятным прогнозом и значительным экономическим ущербом от этой инфекции. Прогноз по этому виду патологии в ближайшие десятилетия следует признать неблагоприятным.

Исследованиями последних 20 лет показано, что значительная часть заболеваний печени является следствием одновременного инфицирования вирусами гепатитов BnD. HDV-ин-фекция встречается по всему миру и число HDV-инфицированных лиц превышает 15 млн человек. Выделяют географические зоны высокой, средней, низкой и очень низкой эндемично-сти по этой инфекции. При этом имеются ее эндемичные очаги - это Балканы, Ближний Восток, Южная Индия, Тайвань, бассейн Амазонки, некоторые районы Африки, в Японии (Окинава). В последнее время в Италии, которая также считалась эндемичным районом по HDV-ин-фекции, отмечается значительное снижение выявления новых случаев HDV, возможно, в связи с проведением массовой вакцинации против HBV. В республиках Центральной Азии у 20% больных гепатитом В одновременно выявляется и гепатит D. Одним из регионов с высоким уровнем распространения микст-репликации HDV+HBV инфекций является Республика Саха (Якутия).

В областях с низкой эндемией (Центральная Европа, США, Канада) HDV-инфекция встречается прежде всего в группах риска (наркоманы, больные гемофилией, медицинские работники). На примере Германии можно констатировать, что в популяции антитела к HDV определялись в среднем у 3-4% лиц с HBsAg, однако при обследовании групп риска частота выявления этих антител составила более 11 %. Передача HDV-инфекции возможна через кровь, ее продукты, половые контакты и напрямую связана с HBV. Перинатальная передача встречается достаточно редко. Описаны случаи внутрисемейной передачи HDV-инфекции.

К сожалению, официальная регистрация микст-гепатитов в России не введена до настоящего времени и об удельном весе такой сочетанной патологии как X?D можно судить только по данным эпидемиологического анализа отдельных территорий. Среди больных ХВГ в Санкт-Петербурге в 1990-х годах микст-гепатит B+D составлял около 5%. В Москве в последние годы отмечается рост удельного веса X?B+D в структуре микст-инфекции и в 2001 г. он составил 8,0% (в 1999 г. - 3,2%).

Источниками инфекции являются больные или вирусоносители. Механизм передачи - парентеральный, с теми же особенностями, что и при гепатите В. К вирусу гепатита D восприимчивы только больные или носители HBV и HBsAg.

Наиболее часто эта микст-инфекция встречается в возрастной группе 20-39 лет (от 14 до 60% по отдельным территориям), причем у мужчин в 1,5 раза чаще, чем у женщин. Случаи заболевания X?D у детей встречаются достаточно редко.

Структура путей заражения X?D аналогична гепатиту В, но имеет свои особенности. В 2001 г. в Москве 50% больных дельта инфекцией заразилось при внутривенном введении психоактивных препаратов, 38% - половым путем, при этом не установлен путь инфицирования у 10% больных. Некоторые пациенты (2%) связывают свое заболевание с проведением парентеральных манипуляций в учреждениях немедицинского профиля (прокол ушей, нанесение татуировок и др.).

Истинная активность эпидемического процесса дельта-вирусной инфекции у детей изучена недостаточно. Иммунитет после перенесенного заболевания нестойкий, возможны рецидивы. Этиология и патогенез HDV-инфекции

Хронический гепатит D - заболевание, вызываемое вирусом гепатита D (HDV), при котором длительность клинических и клинико-лабораторных синдромов превышает 6 мес с момента зарегистрированного или предполагаемого первичного инфицирования (острого гепатита).

Антиген гепатита D (HDAg) впервые описан Rizzetto в 1982 г., когда был обнаружен антиген, отличный от поверхностного антигена (HBsAg) и сердцевинного антигена (HBcAg) HBV. Антитела, направленные против HDV, были обнаружены итальянскими исследователями в плазме пациентов с тяжелым вирусным гепатитом В. Установлено, что HDV - это РНК-содер-жащий вирус, размеры которого составляют около 38-41 нм. В целом структура вируса может быть представлена следующим образом: липидная оболочка, содержащая РНК-геном и белки HDV. Ни ядро, ни нуклеокапсидная структура вируса HDV до сих пор не идентифицированы. HDV может поразить только организм, инфицированный HBV. Оболочка HDV содержит такие же вирусные белки, что и HBV, однако последние исследования позволили установить, что относительное количество этих белков у этих двух вирусов существенно различается: HDV содержит существенно меньший S-протеин, тогда как частица HBV обогащена значительно большими белками. Репликация HDV происходит в ядре инфицированной клетки, возможно, с помощью клеточной РНК-полимеразы. Для выхода из первоначально инфицированной клетки в другую клетку HDV требует области в коинфицированном HBV, кодирующей оболочку. Сегодня уже хорошо известен тот факт, что HDV-инфекция в той или иной степени ингибирует HBV, однако небольшая степень активности HBV необходима для того, чтобы HDV проявлял свой патогенный потенциал. Предполагается, что усиление репликации HBV является одним из главных прогностических факторов в прогрессировании дельта-гепатита.

Существует две формы инфекции, обусловленной HDV: коинфекция и суперинфекция. Коинфекция - одновременное заражение здорового человека вирусами гепатита В и D. В таких случаях, как показывают многочисленные исследования, течение заболевания самоограни-чивается в 70-85% случаев, а частота развития фульминантного гепатита значительно ниже, чем при суперинфекции. Естественное течение заболевания при таком варианте болезни имеет 2 пика повышения уровня сывороточных трансаминаз с интервалом 2-4 нед. Примечательно, что PHK HDV обнаруживается в первый пик повышения трансаминаз, а вторая фаза трансаминаземии связана с активацией HBV. Суперинфекция представляет собой случаи развития острой HDV-инфекции у лиц с наличием HBsAg, при этом последний не всегда может обнаруживаться в сыворотке крови в связи с выраженной репликацией HDV. Поэтому целесообразно определять маркеры HBV-инфекции (a?ti-HBc, a?ti-HBe) у пациентов во всех случаях острого гепатита даже без наличия в их сыворотке HBsAg. Суперинфекция HDV обычно протекает тяжелее, чем коинфекция; частота развития хронических форм заболевания колеблется по оценкам различных авторов от 40 до 85%. Значительно чаще при суперинфекции HDV развивается фульминантный гепатит. Вышесказанное подтверждается, например, исследованиями, проведенными среди коренного населения Парагвая: возникшая эпидемия острой HDV-инфекции в популяции с традиционно высоким уровнем носительства HBsAg в 15% случаев привела к развитию фульминантной формы заболевания и в 63% - хронического гепатита. Клиническая картина и течение X?D

На хронический гепатит D среди всех хронических гепатитов в детском возрасте в настоящее время приходится 1 %, а 10 лет назад его удельный вес составлял 10%. Этот факт следует расценивать как благоприятный, так как X?D отличается наибольшей тяжестью и наиболее неблагоприятным прогнозом среди всех известных хронических вирусных гепатитов.

Клиническая симптоматика X?D у детей всегда отчетливо выражена. У больных с низкой активностью процесса ведущим клиническим признаком служит увеличение размеров печени, иногда - селезенки; возможны симптомы интоксикации в виде утомляемости, раздражительности. У некоторых больных обнаруживаются небольшие экхимозы на конечностях, внепеченочные знаки в виде телеангиэктазий и капилляритов. Из функциональных печеночных проб ведущей является умеренная гиперферментемия (повышение уровня трансаминаз в 2-4 раза по сравнению с нормой) и некоторое снижение протромбинового индекса. ;

У больных с умеренной и выраженной активностью X?D отмечаются симптомы интоксикации и диспептические явления. Практически у половины больных наблюдаются повышен^ ная утомляемость, эмоциональная неустойчивость, проявления агрессии в отношениях с родными и сверстниками. При сохранности аппетита у большинства детей бывают признаки дискомфорта со стороны желудочно-кишечного тракта в виде тошноты, чувства тяжести в эпигастральной области и правом подреберье, метеоризм. Иктеричность и субиктеричность склер регистрируются нечасто. Увеличение печени отмечается у всех больных. Более чем у ПОЛОВИНЫ больных ВОЗМОЖНО увеличение размеров селезенки. Геморрагический CHHt дром проявляется в виде экхимозов на конечностях и туловище, кратковременных НОСОВЫХ кровотечений и ограниченных петехиальных сыпей. Часто встречаются телеангиэктазии в виде мелких элементов, главным образом, на лице, шее, кистях, пальмарная эритема. В биохимическом анализе крови характерны гиперферментемия и явления выраженной дис-протеинемии. і

Клинико-лабораторные проявления X?D с переходом в цирроз обычно представлены вы-раженными симптомами интоксикации, диспептическими явлениями, иктеричностью кожи и склер, значительным увеличением и уплотнением печени, что всегда находится в соответствии с высокой эхогенностью органа при ультразвуковом исследовании. Постоянны значительное увеличение селезенки и геморрагические проявления с большой частотой носовых кровотечений и петехиальных высыпаний. Почти у всех больных обнаруживается пальмарная эритема.

Наряду с выраженными клиническими симптомами у этих больных бывают высокими по*· казатели активности трансаминаз, резко снижается протромбиновый индекс, нарастает со# держание гаммаглобулинов в сыворотке крови. Соотношение серологических и генных март керов HBV- и HDV-инфекции при X?D бывает различным в зависимости от преобладания per пликации того или другого вируса (табл. 6).

Неблагоприятное течение X?D у детей полностью соответствует результатам гистологиче# ского исследования ткани печени: у 77% больных с X?D под влиянием дельта-инфекции ?a^u тологический процесс в печени с течением времени усугублялся И ЛИШЬ В 23% случаев CO-хранялся на прежнем уровне без признаков регресса.

Хронический дельта-гепатит, как и хронические гепатиты В и С, может сопровождаться внепеченочными проявлениями. Патогенез их не вполне ясен; они могут быть представлены самыми различными синдромами, большинство из которых не ассоциированы с развитием смешанной криоглобулинемии и являются, строго говоря, аутоимунными. На основании имеющихся данных пока не выявлено достоверной значимости в развитии синдрома внепеченочных проявлений у больных с хронической дельта-инфекцией таких факторов, как вирусная нагрузка, пол пациента и длительность заболевания. Наличие аутоиммунного синдрома у пациентов с X?D существенно влияет на естественное течение заболевания и утяжеляет его прогноз. Данное обстоятельство связано в основном с поздней и, зачастую, неверной трактовкой диагностированных аутоиммунных синдромов. Кроме того, наличие внепеченочных проявлений при X?D значительно усложняет проведение этиотропной терапии и без того сопряженной со значительными трудностями и малоутешительными отдаленными результатами.

Таким образом, X?D является тяжелым заболеванием и дети, у которых верифицирован X?D, нуждаются в тщательном наблюдении и лечении, например, препаратами рекомбинантного ИФН-а.

¦ Лечение X?D

- Данные по противовирусной терапии X?D очень ограничены. Ее цель - подавление репликации HDV₁ что обычно сопровождается нормализацией уровней АЛТ, некровоспалительной активности в биоптате печени. Несмотря на то что изучалась эффективность применения ряда противовирусных препаратов, единственным методом лечения, оказавшимся эффективным при X?D и используемым в большинстве стран, является применение препаратов ИФН-а.

