Качество жизни как критерий эффективности лечения химерными моноклональными антителами к ФНО а больных ювенильным артритом

Угроза инвалидизации больных ювенильным артритом определяет необходимость раз­работки и внедрения новых терапевтических технологий. Успехи в генной инженерии позво­лили синтезировать моноклональные антитела к фактору некроза опухоли ФНО а, который является центральным звеном патологического процесса при ревматоидном артрите (Beutler В., 1999; Насонов Е.

По данным клинических испытаний, у взрослых больных ревматоидным артритом и немногочисленных исследований у детей с ювенильным идиопатическим артритом инфлик­симаб оказывает быстрый выраженный терапевтический эффект, а также тормозит прогрес­сирование анатомической деструкции суставов (Pavelka К., Gatterova J., Tegzova D. et al., 2007; Алексеева Е. И., Бзарова Т. М., Валиева С. И. и др., 2008; Алексеева Е. И., Алексеева А. М., Валиева С. И. и др., 2008; Takeuchi Т, Yamanaka H., Inoue Е. et al., 2008; Smolen J. S., Han C., van der Heijde D. М. et al, 2009).

211

Рисунок 8.7. Показатели качества жизни по вопроснику PAQLQ

Внедрение в ревматологическую практику биологических агентов, влияющих не только на симптомы болезни, но и на процессы костно-хрящевой деструкции, делает акту­альным анализ их эффективности не только по динамике показателей активности болезни, но и по их влиянию на качество жизни пациентов.

Показано, что инфликсимаб не только снижает воспалительную активность ревмато­идного процесса и тормозит прогрессирование деструктивных изменений хрящевой и кост­ной ткани суставов у взрослых больных ревматоидным артритом, но и значимо повышает их качество жизни (Durez R, Nzeusseu Toukap A., Lauwerys В. R. et al., 2004; Kobelt G., Eberhardt К., GeborekR, 2004; Lyseng-Williamson К.

В исследование оценки эффективности инфликсимаба было включено 265 детей в воз­расте от 2 до 18 лет, из них - 97 больных различными вариантами ювенильного артрита (ЮА) (68 девочек, 29 мальчиков), и 168 здоровых детей, относящихся к I группе здоровья (62 мальчика и 106 девочек), а также их родители. Исследование проводилось в ревматоло­гическом отделении НЦЗД РАМН (зав. отделением - д.м.н., профессор Е. И. Алексеева).

К моменту назначения инфликсимаба абсолютное большинство детей (93) лечились метотрексатом, из них: у 70 детей проводилась монотерапия метотрексатом, у 6 - в сочета­нии с оральными глюкокортикоидами, у 10 - в комбинации с циклоспорином, у 7 - с цик­лоспорином и глюкокортикоидами для перорального приема. Сульфасалазином лечилось 3 детей, лефлуномидом - 1 ребенок. Средняя продолжительность иммуносупрессивной тера­пии составила 2,2 (0,6; 5,3) г.

Таким образом, все дети с ЮА до назначения инфликсимаба получали стандартную терапию иммунодепрессантами и сами являлись группой сравнения для сравнительной оценки влияния лечения инфликсимабом и иммунодепрессантов на качество жизни детей с ювенильным артритом.

Основанием для назначения биологического препарата блокатора ФНО а - инфлик­симаба стала неэффективность проводимой терапии, рецидивирование и прогрессирование суставного синдрома, высокие лабораторные показатели активности болезни, нарастание функциональной недостаточности суставов, ранний возраст, необходимость эффективного терапевтического воздействия для предотвращения инвалидизации пациентов. Препарат назначался с согласия этического и формулярного комитетов, ученого совета Научного цен­тра здоровья детей РАМН и при наличии информированного согласия родителей пациентов.

Сравнительный анализ влияния терапии инфликсимабом на качество жизни детей с ЮА в сравнении со стандартной иммуносупрессивной терапией проводился через 1,5 месяца от начала лечения и далее каждые 3 месяца. Девять инфузий инфликсимаба прове­дено 65 детям (1 год наблюдения), 14 введений 36 больным (2 года наблюдения). У ЗОдетей, включенных в исследование, инфликсимаб был отменен. Основными причинами отмены инфликсимаба были тяжелые аллергические реакции и резистентность к терапии. Через год минимальный кумулятивный процент больных, продолживших лечение инфликсимабом был в группе с системным вариантом ювенильного артрита - 32 %, средний (86 %) - в группе с полиартритом, и самый высокий - с олигоартритом и юношеским анкилозирующим спон­дилоартритом - по 91 %. Через 2 года кумулятивный процент больных всеми вариантами ювенильного артрита, продолживших терапию ингибитором ФНО а, составил 62 %, из них самым низким оставался у детей с системным вариантом ЮА -18%, средним (63 %) - у

детей с полиартритом и высоким (78 и 79 %) - у детей с олигоартритом и юношеским анки- лозируюгцим спондилоартритом, соответственно. Таким образом, инфликсимаб был отме­нен в связи с развитием вторичной неэффективности и тяжелыми побочными реакциями у большинства детей с системным вариантом ювенильного артрита - 12 (80 %), у 10 (32 %) детей - с полиартритом, y6(16%)-c олигоартритом и лишь у 2 (14 %) - с юношеским анкилозирующим спондилоартритом. Отмена инфликсимаба являлась критерием исключе­ния больных из исследования.