При сравнении эффективности терапии ИФН-? в дозе 3 и 5 млн МЕ/м² 3 раза в неделю в течение 12 мес с плацебо у взрослого контингента больных не выявлено различий в достижении стабильного вирусологического ответа у больных, получавших ИФН-? и плацебо. В то же время исследования в Европе и США показали, что применение умеренно высоких доз ИФН-а (9 млн ME 3 раза в неделю либо 5 млн ME ежедневно) приводило к нормализации уровня сывороточных аминотрансфераз, снижению или исчезновению PHK HDV из сыворотки и снижению воспаления в ткани печени примерно в 50% случаев. Однако в большинстве случаев вскоре после окончания терапии возникает рецидив X?D. Имеется наблюдение, что несмотря на вирусологический рецидив у большинства больных гистологическое улучшение в ткани печени сохранялось в течение 10-летнего периода наблюдения после терапии высокими дозами ИФН-?. Длительный ответ после терапии отмечался преимущественно у больных, которые стали HBsAg-негативными. Факторы, являющиеся предикторами положительного ответа на противовирусную терапию при X?D, не установлены. Прогноз у больных, не от

ветивших на терапию, и у больных с рецидивом серьезный.

В настоящее время не разработаны общепринятые рекомендации по применению ИФН-а для лечения детей с хронической HDV-инфекцией. Имеются отдельные сообщения о клиренсе HBeAg, появлению анти-НВе и нормализации уровней аминотрансфераз у одного из двоих детей с коинфекцией HBV и HDV, получавших лечение ИФН-?. При терапии 7 детей с репликацией HDV ИФН-? в дозе 3 млн МЕ/м² 3 раза в нед в течение 12 мес было получено достоверное снижение уровня АЛТ и исчезновение PHK HDV у 3 детей при сохранении у всех больных анти-HDV.

Целесообразность назначения ИФН-? детям с X?D определяется индивидуально для каждого больного только после углубленного обследования, включающего пункционную биопсию печени. Наиболее предпочтительная схема терапии: назначение ИФН-? в дозе 5 млн МЕ/м² 3 раза в неделю не менее 12 мес. Контроль эффективности терапии и возможных побочных эффектов такой же, как при ХГВ. Учитывая редкость HDV-инфицирования и неоднозначность полученных результатов, лечение детей с X?D должно проводиться в специализированных гепатологических центрах. Хронический гепатит C Этиология

Первые доказательства существования вирусов гепатита, отличных от вирусов гепатита А (HAV) и В (HBV), были получены еще в начале 1970-х годов. Длительное время гепатит, не ассоциированный с HAV- и HBV-инфекцией, называли «гепатит ни-А ни-В», а его диагноз устанавливали путем исключения уже известных к тому времени вирусных инфекций. После многолетних исследований в 1989 г. был идентифицирован новый вирус гепатита с парентеральным путем передачи, который получил название вирус гепатита C (HCV).

HCV - это РНК-содержащий вирус, который относится к семейству Flaviviridae, имеет размер 30-50 нм и покрыт липидной оболочкой. Геном HCV состоит из 5'-некодирующего региона открытой считывающей системы с кодом для протеина-предшественника из 3000 аминокислот и 3-некодирующего региона. Между 5 и 3 терминальными участками генома вируса располагаются структурные и неструктурные гены. Структурные регионы, к которым относят C (core), Е1 и Е2, кодируют ядерный и оболочечный гликопротеины, а неструктурные регионы NS кодируют белки, участвующие в репликации вируса.

В пределах генома имеются вариабельные и гипервариабельные участки. Наибольшая частота мутаций происходит на уровне нуклеотидов регионов Е1 и Е2, являющихся мишенью иммунологического надзора. Высокие адаптивные способности вируса и возможность ускользания его от иммунного ответа связаны с непрерывными изменениями в последовательностях генома HCV. Результатом генетической неоднородности HCV₁ обусловленной быстрой замещаемостью нуклеотидов, является образование большого числа генотипов и субтипов. Скорость мутаций значительно превышает скорость образования нейтрализующих антител, что способствует персистенции HCV. В настоящее время выделяют 6 различных генотипов и более 90 субтипов HCV.

Вследствие низкой транскрипционной точности HCV-полимеразы имеется большая частота ошибок при репликации РНК, с чем связана высокая частота мутаций и образование близкородственных, но иммунологически различных мутантных штаммов HCV, получивших название «quasispecies», т.е. кажущихся разновидностей. Это является основной причиной неполноценности иммунного ответа организма по отношению к HCV. В организме человека HCV циркулирует как гетерогенная популяция квазивидов, что обусловливает неспособность организма выработать длительный защитный иммунитет. Результатом становится персистирование вируса у многих больных («эффект иммунного ускользания»).

Квазивиды характеризуются различной чувствительностью к интерферонотерапии. Низкая их гетерогенность повышает ответ на противовирусное лечение, так как в этом случае имеется меньше вариантов HCV₁ ускользающих от иммунного надзора и, таким образом, выживающих после противовирусной терапии.

На территории России частота встречаемости генотипов неоднородна. В целом, в России наиболее часто встречается генотип 1b. В Европейской части страны весьма часто выявляются генотипы За и 1а, а в Западной Сибири и на Дальнем Востоке - генотипы 2а и За. Преобладающим генотипом у детей с хроническим гепатитом C (ХГС), проживающих в московском регионе, также является 1Ь (76%), реже обнаруживается генотип 1а (22%) и очень редко - генотип 3 (2%).

В литературе приводятся противоречивые данные о наличии связи между определенными генотипами HCV и исходами HCV-инфекции, эффективностью интерферонотерапии при ХГС. Одни авторы утверждают, что наибольшая скорость мутаций свойственна генотипам 1 b и 1 а, что обусловливает их большую резистентность к терапии интерферонами по сравнению с ге-

нотипами 2a₁ 2Ь и др. В то же время многие работы указывают на то, что генотип сам по себе не определяет эффективности лечения интерфероном и главную роль в выраженности ответа на терапию интерфероном играет не вид генотипа, а степень HCV-виремии. Имеются данные, что генотип 1 b ассоциируется с более высоким уровнем HCV-виремии и более часто приводит к формированию цирроза печени у больных с ХГС, чем другие генотипы HCV. В настоящее время нет оснований для того, чтобы связывать тяжесть ХГС с определенным видом генотипа HCV и устанавливать показания к терапии ИНФ в зависимости от наличия или отсутствия конкретного генотипа вируса HCV. ?

!

Эпидемиология HCV-инфекции

В настоящее время HCV является главным этиологическим фактором посттрансфузионного гепатита ни-А ни-В, обусловливая 75-90% случаев заболевания. (

Источник HCV-инфекции - больной острым или хроническим гепатитом (ГС). Существуют различные пути передачи HCV: трансфузия крови или ее продуктов, внутривенное введение наркотиков, пересадка органов от инфицированных доноров, нанесение татуировок, использование нестерильного медицинского оборудования, сексуальные контакты и вертикальная передача (от инфицированной матери). Почти у 40% больных не удается точно установить путь инфицирования. В таких случаях используют термин «спорадический гепатит».

По разным данным, от 0,01% до 2% доноров крови во всем мире являются носителями HCV. В последнее время риск посттрансфузионного HCV-гепатита снизился за счет введения в лабораторную практику скрининговых тестов на анти-HCV. Тем не менее сохраняется определенный риск, связанный с возможным наличием у донора острого периода HCV-инфекции, который нельзя диагностировать с помощью имеющихся лабораторных методов.

Больные с заболеваниями крови и пациенты центров гемодиализа относятся к группе высокого риска по заболеванию ГС. Так, среди пациентов, находящихся на гемодиализе менее 1 года, частота выявления маркеров HCV составляет 51 %, от 1 года до 3 лет - 90%, а через 3 года и более - 100%. Вероятность заражения ГС после укола инфицированной HCV иглой составляет 3-10%. Широкое распространение инъекционного введения наркотических средств определяет большой процент инфицирования HCV (до 70%) в группах наркоманов. Доказано также перинатальное инфицирование новорожденных от матерей с HCV-инфекци-ей (вертикальный путь передачи). Риск трансмиссии увеличивается, если мать заболела острым ГС в последнем триместре беременности или при коинфицировании ВИЧ. Однако при HCV-гепатите ведущее значение имеет горизонтальный, а не вертикальный путь передачи. Данные о гипотетической возможности передачи HCV от инфицированной матери к новорожденному через грудное молоко нельзя считать подтвержденными. 1

Согласно современным оценкам, 500 млн человек в мире инфицировано HCV - это 10% всего населения планеты. Официальная регистрация хронического гепатита C введена в Российской Федерации с 1998 г. В связи с объективными трудностями клинической и специфической лабораторной диагностики ХГС имеются сложности в регистрации данной патологии во многих регионах страны. Наиболее напряженная эпидемическая обстановка регистрируется в крупных городах и населенных пунктах, окружающих такие города, а также на маршрутах транспортировки наркотических веществ. В последние годы в России в целом показатели заболеваемости ХГС выросли в 2,3 раза (1999 г. - 12,9; 2001 г. - 29,54 на 100 тыс. населения), в том числе у детей в 1,5 раза (1999 г. - 1,6; 2001 г. - 2,52 на 100 тыс. населения). В Москве уровни заболеваемости ХГС за период с 1999 по 2001 г. выросли в 1,6 раза (1999 г. - 13,11; 2001 г. - 20,44 на 100 тыс. населения), однако у детей они остались практически на одном уровне (1999 г. - 1,12; 2001 г. - 1,19 на 100 тыс. детского населения). ?

ВОЗ прогнозирует дальнейший рост глобального распространения HCV-инфекции и числа неблагоприятных исходов ХГС в XXI веке. Патогенез HCV-инфекции

В патогенезе хронического HCV-гепатита выделяют несколько основных звеньев.

При HCV-инфекции вирус не включается в генетический материал клетки хозяина, не ре

гистрируются интегративные формы инфекции. В отличие от HBV, HCV обладает прямым ци-топатическим действием на гепатоцит, но в связи со слабой иммуногенностью вируса не происходит его элиминации из организма. Установлено, что HCV стимулирует образование пептидов, являющихся функциональными антагонистами Т-лимфоцитов, что приводит к снижению их хелперной и цитотоксической активности с последующей хронизацией процесса. В повреждении гепатоцитов имеет значение также Т-клеточный цитолиз, направленный против инфицированных HCV клеток. Исследования in vitro доказали, что HLA-I рестриктивная CD8’-Т-клеточная токсичность является важным патогенетическим механизмом при хронической HCV-инфекции. Характерной особенностью HCV-инфекции является слабая выраженность гуморального иммунного ответа, с чем связано позднее появление антител к вирусу, причем в невысокой концентрации. Надо отметить, что эти антитела лишены вируснейтрализующих свойств, по крайней мере - на этапе развития ХГС. Иммунитет при ГС характеризуется как «субоптимальный», т.е. не обеспечивающий контроль над инфекционным процессом. В пользу этого свидетельствует высокая частота (до 80%) хронизации инфекционного процесса.

Кроме репликации HCV в печени, доказана внепеченочная его репликация, с чем связаны такие заболевания, как системные васкулиты, смешанная криоглобулинемия, узелковый периартериит, гломерулонефрит, синдром Шегрена, синдром Рейно и др. Внепеченочные поражения при HCV-инфекции наблюдаются у 70% больных и их проявления нередко выходят на первый план в клинике. Важным механизмом хронизации HCV-инфекции является формирование внепеченочного депо вируса, локализованного прежде всего в лимфатической ткани, что определяет возможность формирования лимфопролиферативных и аутоиммунных заболеваний. HCV в лимфоидной ткани опосредует индукцию В-клеточной пролиферации, ответственную за синтез аутоантител и продукцию иммунных комплексов. Возможность репликации HCV в клетках костного мозга, лимфатических узлах и селезенки, а особенно в моноцитах и макрофагах - клетках, являющихся «иммунонеприкосновенными зонами», позволяет вирусу ускользать от адекватного иммунного надзора, является одной из причин хронизации HCV-инфекции и обусловливает неэффективность лечения противовирусными препаратами.

·; Одной из основных причин хронизации ГС является непрерывное обновление антигенной структуры HCV, которая значительно превышает функциональные возможности T- и В-кле-

ток распознавать HCV и обеспечивает «ускользание» вируса от иммунного надзора. Диагностика и морфология ХГС

і В настоящее время для диагностики HCV-инфекции используют метод иммуноферментно-го анализа (ИФА), при котором антитела к HCV обнаруживают с помощью наборов, содержащих антигены ядерного и неструктурного генов вируса, и метод полимеразной цепной реакции (ПЦР), при котором проводят обнаружение PHK HCV.

; Тест-системы иммуноферментного анализа 2-го поколения позволяют выявить анти-HCV в инфицированной HCV сыворотке крови, в 90% случаев. Наборы ИФА 3-го поколения по сравнению с ИФА 2-го поколения способны определять дополнительно антитела к антигенам, кодируемым NS5-per?0H0M генома HCV₁ и позволяют выявлять анти-HCV почти в 100% случаев. Разработана также методика определения антител ІдМ-класса, которая является лучшим диагностическим тестом репликации HCV. Анти-HCV могут быть не обнаружены у больных, инфицированных менее 6 мес назад, и у больных с иммуносупрессией - при этом возможны отрицательные результаты, несмотря на наличие истинного HCV-инфицирования.

В классических случаях анти-HCV обнаруживаются в фазе выздоровления при остром ГС и перестают определяться через 1—4 года после инфицирования, а персистенция их свидетельствует о хронической HCV-инфекции, связанной с широким спектром заболевания печени - от бессимптомного носительства HCV до тяжелых форм хронического гепатита.

Более высокий уровень распознавания ГС обеспечивает применение ПЦР для индикации в сыворотке крови PHK HCV. В крови PHK HCV появляется намного раньше других маркеров, обнаруживаясь уже спустя несколько дней после инфицирования. Определение PHK HCV с помощью ПЦР позволяет установить, являются ли анти-HCV свидетельством активной или перенесенной в прошлом инфекции. В настоящее время результаты ПЦР служат решающим критерием для диагностики HCV-инфекции и определения показаний к противовирусной терапии.

Консенсус по гепатиту C (Париж, 1999) предлагает следующие рекомендации по диагностике HCV-инфекции. Для начальной диагностики рекомендуются ИФА-тесты, которые достоверны у большинства больных. В группах высокого риска и в клинических условиях положительные результаты ИФА должны быть подтверждены тестом на определение PHK HCV. Генотипирование и количественное определение PHK HCV рекомендуется только у больных, которым проводится интерферонотерапия (до начала лечения и в динамике). Наиболее важными биохимическими показателями при ГС являются аланиновая (АЛТ) и аспарагиновая (ACT) аминотрансферазы, которые определяют степень активности процесса. C учетом возникновения связи между HCV-инфекцией и аутоиммунными нарушениями определение аутоантител необходимо для исключения аутоиммунных болезней, т.к. при аутоиммунной патологии противопоказано назначение интерферона.

Пункционная биопсия печени является «золотым» стандартом диагностики у больных с болезнями печени. Во многих работах подчеркивается необходимость проведения биопсии печени не только для установления диагноза, активности процесса, стадии течения болезни (хронизации процесса), но и для определения эффективности терапии и прогноза заболевания. Можно выделить совокупность морфологических особенностей хронического HCV-re?a-тита, хотя каждый морфологический признак не является строго специфичным для этого заболевания. Характерными морфологическими признаками ХГС являются лимфоидные скопления или фолликулы в портальных трактах, которые могут встречаться изолированно или в сочетании с воспалительной инфильтрацией портальных трактов и повреждением желчных протоков разной выраженности. Особенностью ХГС является также характер дистрофии гепатоцитов: преобладание жировой дистрофии над гидропической. Жировая дистрофия гепатоцитов, обнаруживаемая у 75% больных, характеризуется наличием в части гепатоцитов крупных капель липидов, занимающих всю цитоплазму и оттесняющих органеллы к периферии клетки. При гидропической дистрофии наблюдается просветление цитоплазмы с пролиферацией и вакуолизацией элементов эндоплазматического ретикулума. Наличие выраженной гетерогенности гепатоцитов, вплоть до их дисплазии, иногда с участками дискомплекса-ции печеночных балок, тоже характерно для ХГС. Некрозы при HCV-гепатите выражены слабее, чем при хронических гепатитах HBV-зтиологии. Обычно наблюдаются мелкоочаговые некрозы, а среди перипортальных некрозов преобладают ступенчатые. Погибающие гепатоциты в зонах некроза окружены скоплениями лимфоцитов. В паренхиматозных клетках наблюдаются диффузные дистрофические изменения от легкой степени до тяжелой, включая баллонную и гиалиновую дистрофию, ацидофильные тельца. При ХГС характерны изменения желчных протоков в виде их пролиферации с гиперплазией эпителия или деструкции с гибелью эндотелиальной выстилки, иногда наблюдается развитие перидуктапьного склероза с большим количеством фибрилл коллагена вокруг желчного протока. Достаточно часто при ХГС выявляются гиперплазия синусоидальных клеток, звездчатых ретикулоэндотелиоцитов и эндотелия синусоидов, а также скопление «цепочек» лимфоцитов и макрофагов в периси-нусоидальных пространствах. В зависимости от степени активности процесса возможна вариабельность перечисленных морфологических маркеров. Чем выше содержание HCV в ткани печени, тем более выражены признаки воспаления. Естественное течение HCV-инфекции

Острый ГС часто протекает латентно и остается нераспознанным. Впоследствии у 75-80% больных развивается хронический HCV-гепатит, а у 20% больных с ХГС формируется цирроз печени в течение 20 лет наблюдения. В большинстве случаев ХГС имеет бессимптомное или латентное течение вплоть до поздних стадий процесса, в конце которого у части больных возможно развитие цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы. Неблагоприятным сопутствующим фактором, способствующим быстрому формированию цирроза печени, является регулярное употребление больным ХГС алкогольных напитков. В педиатрической практике цирроз печени HCV-этиологии наблюдается несравненно реже, чем у взрослых, что может быть связано с тем, что у многих больных заражение HCV происходит в детстве, но формирование клинически выраженного ХГС и цирроза печени приходится уже на взрослые годы.

Основными клиническими синдромами при ХГС являются астенический, диспептический, гепатолиенальный, геморрагический, а также внепеченочные проявления в виде телеангиэктазий и пальмарной эритемы. Повышен уровень активности АЛТ и ACT, причем уровень ферментов имеет тенденцию к значительным колебаниям, превышая нормальные значения в 2-8 раз, но выявляются и более высокие, а также нормальные значения. Повышение уровня трансаминаз не всегда коррелирует с гистологической активностью. Даже при отсутствии повышения активности АЛТ у больных с ХГС может наблюдаться прогрессирование процесса в печени. Характерными признаками также являются диспротеинемия с повышением уровня гамма-глобулинов и снижение протромбинового индекса. Не во всех случаях, но часто, отмечается повышение уровня фракции IgG, а также гаммаглютамилтранспептидазы.

При ультразвуковом исследовании у больных с ХГС выявляется увеличение размеров печени с различной степенью уплотнения паренхимы, иногда с увеличением селезенки (особенно у больных с циррозом печени).

Важной особенностью HCV является его внепеченочный тропизм, что обусловливает в клинической картине ХГС возможность многочисленных внепеченочных проявлений. Примерно у трети больных с эссенциальной смешанной криоглобулинемией обнаруживаются маркеры ГС. У больных с HCV-инфекцией описаны также мембранозно-пролиферативный гломерулонефрит, полимиозит, увеит, кератит, синдром Шегрена, системный васкулит и другие заболевания. У больных с ХГС выявляются аутоантитела, характерные для аутоиммунного гепатита. Обнаружение аутоантител в высоком титре у больных с наличием анти-HCV и PHK HCV может поставить врача в сложное положение при выборе терапии: иммуносупрес-авная терапия, показанная при истинном аутоиммунном гепатите, или противовирусная, по-казанная при ХГС.

Для оценки естественного течения ХГС очень важны два условия: точное установление да-т*|первичного инфицирования и надежные средства диагностики. Соблюдение этих условий оапо возможным для ряда клиник лишь с середины 1990-х гг., поэтому работ, обсуждающих естественное течение HCV-гепатита, не так много. У многих пациентов трудно определить

дату первичного инфицирования HCV, а без этой отправной точки характеристика естественного течения теряет смысл. Тем не менее даже недолгий опыт наблюдения за естественным течением ХГС позволил охарактеризовать клинические формы заболевания, а также определить факторы, способные влиять на его течение.

В работе Di Bisceglie дан обобщенный анализ приводимых в литературе фактических материалов, связанных с особенностью естественного течения HCV-гепатита. Подчеркивается, что наблюдения всех авторов подтверждают присущую HCV-инфекции многолетнюю латентность течения и хронизацию инфекционного процесса более, чем у 80% больных. Первые клинические проявления (такие как астенизация, быстрая утомляемость, гепатомегалия) выявляются приблизительно через 10 лет после заражения, полный симптомокомплекс выраженного ХГС - спустя 18 лет, цирроз печени - через 20-22 года, гепатокарцинома - через 28-30 лет. При наличии отягощающих факторов сроки прогрессирования поражения печени сокращаются. У части больных возможно латентное течение HCV-инфекции без признаков поражения печени на протяжении 20-30 лет и более.

Анализ выраженности фиброгенеза, определяемого при морфологическом исследовании печеночного биоптата, является одним из основных критериев, характеризующих прогрессирование хронического гепатита и позволяющих наиболее адекватно охарактеризовать естественное течение хронической HCV-инфекции. Существует связь между результатами первого гистологического исследования и последующим течением заболевания. Так, у 50% больных с гистологически незначительной активностью процесса морфологическая картина в течение 11 ± 9 лет остается неизменной. У 44% больных с умеренно выраженным хроническим гепатитом при первой биопсии в последующем, в течение 9 ± 6 лет, были выражены морфологические изменения, а у 19% - сформировался цирроз печени. Если же результаты первой биопсии говорили о выраженной активности хронической HCV-инфекции, то у 71% пациентов развивался цирроз печени в течение 7 ± 4 лет.

На основании мультицентрового исследования, проведенного в Италии, в котором наблюдали 127 больных с ХГС от 1 до 5 лет, были описаны три основных клинических варианта течения хронической HCV-инфекции: 1) яркая клиническая картина с высоким уровнем виремии; 2) практически бессимптомное носительство с низким уровнем виремии; 3) полное выздоровление (очень небольшое количество больных; в данном исследовании - 5) с отсутствием виремии. Лечение

В настоящее время интерферон (ИФН-а) рассматривается как базовый препарат для лечения хронических вирусных гепатитов, в том числе и ХГС.

Механизм противовирусного действия ИФН-а может быть объяснен активацией естественных киллеров и синтеза эндогенного интерферона и воздействием ИФН на репликацию вируса. Во многих работах исследовали клиническую эффективность препаратов ИФН 2а и 2Ь (разделение на виды ИФН-? обусловлено различной аминокислотной последовательностью концевого фрагмента его молекулы) при ХГС.