Оценка индекса функциональной недостаточности (ФН) проводилась с помощью родительской версии специального опросника CHAQ (the Childhood Health Assessment Quesnionnaire). Индекс ФН 1,5 - выраженным.

Оценка качества жизни проводилась с помощью детских и родительских версий общего опросника Pediatric Quality of Life Inventory (PedsQL) Generic Core Scale и специаль­ного опросника Pediatric Quality of Life Inventory (PedsQL) Rheumatology Module.

В данном исследовании не удалось оценить ролевое функционирование по общему опроснику, так как в связи с тяжестью заболевания большинство детей не посещали детские дошкольные учреждения и школу.

Статистическая обработка данных проводилась с использованием программы Statistica 6.1. В связи с тем, что значения большинства исследованных показателей не подчинялись нормальному распределению, параметрические методы статистического анализа не приме­нялись. Для описания данных использовались 50-й процентиль или медиана (Me), а также 25-й и 75-й процентили. Достоверность различий количественных показателей между двумя независимыми группами оценивалась по критерию Манна - Уитни, между двумя зависи­мыми группами по Уилкоксону.

Несмотря на длительное лечение иммунодепрессантами, нарушение функции суста­вов было выявлено у всех больных. Функциональная недостаточность суставов была разной степени выраженности: у 39 детей (40,2 %) функциональная недостаточность суставов была выраженной (индекс ФН> 1,5), у 58 (59,8 %)-умеренной и минимальной (индекс ФН < 1,5). Статистически достоверное уменьшение индекса функциональной недостаточности, выра­женности боли и улучшение состояния здоровья наблюдалось уже через 1,5 месяца после начала лечения инфликсимабом (р < 0,001) (рис. 8.8).

Рисунок 8.8. Динамика индекса ФН, боли и оценки заболевания по ВАШ детей с ЮА, лечившихся инфликсимабом, по опроснику CHAQ

Примечание.* -р < 0,001 - статистически значимое отличие по сравнению со значе­нием показателей до лечения инфликсимабом.

Индекс ФН уменьшился более чем в 2 раза - с 1,3 (1; 2) до 0,5 (0,3; 0,9), интенсив­ность болевого синдрома в 3 раза - с 7,5 (5,8; 8,8) до 2,2 (1; 3,5) см, показатель активности болезни по визуальной аналоговой шкале - с 7,8 (6,7; 8,5) до 4 (3; 5) см. В течение года ука­занные показатели продолжали уменьшаться. На протяжении второго года терапии инфлик­симабом показатели опросника CHAQ практически не изменялись, сохранялись низкие зна­чения индекса ФН, оценки боли и активности болезни (рис.

До начала лечения инфликсимабом показатели качества жизни в условиях стандартной иммуносупрессивной терапии по шкале физического функционирования опросника PedsQL Generic Core Scale были низкими: 34,4 (21,9; 50) и 31,3 баллов (18,8; 40,6), по мнению детей и родителей, соответственно (рис. 8.9.). Однако уже через 6 недель после начала терапии ингибитором ФНО а достоверно повысилась физическая активность пациентов по детской и родительской формам опросника (р < 0,001) и составила 68,8 (65,3; 78,2) и 70 баллов (62,2; 84,4). Статистически значимое улучшение качества жизни по шкале физического функцио­нирования было достигнуто также через 3, 6 и 9 месяцев после начала лечения инфликсима­бом. На втором году наблюдения балл качества жизни достоверно не изменялся и оставался таким же высоким (рис. 8.9.).

214

Рисунок 8.9. Динамика качества жизни детей с ЮА, лечившихся инфликсимабом, по шкале физического функционирования опросника PedsQL Generic Core Scale

Примечание.

Здесь и далее:

* -р < 0,001 - статистически значимое отличие по сравнению со значением показате­лей до лечения инфликсимабом;

• -р < 0,001, • • —р < 0,01, • • • —р < 0,05 - статистически значимое отличие балла каче­ства жизни по мнению детей по сравнению со значением показателя по мнению родителей.