Согласно существующим рекомендациям Европейской Ассоциации по изучению печени (EASL) от 1999 г., лечение ИФН должны получать пациенты с доказанным HCV-гепатитом и с уровнем АЛТ в сыворотке крови, превышающем нормальные значения более чем в 1,5 раза. Уровень виремии не является опорной точкой в назначении терапии, однако замечено, что у больных с высоким уровнем виремии (> 2 млн копий PHK в 1 мл) меньше вероятность ответа на терапию. Больные с ХГС и нормальным уровнем трансаминаз не подлежат лечению, но должны обследоваться каждые полгода.

При отборе кандидатов на интерферонотерапию важно учитывать, что вероятность положительного эффекта терапии может оказаться ниже риска развития серьезных побочных осложнений. В связи с этим существуют абсолютные противопоказания к терапии интерфероном, к которым относятся: тяжелые соматические и аутоиммунные заболевания, имеющийся или имевший место психоз, тяжелая депрессия, эпилепсия, судорожные приступы, черепномозговая травма в анамнезе, нейтропения, тромбоцитопения, тяжелая сердечно-сосудистая патология, декомпенсированный цирроз печени. Лечение ИФН больных с компенсированным циррозом печени HCV-этиологии может проводиться, но с учетом того, что у них уровень ответа на интерферонотерапию снижен и возможно развитие таких осложнений, как цитопения, инфекции, декомпенсация функции печени. Ввиду возможности побочных эффектов интер-феронотерапии, детям, не достигшим 2-летнего возраста, ИФН назначать не рекомендуется.

Ряд факторов способен повлиять на ожидаемые результаты лечения ИФН при ХГС. Предвестниками предполагаемой неэффективности монотерапии ИФН при ХГС являются: возраст больного (старше 40 лет), мужской пол, 1Ь генотип вируса, высокий уровень вирусной нагрузки, большая продолжительность заболевания, высокий исходный уровень сывороточного железа, морфологические признаки цирроза печени, наличие аутоиммунного компонента. Считается, что чем раньше начато лечение, тем выше эффективность терапии. У больных с длительной персистенцией HCV (15-20 лет) возможно развитие частичной рефрактерное™ к интерферону.

В настоящее время «стандартом» лечения больных ХГС считается схема с назначением препаратов рекомбинантного ИФН-? в дозе 3 млн ME в сутки через день трижды в неделю в течение 6 мес. Критериями эффективности являются исчезновение PHK HCV из сыворотки крови, нормализация активности трансаминаз, а также улучшение морфологической картины в печени. Пациентов, у которых после 3 мес интерферонотерапии не наступили исчезновение или, по мнению некоторых авторов, - снижение уровня PHK HCV и нормализация уровня трансаминаз, следует рассматривать как не ответивших на лечение, и продолжение терапии у них считается нецелесообразным. Обнаружение PHK HCV через месяц от начала интерферонотерапии ассоциируется с низкой вероятностью формирования стабильной ремиссии.

Вероятность положительного ответа на лечение ИФН-? составляет 40-50%, однако у 50% больных, отреагировавших вначале на лечение, после прекращения терапии развивается рецидив процесса. В целом эффективность традиционной интерферонотерапии (т.е. частота устойчивого ответа) при ХГС у взрослых составляет 25-30%, у детей - 40%.

По данным отделения гепатологии НЦЗД РАМН, элиминация PHK HCV наблюдалась у 54,5% детей через 6 мес от начала лечения парентеральными препаратами интерферона (Интрон-А, Роферон-А). Нормализация уровня трансаминаз произошла у 57,1% детей по окончании противовирусного лечения. Стабильная ремиссия (сохранение достигнутых результатов в течение 6 мес после отмены терапии) выявлена нами у 50% детей.

Постоянно предпринимаются попытки повлиять на результаты противовирусной терапии при ХГС: изменяют режим монотерапии ИФН, подключают к интерферонотерапии другие препараты, создают новые препараты, способные влиять на репликацию HCV. В последнее время появились пролонгированные препараты ИФН (Пегинтерферон, Пегасис), причем результаты лечения имеют весьма обнадеживающие результаты.

У взрослых пациентов сочетание ИФН с рибавирином улучшает эффект терапии и уменьшает частоту рецидивов заболевания. Продолжительность терапии рибавирином у взрослых пациентов лимитирована его токсичностью и побочными эффектами, среди которых можно отметить гемолитическую анемию, цитопени чески й синдром, диспепсию. Учитывая эти данные, вопрос о применении комбинации ИФНа и рибавирина у детей пока лишь обсуждается, и в настоящее время единственным препаратом выбора при лечении HCV-инфекции у детей является ИФН-а.

Пытаясь изменить режим монотерапии ИФН, изменяли дозы препарата или повышали продолжительность лечения. Режим высокодозового лечения ХГС («высокой» принято считать дозу ИФН, превышающую 5 млн ME на введение) некоторые исследователи предлагают применять только в случаях неэффективности общепринятой терапии ХГС, а также для начального лечения пациентов с 1Ь генотипом HCV. Применение «высокодозового» режима имеет ряд серьезных недостатков, и один из самых существенных - доказанное увеличение частоты и большая выраженность побочных эффектов, что ограничивает его применение у взрослых пациентов и делает невозможным использование этого режима у детей. Считается, что увеличение дозы ИФН при лечении ХГС менее эффективно, чем увеличение продолжительности терапии. В ряде работ снижение частоты рецидивов после прекращения лечения ИФНа связывают с увеличением продолжительности лечения. Так, терапия ИФН в дозе 3 млн ME трижды в неделю в течение 12 мес с постепенным снижением дозы через 6 мес от начала лечения привела к стабильной ремиссии у 28,6% больных, против 13,5%, получающих по 3 млн МЕЗ раза в неделю в течение 6 мес. В другом исследовании продолжение терапии с 6 мес до 1 года увеличило частоту устойчивых ответов с 33 до 53,3%, хотя 38% больных оставались резистентными к длительной терапии ИФН. Применение ИФН по 3 млн ME в сутки 3 раза в неделю в течение 60 нед привело к нормализации уровня АЛТ у 60% больных. Однако увеличивать продолжительность лечения целесообразно только при наличии признаков его эффективности в первые 3 мес от начала терапии.

В процессе интерферонотерапии у 30-60% больных возникает обострение заболевания с' повышением уровня трансаминаз. Развитие цитолитического криза, в основе которого лежит гибель содержащих HCV гепатоцитов под воздействием стимулированных ИФН цитотоксических Т-лимфоцитов, свидетельствует о росте иммунной компетенции больного. Увеличение уровня АЛТ происходит чаще в первые 12 нед лечения и является предвестником хорошего ответа на интерферонотерапию. После курса интерферонотерапии у пациентов со стойким исчезновением PHK HCV наблюдается уменьшение выраженных воспалительных изменений в печени.

Работ, исследующих особенности течения и лечения HCV-инфекции у детей и подростков, не много. Так, А.Р.Рейзис показано, что при низкой вирусной нагрузке стабильная ремиссия достигалась у 55,5% детей, умеренной - у 40,9%, высокой - у 16,6%, т.е. чем ниже исходная вирусная нагрузка, тем выше эффективность лечения. Эффективность лечения ХГС у детей с генотипом 1 в в 2,5 раза ниже, чем у больных с другими генотипами HCV. Эффективность ИФН-терапии у детей зависела от давности заболевания: при длительности менее 3 лет ремиссия достигалась в 63,6%, более 5-10 лет - лишь в 11,1% случаев.

Можно констатировать, что все имеющиеся схемы лечения ХГС у взрослых и детей несовершенны и необходима их дальнейшая разработка.

В соответствии с решениями Парижского консенсуса, на сегодняшний день стандартом лечения ХГС у детей является назначение препаратов рекомбинантного интерферона-альфа в дозе 3 млн ME в сутки через день 3 раза в неделю в течение 6 мес. При выборе этого стандарта лечения для детей и подростков руководствовались тем, что эффективная интерферо-нотерапия не должна вызывать стойкие, необратимые и выраженные побочные эффекты.

Идет постоянный поиск новых подходов к проблеме терапии ХГС. Открытие ключевых ферментов репликации HCV-геликазы и протелиазы позволило продвинуться на пути создания специфических препаратов, способных блокировать эти ферменты. Разрабатываются также препараты, которые могут активно воздействовать на геном HCV и прервать воспроизводство вируса, а также проникновение его в клетку. Аутоиммунный гепатит у детей

АИГ был описан в литературе под различными терминами в соответствии с определенной клинико-лабораторной картиной болезни и представлениями исследователей на тот или иной период времени о патогенезе процесса. Впервые ХГ, возникающий преимущественно у молодых женщин, был описан в 1950 г. J₁WaIdenstrom. Позднее хроническое заболевание печени, протекающее с признаками системности, значительной гипер-у-глобулинемией, LE-??e-точной активностью, описывалось как «люпоидный гепатит», «прогрессирующий гипер-у-гло-булинемический гепатит», «хронический активный гепатит». Термин «аутоиммунный гепатит» был предложен l,R.Mackay в 1965 г.

Вслед за идентификацией HCV в 1989 г. появились сомнения относительно диагностических критериев аутоиммунного хронического гепатита, и в 1992 г. рабочая группа из 27 врачей и патологоанатомов на съезде в Брайтоне (Англия) предложила новую классификацию АИГ с внедрением терминов «определенного» и «вероятного» АИГ и балльной системой диагностики болезни. После этого международная группа по изучению АИГ, расширившаяся до 40 ученых из 17 стран, собиралась в Чикаго в 1993 г., Копенгагене в 1994 г. и на Всемирном конгрессе по гастроэнтерологии в Лос-Анджелесе в 1994 г. для обобщения различных аспектов проблемы АИГ.

Согласно последней классификации хронических гепатитов, АИГ - это прогрессирующее гепатоцеллюлярное воспаление неясной этиологии, характеризующееся наличием перипор-тального гепатита, гипер-у-глобулинемии, печеночно-ассоциированных сывороточных аутоантител и положительным ответом на иммуносупрессивную терапию. Учитывая, что течение патологического процесса при АИГ всегда хроническое, рекомендуется вместо термина «хронический аутоиммунный гепатит» применять термин «аутоиммунный гепатит». Распространенность

Распространенность АИГ в европейских странах составляет 0,69 случаев на 100 000 населения, наиболее часто заболевание встречается среди белых. В структуре хронических заболеваний печени (ХЗП) доля АИГ у взрослых больных составляет 10-20%. Распространенность АИГ у детей точно не установлена. По данным Pediatric Liver Unit of King’s College Hospital в Лондоне, в этой клинике за период 1973-1993 гг. наблюдали 52 ребенка с АИГ, причем за период с 1991 по 1993 г. среди 822 детей с заболеваниями печени было лишь 10 детей с АИГ (1,2%). В исследовании, проведенном десятью итальянскими центрами за 18 лет наблюдения, описаны 42 случая АИГ у детей. Институтом здоровья матери и ребенка в Белграде в течение 5 лет был обследован 221 ребенок с хроническими болезнями печени, из них у 17 детей был диагностирован АИГ, что составило 7,7%. За 14 лет наблюдения в период с 1985 по 1999 гг. в Клинике Мейо (США) под наблюдением находились 47 детей с АИГ. По данным Liver Unit Children’s Hospital «R.Gutierrez», Университета Буэнос-Айрес (Аргентина) в течение 19 лет наблюдения (1980-1999 гг.) диагностировано 127 случаев АИГ у детей. В детском госпитале Мюнхенского университета (Германия) с 1995 по 1998 г. под наблюдением находились 102 ребенка с АИГ. В отделении детской гастроэнтерологии Стамбульского университета (Турция) с 1984 по 2000 г. АИГ диагностирован у 22 детей. За 28-летний период (1972-2000 гг.) в Royal Children’s Hospital, Мельбурн (Австралия) наблюдалось 30 детей с АИГ. В России на кафедре детских болезней Новокузнецкого института усовершенствования врачей в период с 1991 по 2001 г. наблюдались 494 ребенка с ХЗП, из них 42 ребенка - с АИГ, что составило 8,5%. Эти данные свидетельствуют о редкости данной патологии в педиатрической практике. Этиология и патогенез

В настоящее время приходится констатировать, что этиология АИГ неизвестна, а патогенез изучен недостаточно. В качестве основного фактора патогенеза АИГ рассматривается генетическое предрасположение, т.е. иммунореактивность к аутоантигенам. Для АИГ характерна тесная связь с рядом антигенов главного комплекса гистосовместимости (МНС, HLA у человека), участвующих в иммунорегуляторных процессах. В белой популяции (в Европе и Северной Америке) с предрасположенностью к АИГ ассоциированы все аллели HLA DR3. Другим часто встречающимся при АИГ антигеном оказывается HLA DR4, более распространенный в Японии и других странах Юго-Восточной Азии. В совокупности аллели DR3 и/или DR4 выявляются у 80-85% больных с АИГ. Установлено, что возраст дебюта заболевания у лиц с гаплотипом HLA DR3 (35-40 лет) существенно меньше, чем при гаплотипе DR4 (50-55 лет). У DR3-?03???BHb?x больных отмечены ранний дебют и агрессивное течение заболевания, частые рецидивы при снижении дозы или отмене иммуносупрессивной терапии. Течение АИГ, ассоциированное с HLA DR4, характеризуется, кроме иного географического распространения, поздним дебютом, большей частотой системных иммунных проявлений и относительно редкими рецидивами на фоне иммуносупрессии. В связи с тем, что АИГ развивается не у всех носителей указанных выше аллелей, в настоящее время изучается роль дополнительных факторов, запускающих аутоиммунный процесс. В литературе обсуждается роль вирусов Эпштейна-Барр, кори, гепатитов А и С, а также лекарств (интерферон) в качестве возможных пусковых (триггерных) факторов в возникновении заболевания. Однако не исключается возможность возникновения АИГ вследствие первично обусловленного нарушения иммунного ответа, когда появление «запрещенных клонов» аутореактивных клеток происходит и без воздействия триггерных факторов.

При наличии соответствующей генетической предрасположенности, под воздействием триггерных факторов или без них, возникает нарушение иммунорегуляции, проявляющееся дефектом функции супрессорных Т-клеток (обусловленным генетически и сочетающимся C гаплотипом HLA A1-B8-DR3 или с аллелем HLA DR4). Это приводит к неуправляемой продукции В-клетками антител класса IgG, направленных против мембраны нормальных гепатоцитов. В пользу роли клеточных иммунных реакций с вовлечением цитотоксических Т-лимфоцитов как наиболее вероятных эффекторов свидетельствует состав клеточных инфильтратов в ткани печени при АИГ: повышенное количество лимфоцитов-хелперов в портальных трактах, преобладание супрессорных/цитотоксических лимфоцитов в участках ступенчатого некроза, наличие В-клеток и натуральных киллеров. Клеточные иммунные механизмы деструкции гепатоцитов включают экспрессию на их поверхности аутоантигена, активацию к нему иммуноцитов, определяемую главным комплексом гистосовместимости, клональную экспансию лимфоцитов с цитолитической активностью и инфильтрацию тканей-мишеней активированными иммуноцитами. В этих процессах, а также в прикреплении эффекторных клеток к клеткам-мишеням и их деструкции участвуют лимфокины и внутриклеточные адгезивные молекулы, индуцированные противовоспалительными цитокинами.

В патогенезе АИГ рассматривается также роль иммунореактивности к аутоантигенам, обусловленная молекулярной мимикрией: сходством структур нормальных белков и белков вируса. Классификация

Как указывалось выше, при АИГ выявляются разнообразные аутоантитела, спектр которых положен в основу общепринятой классификации, согласно которой в настоящее время выделяют АИГ 1-го и 2-го типов. Роль основного аутоантигена при АИГ 1-го типа принадлежит печеночно-специфическому протеину (liver specific protein, LSP). В 1984 году McFarIane и соавт. выделили главный компонент LSP - асиалогликопротеиновый рецептор (ASGP-R)₁ который и является мишенью аутоиммунных реакций. При АИГ 2-го типа мишенью является антиген микросом печени и почек 1-го типа (liver kidney microsomes, LKM-1), основу которого составляет микросомальный фермент цитохром Р-450 IID6, принимающий участие в метаболизме лекарств в организме.

АИГ 1-го типа характеризуется наличием в сыворотке антинукпеарных (antinuclear antibodies, ANA) и/или антигладкомышечных антител (smooth muscle antibody, SMA) в титре а 1 :80 у взрослых и ? 1 : 20 у детей. У 65-93% больных с АИГ 1-го типа обнаруживаются также перинуклеарные антинейтрофильные цитоплазматические антитела (pANCA). На долю этого типа, представляющего собой «классический» вариант болезни, приходится около 80% всех случаев АИГ. АИГ 1-го типа встречается в любом возрасте, но обычно от 10 до 20 лет или от 45 до 70 лет. Женщины составляют 78% больных (соотношение женщин к мужчинам 3,6 : 1). У 41% больных имеются сопутствующие внепеченочные иммунологические заболевания: аутоиммунный тиреоидит (12%), диффузный токсический зоб (6%), неспецифический язвенный колит (6%), ревматоидный артрит (1%), злокачественная анемия (1%), идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (1%), нефрит (1%), узловатая эритема (1%), фиброзирующий альвеолит (1%).

При АИГ 2-го типа в сыворотке определяются антитела к микросомам клеток печени и эпителиальных клеток клубочкового аппарата почек типа 1 (a?ti-LKM 1). На АИГ 2-го типа приходится около 3-4% всех случаев АИГ, большую часть больных составляют дети от 2 до 14 лет. Заболевание может принимать тяжелое течение, вплоть до фульминантного, и может сочетаться с инсулинзависимым диабетом, витилиго и тиреоидитом. По данным A.Czaja, у взрослых с АИГ 2-го типа чаще развивается цирроз печени (ЦП), чем у больных с АИГ 1-го типа (82 и 43% соответственно, в течение 3 лет).

Некоторые авторы выделяют АИГ 3-го типа, который характеризуется наличием антител к растворимому печеночному антигену (soluble liver antigen) - anti-SLA, но отсутствием ANA или a?ti-LKM 1. У больных с 3-м типом АИГ часто определяются SMA (35%), антимитохондриаль-ные антитела (22%), ревматоидный фактор (22%) и антитела к антигену печеночной мембраны (a?ti-LMA) (26%). Антитела к печеночно-поджелудочному антигену (anti-LP) также были предложены в качестве маркеров АИГ 3-го типа, но они недостаточно специфичны. Anti-SLA в качестве единственного маркера аутоиммунного процесса встречаются только у 21,6% па-

циентов с АИГ. По мнению ряда исследователей, наличие a?ti-SLA у пациентов с АИГ не дает основания для выделения 3-го типа АИГ, и этих пациентов надо относить к АИГ 1 -го типа. Вероятно, до тех пор, пока a?ti-SLA и a?ti-LP не будут ясно ассоциированы с определенными клиническими, лабораторными и прогностическими показателями, эти антитела не могут быть приняты в качестве диагностических маркеров АИГ 3-го типа. Некоторые диагностические признаки различных типов АИГ приведены в табл. 7.

При АИГ в сыворотке крови выявляются также и некоторые другие аутоантитела: к ASGP-R₁ печеночно-специфичному цитозольному антигену (LC1), печеночно-панкреатическому антигену (LP), гликосфинголипиду мембраны гепатоцитов. Однако это скорее отражает поликлональную активацию В-лимфоцитов, чем вовлечение их в патогенез повреждения печени.

Диагноз АИГ у больных, не имеющих названных аутоантител в сыворотке крови (около 20%), может быть поставлен на основании наличия гипертрансаминаземии, выраженной ги-???-?-глобулинемии, избирательного повышения в сыворотке уровня IgG, типичных гистологических признаков и определенного иммунологического фона (выявление иных аутоиммунных болезней у пациента или его родственников) при исключении других возможных причин поражения печени. Гистологическая картина

Гистологическая картина АИГ характеризуется наличием перипортального или перисеп-тального гепатита: лимфоплазмоцитарная инфильтрация в сочетании или без лобулярного компонента и порто-портальных или порто-центральных ступенчатых некрозов, часто образование розеток печеночных клеток и узловая регенерация (даже на ранних стадиях). АИГ диагностировать не следует, если указанные изменения сочетаются с четкими признаками повреждения желчных протоков или оформленными гранулемами. Другие признаки, в том числе скопления лимфоцитов, стеатоз, сидероз, куприноз и пролиферация желчных канальцев (которые могут наблюдаться при АИГ даже при отсутствии цирроза печени), позволяют исключить АИГ лишь в тех случаях, когда эти изменения достаточно выражены и дают возможность усомниться в диагнозе. Подтверждено, что нет морфологических особенностей, которые патогномоничны для этого заболевания, но отличительной чертой АИГ служит выявление большого количества плазматических клеток на ранней стадии болезни. Обнаруживается расширение портальных полей с накоплением в них обширных инфильтратов, имеющих пестрый клеточный состав: лимфомакрофагальные элементы, плазматические клетки и, в меньшем количестве, - сегментоядерные лейкоциты. Во всех портальных полях присутствуют фибробласты и фиброциты, выявляется склероз - от незначительного до выраженного. Во внутридольковой строме располагаются множественные или отдельные клеточные скопления такого же состава, как и в портальных трактах; определяются множественные мелкие пролифераты звездчатых ретикулоэндотелиоцитов.

Развитие заболевания сопровождается нарастанием структурной перестройки органа: отмечается нарушение целостности пограничной пластинки с распространением инфильтрата за пределы портального тракта. Перипортально расположенные группы гепатоцитов находятся в состоянии гидропической дистрофии, на их месте образуются очаги коллабированной ткани, формируются ступенчатые некрозы. По мере прогрессирования патологического процесса в портальных трактах формируются лимфоидные фолликулы с активными центрами размножения, лимфоидные элементы в виде цепочки проникают по ходу синусоидов в глубь долек, часто образуя узелковые скопления с разрушением прилежащих гепатоцитов. Кроме того, в глубине долек встречаются группы гепатоцитов в состоянии некробиоза и некроза с минимальной клеточной инфильтрацией в виде отдельных лимфоцитарных элементов, что может свидетельствовать в пользу опосредованного цитотоксического эффекта последних. В отдельных случаях зоны некроза занимают значительную часть паренхимы, в дольке сохраняются лишь небольшие островки функциональной ткани вокруг расширенных желчных протоков. Сохранившиеся гепатоциты различной формы и размеров, даже в одной дольке часто встречаются клетки в состоянии гидропической, баллонной и вакуольной дистрофии, с ядрами разной величины и окраски. Вакуолизированные клетки бедны РНК, не содержат гликогена. В процессе регенерации, чаще в периферической зоне дольки, встречаются двуядер-ные формы, а иногда и гигантские многоядерные гепатоциты. При коллапсе внутридольковой паренхимы образуются центро-портальные мостовидные некрозы, дополняющие ступенчатые. По ходу печеночных балок рисунок ретикулинового каркаса синусоидных капилляров усилен, формируется коллагеновая сеть из грубоволокнистых структур. Иногда отмечается пролиферация холангиол со стазом желчи. Стадия патологического процесса при АИГ, как при гепатите любой другой этиологии, морфологически соответствуют степени распространенности фиброза вплоть до развития цирротических изменений печени. В конечной стадии наблюдается нарушение дольковой структуры печени с формированием мелких и крупных узлов регенерации: цирроза макро- и микронодулярного типа различной степени активности. Тяжесть процесса в конечной стадии определяется степенью его остроты, выраженности портальной гипертензии и печеночно-клеточной недостаточности. Критерии диагностики АИГ

В 1992 г. международная группа по изучению АИГ опубликовала критерии диагностики этого заболевания, выделив «определенный» и «вероятный» АИГ.

Диагноз «определенного» АИГ подразумевает наличие ряда показателей: перипортально-го гепатита, гипер-у-глобулинемии, аутоантител в сыворотке крови, повышенной активности сывороточных трансаминаз, но нормальной концентрации церулоплазмина, меди и аі-анти-трипсина. Уровень сывороточных ?-глобулинов должен превышать более чем в 1,5 раза верхнюю границу нормы, а титры ANA, SMA и анти-LKM 1 должны быть больше или равны, по крайней мере, 1 : 80 у взрослых и 1 : 20 у детей. Должны отсутствовать такие признаки как вирусные маркеры в сыворотке крови, поражение желчных протоков, отложение меди в ткани печени и другие гистологические изменения, предполагающие иную этиологию процесса, а также сведения о чрезмерном потреблении алкоголя, гемотрансфузиях в анамнезе и данные о применении гепатотоксичных лекарственных препаратов.

Диагноз «вероятного» АИГ является оправданным, когда имеющиеся симптомы позволяют думать об АИГ, но недостаточны для постановки диагноза «определенного» АИГ. Обычно у этих больных в анамнезе имеется воздействие каких-либо гепатотоксических веществ, злоупотребление алкогольными напитками, у них выявляют более низкие уровни ?-глобулинов или титров аутоантител, чем требуется для постановки диагноза «определенного» АИГ. Больные, у которых не выявляются ANA, SMA и анти-LKM-l, но имеются такие маркеры, как антитела к асиалогликопротеиновому рецептору (анти-ASGPR), растворимому печеночному антигену (анти-SLA), печеночно-панкреатическому антигену (анти-LP) или печеночному цитозолю типа 1 (анти-LCI), также классифицируются как имеющие «вероятный» АИГ. Гистологические требования для постановки диагноза «вероятного» АИГ такие же, как и для «определенного» АИГ. Критерии диагностики АИГ суммированы в табл. 8.

Балльная система диагностики АИГ, предложенная международной группой по изучению АИГ в 1992 г., претерпела со временем некоторые изменения. Новый вариант балльной системы диагностики АИГ был принят на 49-й ежегодной конференции Американской ассоциации по изучению болезней печени в 1998 г.

АИГ характеризуется широким спектром клинических проявлений: от бессимптомного до тяжелого, с наличием или без внепеченочных проявлений, которые могут касаться почти всех органов и систем. В ряде случаев заболевание развивается незаметно с астеновегетативных проявлений, болей в области правого подреберья, незначительной желтухи. Иной вариант начала болезни - появление лихорадки с внепеченочными проявлениями (аутоиммунный ти-реоидит, язвенный колит, гемолитическая анемия, идиопатическая тромбоцитопения, сахарный диабет, целиакия, гломерулонефрит и др). Желтуха при этом варианте течения появляется позже. Заболевание непрерывно прогрессирует и не имеет самопроизвольных ремиссий. Улучшения самочувствия бывают кратковременными, нормализации биохимических показателей не происходит. АИГ у детей в 50-65% характеризуется внезапным началом и проявлением клинических симптомов, сходных с симптомами острого вирусного гепатита.

По данным клиники детских болезней MMA им. И.М.Сеченова, где наблюдалось 17 детей с АИГ 1-го типа, у 6 детей отмечалось подострое начало заболевания, а у 11 больных дебют по клинической симптоматике напоминал картину острого гепатита. У 4 больных в течение 2—4 мес до манифестации заболевания обнаруживали внепеченочные изменения: поражение суставов, мелкоточечную сыпь и признаки поражения почек. При поступлении пациенты жаловались на слабость, снижение аппетита, тошноту, у большинства из них обнаруживали иктеричность кожи, папьмарную эритему, гепатоспленомегалию, телеангиэктазии. При лабораторном обследовании у всех детей выявляли повышение уровня билирубина (за счет прямого), сывороточных трансаминаз, увеличение СОЭ, диспротеинемию, гипергаммаглобулине-мию. ANA и SMA выявлялись в сыворотке крови в титрах 1 : 40 - 1 : 320. Морфологические признаки цирроза печени были обнаружены у 12 из 17 (70%) пациентов с АИГ 1-го типа.

На кафедре педиатрии Новокузнецкого института усовершенствования врачей наблюдались 42 ребенка с АИГ. Среди них преобладали девочки старше 9 лет (69,2%), соотношение мальчиков и девочек составило 1 : 3. Внепеченочные проявления выявлены у 82,1% детей с АИГ. При этом наиболее часто встречались поражение кожи в виде геморрагического васкулита и тромбоцитопенической пурпуры, моно- и полиартриты, лихорадка, которые возникали не более чем за 2-3 нед до манифестации основного процесса. Эндокринные нарушения (стрии, акне, гирсутизм, дисменорея, ожирение) выявлены у 6 девочек, отставание в физическом развитии и костном возрасте - у 2 мальчиков. При поступлении в стационар у 72% детей отмечалась желтуха, у 88% - гепатоспленомегалия, у 92% - СОЭ выше 30 мм/ч, у 69,6% - гиперпротеинемия, у всех детей - повышение уровня трансаминаз, уровня IgG.

В Pediatric Liver Unit of King’s College Hospital (Лондон) в течение 20 лет наблюдались 52 ребенка с АИГ в возрасте от 2 до 14 лет. У 32 пациентов были выявлены ANA, SMA в титре 1 : 40 - 1 : 5. 120; а у 20 - анти-LKM 1 в титре 1 : 40 - 1 : 10. 400. У 29 больных (13 имели ан-ти-LKM 1) заболевание манифестировало как острый гепатит, при этом у 6 пациентов развился фульминантный гепатит через 2 нед - 2 мес от появления первых симптомов болезни. У 17 пациентов (5 с анти-LKM 1) отмечалось постепенное начало заболевания, характеризующееся прогрессирующей слабостью, рецидивирующей желтухой, головными болями, анорексией, потерей веса; эти симптомы сохранялись от 6 мес до 2 лет до постановки диагноза АИГ. У 6 детей (2 с анти-LKM 1) не было желтухи, 2 ребенка из этой группы были госпитализированы в связи с развившимся кровотечением из варикозно-расширенных вен пищевода, а у 4 больных диагноз АИГ был поставлен в связи с наличием гепатомегалии и изменением печеночных проб при обследовании по поводу хронической диареи. В начале заболевания гепатоспленомегалия отмечалась у 47% детей с АИГ 1-го типа и у 40% детей с АИГ 2-го типа. При лабораторном обследовании средние показатели уровней билирубина и трансаминаз были значительно выше у пациентов со 2-м типом АИГ. У большинства пациентов (80%) имелся повышенный уровень IgG, однако у 10 детей уровень IgG оставался нормальным, включая 3 пациентов с фульминантным гепатитом. При гистологическом исследовании цирроз печени был выявлен у 23 из 31 (74%) детей с АИГ 1-го типа и у 8 из 18 (44%) детей с АИГ 2-го типа.

За период с 1995 по 1998 г. в детском госпитале Мюнхенского университета наблюдались 102 ребенка с АИГ в возрасте от 11 мес до 15 лет (средний возраст 9,7 года). Соотношение мальчиков и девочек 1 :2,2. Наиболее частые клинические проявления заболевания: астения (63%), желтуха (61%), снижение аппетита (49%), боли в животе (39%), кожные изменения (29%), лихорадка (21%), диарея (18%), кожный зуд (16%), потеря веса (16%). ANA, свидетельствующие о 1-м типе болезни, были выявлены у 52 детей, что составило 51%; анти-LKM 1 -у 29 пациентов (28%); SMA - у 17 детей (17%) и у 3 детей были выявлены анти-SLA. При гистологическом исследовании, проведенном у 87 пациентов, формирование цирроза печени отмечалось только у 16 детей (16%), хронический гепатит - у 71 ребенка (69%).

В Liver Unit-Children’s Hospital Университета Сан Пауло под наблюдением находились 109 детей с АИГ. У 87 (80%) пациентов в сыворотке крови выявляли ANA и/или SMA, что свидетельствовало о наличии у них 1 -го типа АИГ. Анти-LKM 1 были выявлены у 22 детей (2-й тип АИГ). У большинства (82%) детей отмечалось острое начало заболевания и у 3 детей с АИГ 2-го типа - фульминантный гепатит. Внепеченочные проявления отмечались у 9 детей с АИГ 1-го типа и у 3 детей с АИГ 2-го типа. При лабораторном обследовании у детей с АИГ 2-го типа достоверно выше были уровни билирубина, гамма-глобулинов, IgG, а также отмечалось снижение уровня IgA. При гистологическом исследовании образование розеток печеночных клеток и лимфоплазмоцитарная инфильтрация чаще встречались при АИГ 1-го типа.

В отделении детской гастроэнтерологии Стамбульского университета в течение 16 лет обследовано 22 ребенка (14 девочек и 8 мальчиков) с АИГ. У 14 (63%) детей определен 1-й тип АИГ, у 2 (9,1%) - 2-й тип АИГ и у 6 детей аутоантитела не выявлены. При манифестации у больных отмечались: желтуха - у 15 (68,1%), асцит - у 3 (13,6%), фульминантный гепатит -у 2 (9,1%), артралгии - у 1 (4,5%) и гематурия - у 1 (4,5%) детей. У всех 22 детей наблюдались гипертрансаминаземия (280 ± 120 ЕД), гипергаммаглобулинемия. Пункционная биопсия печени проведена у 20 детей. Из них у 7 (35%) выявлен цирроз печени. У 2 детей биопсия была невозможна из-за развития фульминантного гепатита.

В течение 14 лет наблюдения в отделении детской гастроэнтерологии клиники Мейо (США) обследовано 47 детей с диагнозом АИГ. Среди них 45,5% составили девочки, 54,5% -мальчики. Средний возраст установления диагноза АИГ составил 14,2 ± 4,8 лет. Средний период наблюдения - 3,4 года. У 92% (43 ребенка) диагностирован 1 -й тип АИГ, у 8% (4 ребенка) - 2-й тип АИГ. У 70,2% детей при манифестации заболевания отмечались слабость, у 29% - боли в животе, у 12,8% - потеря веса, у 10,6% - тошнота и рвота, у 6,4% - носовые кровотечения, и у 4,3% - кожный зуд. Только у 1 пациента с 1-м типом АИГ отмечено развитие фульминантного гепатита. У 29,8% начало заболевания протекало бессимптомно. При обследовании в стационаре выявлялись: желтуха (59,6%), спленомегалия (34%), гепатомегалия (29,8%), лихорадка (18%), асцит (10,6%), телеангиэктазии (8,5%). Средний уровень трансаминаз у больных с 1 -м типом АИГ превышал норму в 14 раз, у больных со 2-м типом АИГ - в 29 раз. Уровень общего билирубина также был выше у больных со 2-м типом АИГ.

В Liver Unit Children’s Hospital «R.Gutierrez» университета Буэнос-Айрес (Аргентина) наблюдались 127 детей с АИГ. Из них у 107 (84,2%) детей установлен диагноз АИГ 1 -го типа. 83,2% (89 детей) составили девочки. При манифестации заболевание имело острое начало у 81 (75,7%), постепенное у 13 (12%), бессимптомное у 11 (10,3%) и у 2 (2%) детей отмечено развитие фульминантного гепатита. Выявлялись следующие клинические симптомы: желтуха (63,3%), гепатомегалия (77,6%), спленомегалия (42%). При обследовании отмечалось повышение уровня трансаминаз в среднем до 400 IU/1, снижение протромбинового индекса ниже 60% у 60% пациентов. Пункционная биопсия печени была проведена у 88 детей. Из них у 45,5% был диагностирован цирроз печени.

В Royal Children’s Hospital в Мельбурне в течение 28-летнего периода наблюдения обследовано 30 детей (22 девочки) с АИГ. АИГ 1-го типа диагностирован у 18 (60%) детей. При манифестации у большинства детей выявляли: гепатомегалию (86%), желтуху (66%), спленомегалию (50%). При лабораторном обследовании отмечалось повышение уровня трансаминаз до 872 ЕД, общего билирубина до 78 мкмоль/л. Пункционная биопсия печени была проведена всем пациентам. Цирроз печени выявлен у 11 (36%) детей.

Под нашим наблюдением находились 36 детей (31 девочка и 5 мальчиков) в возрасте от 7 до 15 лет с диагнозом АИГ, которые были госпитализированы в отделение гепатологии НЦЗД РАМН и в клинику детских болезней MMA им. И.М.Сеченова в течение 1993-2001 гг. Средний возраст больных при поступлении составил 10,9 + 2,2 лет. Давность заболевания ко времени начала исследования составила от 1 мес до 8 лет. Средняя продолжительность нашего наблюдения за больными в условиях этих двух клиник - 30,4 ± 19,8 мес.

Манифестация заболевания у 11 детей произошла в возрасте 5-7 лет, у 14 - в 8-10 лет,

у 11 - в 11-13 лет; средний возраст начала болезни - 9,3 + 2,3 года. У 14 пациентов отмечалось подострое начало со стертой клинической симптоматикой, у 22 (61,1%) дебют заболевания по клиническим проявлениям соответствовал картине острого вирусного гепатита. За 2-4 мес до появления признаков поражения печени у 15 больных отмечались внепеченочные проявления заболевания: у 9 пациентов - артралгии и миалгии, у 4 - мелкоточечная геморрагическая сыпь, у 2 - нарушение функции почек (микрогематурия, протеинурия, отеки).

При госпитализации по месту жительства с диагнозом «острый вирусный гепатит» у больных выявляли повышение активности АЛТ и ACT в сыворотке крови в 2—40 раз, гипербили-рубинемию с преобладанием связанной фракции билирубина, диспротеинемию, повышение СОЭ (максимально до 60 мм/ч). Маркеры вирусных гепатитов В и C не были обнаружены ни у одного из детей. У 7 детей (19,4 %) после манифестации процесса была выявлена сероконверсия анти-HAV IgM на анти-HAV IgG₁ что подтверждало возможность триггерной роли HAV-инфекции в развитии АИГ.

При первичной госпитализации состояние 6 больных расценивалось как тяжелое, 30 детей - как среднетяжелое. Отмечались снижение аппетита, тошнота, слабость, у ряда детей -лихорадка, кожный зуд, эритема лица, носовые кровотечения, Суставной синдром в виде артралгий и отечности межфаланговых или голеностопных суставов. У девочек пубертатного возраста выявляли акне, аменорею, гирсутизм. У большинства больных обнаруживали иктеричность склер и кожи разной степени выраженности, пальмарную эритему, гепа-тоспленомегалию. Телеангиэктазии на лице и кистях отмечались у 29 больных. Печень обычно увеличена, плотной консистенции и безболезненная при пальпации. Увеличение и уплотнение селезенки определялось у большинства пациентов, а у 2 больных она выступала из-под края реберной дуги на 20 см. При лабораторном обследовании выявлены нарушение пигментного обмена, признаки цитолиза и измененной иммунологической активности.

Таблица 10. Динамика иабератериых показателей у детой с АИГ (л = 36)

Клинические и лабораторные показатели в группе наблюдаемых больных представлены в таблицах 9 и 10.

Сыворотка крови больных была обследована на наличие аутоантител. У 33 пациентов были выявлены ANA и/или SMA, но не были обнаружены анти-LKM 1, что позволило диагностировать у них АИГ 1 -го типа. ANA были обнаружены у 24, SMA - у 24 детей; одновременно ANA и SMA были обнаружены у 15 больных. Анти-LKM 1 были выявлены у 3 из 36 больных, что свидетельствовало о наличии у этих детей АИГ 2-го типа. Титры аутоантител у наблюдаемых нами больных представлены в таблице 11.

При сравнении клинико-лабораторных показателей у детей с АИГ 1 -го и 2-го типов оказа-

лось, что средний уровень общего билирубина при манифестации процесса был достоверно выше при АИГ 2-го типа, чем при АИГ'1-го типа: 128,0 ± 56,5 и 52,3 ± 38,2 мкмоль/л, соответственно (р < 0,05). Средний уровень трансаминаз в начале заболевания при АИГ 1-го и 2-го типа не различался и составил: 542,5 ± 437,5 и 500,5 ± 448,0 ед, соответственно. Уровень IgG был в 1,5-2,5 раза выше нормы у всех наблюдаемых детей с АИГ. Нами не выявлено различий между уровнем IgA у больных с АИГ 1-го и 2-го типов, хотя G.V.Gregorio et al. ранее обнаружили, что этот показатель достоверно ниже у больных с АИГ 2-го типа.

Пункционная биопсия печени проведена у 27 из 36 больных. Оценка выраженности морфологических изменений в ткани печени у 21 ребенка была проведена с использованием индекса Кноделля. В группе из 36 больных у 8 были выявлены признаки хронического гепатита без явлений ЦП: из них у 2 была высокая степень активности процесса, у 4 - умеренная и у 2 - низкая степень активности. Признаки ЦП выявлены у 19 больных, из них у 8 активность процесса была высокой, у 6 - умеренной и у 5 - низкой. Выраженность фиброза у наблюдавшихся нами больных не зависела от увеличения активности процесса.

У 9 больных в связи с отказом от проведения пункционной биопсии печени можно было говорить о формировании ЦП на основании характерных клинико-лабораторных данных: гепа-тоспленомегалия, расширение венозной сети на передней поверхности живота, варикозное расширение вен пищевода и васкулопатия слизистой оболочки желудка, асцит, отеки, гипер-спленизм, уменьшение протромбинового индекса ниже 50%, уровня альбуминов в сыворотке крови ниже 40%.

Таким образом, у 28 из 36 (77,8%) наблюдавшихся нами больных был диагностирован ЦП. У 14 детей он был диагностирован на 1-м году, у 7 больных - на 2-м году, у 6 больных - на 3-м и 4-м годах и у 1 ребенка - через 7 лет после начальной манифестации процесса. Время от первой манифестации заболевания до установления диагноза ЦП составило от

5 мес до 84 мес (в среднем 20,3 ± 18,1 мес).

При ультразвуковом исследовании у всех больных с АИГ выявляли увеличение размеров левой и правой долей печени и диффузное уплотнение паренхимы различной степени выраженности. У пациентов с ЦП паренхима была «тяжистая», отмечались уплотнения и утолщения межсегментарных перегородок и круглой связки печени, спленомегалия, признаки портальной гипертензии: расширение ствола и ветвей воротной и селезеночной вены со снижением линейной скорости кровотока, порто-системные коллатерали. У 4 детей с ЦП в брюшной полости выявляли различное количество свободной жидкости, локализующейся в малом тазу, между петель кишечника, в правом и левом латеральном карманах, над мочевым пузырем и над селезенкой.

Эндоскопическое исследование при поступлении выявило варикозное расширение вен пищевода 1-2 степени у 19 пациентов с ЦП, а через 1-1,5 года от начала наблюдения - еще у

6 больных с ЦП.

Для постановки диагноза «определенного» или «вероятного» АИГ у всех детей использовалась балльная система диагностики, предложенная Международной группой по изучению АИГ. Балльная система включает такие показатели, как пол, определенные биохимические признаки, титр аутоантител, наличие или отсутствие маркеров вирусных гепатитов, использование в анамнезе гепатотоксичных лекарств, морфологические изменения в ткани печени, ответ на иммуносупрессивную терапию и др. Каждому признаку присвоено определенное количество баллов. Подсчет общей суммы баллов производится до и после иммуносупрессивной терапии. При постановке диагноза «определенного» или «вероятного» АИГ с использованием балльной системы мы установили, что до начала терапии 27 из 36 (75,0%) пациентов имели диагноз «определенный АИГ», а остальные 9 - диагноз «вероятный АИГ». На фоне иммуносупрессивной терапии 5 детей с «вероятным АИГ» впоследствии перешли в категорию

«определенного» АИГ и, таким образом, число больных с диагнозом «определенный» АИГ увеличилось до 32 (88,9% от больных, находившихся под нашим наблюдением) (табл. 12). Эти данные подтверждают эффективность применения балльной системы диагностики при АИГ у детей. Лечение

АИГ без лечения имеет плохой прогноз: 5-летняя выживаемость у таких больных составляет 50%, 10-летняя - 10%. В то же время применение современных схем иммуносупрессии позволяет эффективно контролировать течение заболевания. Показания к лечению АИГ у взрослых представлены в табл. 13.

Отсутствие возможности проведения этиотропного лечения выводит на первый план патогенетическую иммуносупрессивную терапию, основой которой являются глюкокортикостероиды. Механизм их действия при АИГ заключается в нарушении выработки цитокинов, участвующих во взаимодействии иммунокомпетентных клеток. В целях повышения эффективности иммуносупрессии, уменьшения дозы и соответственно побочных эффектов кортикостероидной терапии к ней нередко добавляют азатиоприн - производное 6-меркаптопурина, обладающее антипролиферативной активностью. Позитивный ответ на иммуносупрессивную терапию - один из критериев постановки диагноза АИГ. Однако отсутствие эффекта полностью не исключает диагноз, так как может быть связано с нарушением больными режима приема препаратов или недостаточной их дозой. Целью лечения является достижение полной ремиссии не только на биохимическом, но и на морфологическом уровне. Ремиссия подразумевает уменьшение выраженности клинических симптомов заболевания и отсутствие

биохимических признаков воспаления (уровень ACT не более чем в 2 раза выше нормы), при этом гистологические данные указывают на отсутствие активности или минимальную активность процесса. Уменьшение выраженности морфологических признаков активности запаздывает, по сравнению с клиническими данными и лабораторными показателями на 3-6 мес.

Монотерапия преднизолоном или преднизолоном в комбинации с азатиоприном вызывают клиническую, биохимическую и гистологическую ремиссию у 65% пациентов в течение 3 лет. Средняя продолжительность лечения до достижения ремиссии составляет 22 мес. Пациенты с гистологически подтвержденным циррозом печени отвечают на терапию так же хорошо, как пациенты без признаков цирроза: 10-летняя выживаемость пациентов с циррозом или без цирроза печени на фоне терапии практически не различается и составляет 89 и 90%, соответственно.

В настоящее время у взрослых предложены различные схемы лечения АИГ.

1. A.J-Czaja, 1998. Монотерапия преднизолоном в высокой начальной дозе 60 мг/сут с быстрым снижением в течение 1 мес до 20 мг/сут.

Комбинированная терапия включает назначение преднизолона в дозе 30 мг/сут и азатио-прина в дозе 50 мг/сут с быстрым снижением дозы преднизолона на 10 мг/сут после 1 -й недели и на 5 мг/сут после 2-й недели терапии до поддерживающей дозы 10 мг/сут.

2. K-Meier, 1999. Схемы моно- и комбинированной терапии подразумевают более постепенное снижение дозы преднизолона.

3. В схеме терапии, предложенной LG-McFarIane (1996), назначение азатиоприна в дозе 50-75 мг/сут позволяет быстро в течение 1-2 мес снизить дозу преднизолона до 15 мг/сут, что существенно снижает вероятность развития побочных эффектов кортикостероидной терапии. При достижении ремиссии продолжительностью по меньшей мере 1 год проводится постепенная отмена преднизолона (по 2,5 мг ежемесячно) и назначают монотерапию азатиоприном в дозе 2 мг/кг в сутки (т.е. в дозе, существенно более высокой, чем при проведении комбинированной терапии). Монотерапия азатиоприном позволяет длительно сохранять ремиссию пациентам с АИГ.

D.Verga?i и G-Mieli-Vergani рекомендуют следующую схему терапии АИГ у детей. Назначают преднизолон в дозе 2 мг/кг (максимальная доза 60 мг/сут) со снижением на 5-10 мг каждые 2 нед под еженедельным контролем биохимических показателей. При нормализации уровня трансаминаз преднизолон доводят до минимально возможной поддерживающей дозы (обычно 5 мг/сут). Если в течение первых 6-8 нед терапии преднизолоном не происходит нормализации печеночных проб, то к лечению подключают азатиоприн в начальной дозе 0,5 мг/кг и при отсутствии признаков токсического действия повышают дозу препарата до 2 мг/сут. Вследствие гепатотоксичности азатиоприна, особенно у пациентов с выраженной желтухой, авторы не назначают этот препарат в качестве терапии первой линии. Хотя снижение уровня трансаминаз на 80% от первоначального происходит в течение первых 6 нед у большинства пациентов, полная нормализация уровня ферментов наблюдается лишь через несколько месяцев (через 6 мес у детей с АИГ 1-го типа и 9 мес у детей с АИГ 2-го типа). Рецидивы на фоне терапии возникают в 40% случаев, что требует временного повышения дозы преднизолона. Через год после наступления ремиссии рекомендуется сделать попытку отменить иммуносупрессивную терапию, но только после контрольной пункционной биопсии печени - при этом морфологические изменения должны свидетельствовать об отсутствии или минимальной выраженности воспалительных признаков. Однако полностью отменить терапию при наступлении ремиссии можно только у 20% больных с АИГ 1 -го типа. В 50-86% случаев после отмены терапии у больных возникает рецидив, причем у большинства - в течение первых 6 мес после отмены терапии. Установлено, что при отсутствии морфологиче-

370

ских изменений в ткани печени непосредственно перед отменой терапии рецидив возможен в 20% случаев, при наличии портального гепатита - в 50% случаев, а при наличии признаков персистирующего перипортального гепатита или цирроза вероятность развития рецидивов составляет 100%. Повторное назначение иммуносупрессивной терапии вновь приводит к ремиссии, однако после повторной отмены терапии, как правило, возникает рецидив болезни. В случаях повторного возникновения рецидивов после отмены иммуносупрессивной терапии назначают пожизненную терапию преднизолоном в дозе 5-10 мг/сут или азатиоприном в дозе 25-50 мг/сут. Следствием возникающих повторных рецидивов и продолжительной иммуносупрессивной терапии является развитие у 70% больных побочных эффектов, вызванных лекарственными препаратами.

Отсутствие достаточного эффекта или плохая переносимость преднизолона и азатиопри-на дают основание к тому, чтобы попытаться назначить другие иммуносупрессоры. В литературе описана терапия с применением будесонида, такролимуса, циклофосфамида в лечении больных с АИГ при неэффективности кортикостероидной терапии.

В недавно опубликованном исследовании приводятся данные об эффективности циклоспорина, являющегося селективным блокатором Т-клеточного звена иммунного ответа, в лечении АИГ у детей. Описано применение циклоспорина у 32 детей с подтвержденным диагнозом АИГ (28 с АИГ 1-го типа и 4 с АИГ 2-го типа). Монотерапия циклоспорином проводилась в течение 6 мес в начальной дозе 4 мг/кг в сутки под контролем концентрации препарата в крови и при уменьшении активности трансаминаз в последующие 3 мес доза циклоспорина снижалась. Через 6 мес к терапии подключали преднизолон в дозе 0,3-0,5 мг/кг в сутки и азатиоприн в дозе 1,5 мг/кг в сутки. На этом фоне дозу циклоспорина постепенно снижали до полной отмены в течение 1 мес. При применении данной схемы терапии нормализация активности трансаминаз отмечалась у 25 больных в течение 6 мес и у всех пациентов - после 1 года терапии. Побочные эффекты (гипертрихоз, умеренно выраженная гипертрофия десен, анорексия) были минимальными и быстро исчезали после прекращения терапии. Не отмечалось разницы в ответе на терапию циклоспорином у больных с АИГ 1 -го и 2-го типов.

Всем детям, больным АИГ, находящимся под нашим наблюдением в НЦЗД РАМН, назначали иммуносупрессивную терапию (преднизолон, азатиоприн). В группе из 15 больных ранее проводили лечение, основанное на медленном снижении дозы преднизолона в течение 'курса терапии. По этой схеме преднизолон назначали в дозе 30-40 мг/сут и после достижения начального эффекта (в среднем через 2-3 нед лечения) начинали медленно снижать дозу преднизолона на 1,25 мг/сут каждые 5-7 дней. Одновременно 10 из этих больных получали азатиоприн в дозе 50-75 мг/сут. У всех детей из этой группы после первого месяца терапии развивался медикаментозный синдром Иценко-Кушинга в виде значительного повышения массы тела и отложения жировой клетчатки на лице, туловище, бедрах, появления гирсутизма и стрий; у 10 пациентов отмечали появление симптомов остеопороза, у 4 - повышение артериального давления, у 9 детей - изъязвление слизистой оболочки пищеварительного тракта. Выраженность данных изменений уменьшалась при переходе на поддерживающую дозу препаратов (10-15 мг/сут преднизолона, 25-50 мг/сут азатиоприна).

Пять больных с симптомами холестаза получали преднизолон в дозе 10-15 мг/сут, азатиоприн в дозе 25-50 мг/сут и препарат урсодезоксихолиевой кислоты (урсофальк) в дозе 500 мг/сут. Через 1,5-2 мес от начала иммуносупрессивной терапии у больных этой группы отмечены снижение активности процесса, нормализация показателей щелочной фосфатазы и гамма-глутамилтранспептидазы. Признаков формирования синдрома Иценко-Кушинга не выявлено.

Иммуносупрессивные препараты по схеме с быстрым снижением дозы преднизолона в ходе курса лечения получали 16 пациентов. Шести детям из этой группы назначали комбинированную терапию: преднизолон в исходной дозе 30 мг/сут и азатиоприн в дозе 50 мг/сут со снижением дозы преднизолона на 10 мг/сут после 1-й недели и на 5 мг/сут после 2-й недели терапии до поддерживающей дозы 15 мг/сут. Десять детей получали монотерапию преднизо-лоном в исходной дозе 60 мг/сут со снижением до 40 мг/сут после 1-й недели терапии, до 30 мг/сут - после 2-й недели терапии и до 20 мг/сут - к концу 1 -го месяца лечения. У больных последних двух групп через 2 нед от начала лечения отмечалась положительная динамика процесса в виде нормализации уровня билирубина, значительного снижения показателей биохимической, иммунологической и воспалительной активности. В течение длительного Наблюдения за этими больными признаков формирования синдрома Иценко-Кушинга не бы/io отмечено.

Положительная динамика клинико-лабораторных симптомов на фоне иммуносупрессивной терапии у всех больных явилась дополнительным подтверждением диагноза АИГ.

Клинико-лабораторная ремиссия (значительное уменьшение выраженности клинических симптомов и биохимических признаков воспаления со снижением ACT до уровня, не превышающего нормальные показатели более, чем в 2 раза) была достигнута у 26 из 36 детей в среднем через 6,4 ± 4,9 мес (у 10 больных - через 1,5-2 мес, у 6 - через 3-5 мес, у 8 - через 8-12 мес и у 2 - через 14-17 мес) от начала иммуносупрессивной терапии. Один или более рецидивов заболевания отмечались у 11 (2 - с ХГ, 9 - с ЦП) из 26 детей, ранее вошедших в период ремиссии, через 3-21 мес от начала терапии. При этом у 7 детей развитию рецидивов способствовало уменьшение дозы преднизолона ниже 10 мг/сут, у 4 детей - интеркуррентные инфекции. После повышения дозы преднизолона и подключения к терапии азатиоприна (у 5 детей) у этих 11 больных вновь было достигнуто состояние клинико-лабораторной ремиссии.

Все дети, находящиеся в состоянии клинико-лабораторной ремиссии, до настоящего времени получают поддерживающую терапию преднизолоном в дозе 5-12,5 мг/сут, из них 19 детей - в сочетании с азатиоприном в дозе 50-75 мг/сут.

Полностью отменить иммуносупрессивную терапию удалось одному ребенку через 3 года 3 мес от начала процесса. У этого ребенка АИГ был диагностирован в возрасте 7 лет. Был назначен преднизолон в дозе 25 мг/сут, через 1 мес доза его была снижена до 20 мг/сут, а еще через 3 мес - до 15 мг/сут. На фоне терапии отмечали значительное снижение активности процесса. Через 2,5 года терапии преднизолоном на фоне длительной (в течение 2 лет) клинико-лабораторной ремиссии доза преднизолона была постепенно снижена до 1,25 мг/сут. На этой дозе препарата девочка находилась в течение 6 мес, самочувствие ее оставалось стабильным, все биохимические показатели были в пределах нормы. После пункционной биопсии печени, которая свидетельствовала о минимальной активности процесса (индекс Кноделля - 2 балла, выраженность фиброза - 1 балл), иммуносупрессивная терапия была отменена. На период подготовки данной работы к печати продолжительность ремиссии после отмены терапии составила 18 мес, рецидива процесса не отмечается.

Десять детей с ЦП и признаками декомпенсации процесса не ответили на иммуносупрессивную терапию и клинико-лабораторная ремиссия у них не была достигнута, что обусловило необходимость постановки вопроса об ортотопической трансплантации печени (ОТП). Эти больные были консультированы в Российском научном центре хирургии РАМН и обследованы по программе ОТП. Двум детям была успешно проведена операция трансплантации печени, один ребенок в настоящее время готовится к операции, 2 детей умерли от кровотечения из расширенных вен пищевода и печеночно-клеточной недостаточности (через 4 года и 8 лет от начала заболевания) до проведения трансплантации. У 5 больных проведение ОТП было невозможным по различным медико-социальным причинам (психологическая неготовность родителей, отсутствие одногруппного родственного донора, наличие противопоказаний).