215

Рисунок 8.10. Динамика качества жизни детей с ЮА, лечившихся инфликсимабом, по шкале эмоционального функционирования опросника PedsQL Generic Core Scale

Терапия иммунодепрессантами также существенно влияла на эмоциональное функ­ционирование детей с ЮА. Показатели качества жизни по соответствующей шкале опрос­ника PedsQL Generic Core Scale до включения больных в исследование оставались низкими (рис. 8.10.). Статистически достоверное улучшение качества жизни по шкале эмоциональ­ного функционирования наблюдалось уже через 1,5 месяца после начала терапии инфликси­мабом в сравнении с аналогичными показателями в условиях стандартной иммуносупрес­сивной терапии (р < 0,001). По мнению детей, эмоциональный фон повысился с 40 (32,7; 50) до 55 баллов (55; 70), по мнению родителей - с 31,3 (23,5; 45) до 55 баллов (50; 65).

216

Рисунок 8.11. Динамика качества жизни детей с ЮА, лечившихся инфликсимабом, по шкале социального функционирования опросника PedsQL Generic Core Scale

У больных ЮА, включенных в исследование, также страдало социальное функцио­нирование, о чем свидетельствуют низкие показатели качества жизни по соответствующей шкале до назначения инфликсимаба: 45 (34,4; 55) и 37,5 баллов (25; 45) по мнению детей и родителей, соответственно (рис. 8.11.). Уже через 6 недель после начала антиФНО тера­пии достоверно повысилась социальная адаптация детей по детской и родительской формам опросника (р < 0,001) и составила 65 (55; 75) и 60 баллов (50; 75). Через год наблюдения показатели качества жизни по данной шкале, по мнению детей, составили 80 (75; 85) и, по мнению родителей, - 70 баллов (65; 80). На втором году наблюдения балл качества жизни по шкале социального функционирования достоверно не изменялся и оставался таким же высоким (рис. 8.11.).

Анализ качества жизни больных ЮА в условиях иммуносупрессивной терапии пока­зал, что значение суммарного балла качества жизни было низким (рис. 8.12.). Терапия инфликсимабом обеспечила статистически достоверное повышение суммарного балла каче­ства жизни уже через 1,5 месяца после начала инфузий (р < 0,001). По мнению детей, сум­марный балл повысился с 43,6 (34; 50) до 62,9 баллов (56,9; 73,5), по мнению родителей - с 39,9 (23,7; 45) до 64,2 баллов (54,2; 73,1). Через год после начала терапии инфликсимабом суммарный балл качества жизни повысился и по детским формам опросника до 81,8 баллов (74,8; 86,7), и по родительским формам - до 76,3 (70,6; 81,7). На втором году наблюдения сохранялись высокие значения суммарного балла качества жизни по двум формам опрос­ника (рис. 8.12.).

217

Рисунок 8.12. Динамика суммарного балла качества жизни детей с ЮА, лечив­шихся инфликсимабом, по опроснику PedsQL Generic Core ЗсаІеМедиана; Ящик: 25-75 %; Отрезки: Мин-Макс

Несмотря на лечение иммунодепрессантами, у всех пациентов сохранялся выражен­ный болевой синдром и длительная утренняя скованность. Об этом свидетельствуют низкие значения балла качества жизни по опроснику PedsQL Rheumatology Module: 32,6 (12,5; 45), по мнению детей, и 25 (6,3; 35), по мнению их родителей (рис. 8.13.). Уменьшение выражен­ности артралгий и миалгий у обследованных пациентов наблюдалось уже через 1,5 месяца после начала лечения ингибитором ФНО а (р < 0,001). Достоверное повышение показате­лей качества жизни по шкале «Боль» наблюдалось через 3 и 6 месяцев лечения инфликси­мабом (р < 0,001). Анализ качества жизни показал, что уже со второго полугодия терапии инфликсимабом по мнению детей и родителей медиана была равна 100, что свидетельствует об отсутствии болевого синдрома как в дневное, так и в ночное время у большинства детей с ювенильным артритом (рис. 8.13.).

218

Медиана; Ящик; 25-75%; Отрезки: Мин-Макс

Месяцы

| «Боль* — дети I ° I «Боль*— родители

Рисунок 8.13. Динамика качества жизни детей с ЮА, лечившихся инфликсимабом, по шкале «Боль/утренняя скованность» опросника PedsQL Rheumatology Module

До включения в исследование обращало внимание значительное ограничение ежеднев­ных действий у больных Ю А, длительно лечившихся иммунодепрессантами. Об этом сви­детельствует низкие показатели качества жизни по шкале, оценивающей ежедневные дей­ствия (рис. 8.14.).

Рисунок 8.14. Динамика качества жизни детей с ЮА, лечившихся инфликсимабом, по шкале «Ежедневные действия» опросника PedsQL Rheumatology Module

Уже через 1,5 месяца антиФНО терапии балл качества жизни по этой шкале повысился в 2 раза (р < 0,001). А через полгода - медиана и верхний квартиль по данным опроса детей и родителей были равны 100, что свидетельствовало об отсутствии затруднений при выпол­нении повседневных действий (рис. 8.14.).

Несмотря на то, что в большинстве своем путь введения иммунодепрессантов был пероральный или подкожный (1 раз в неделю), по шкале «Лечение» у подавляющего боль­шинства больных показатели качества жизни были низкими. Это свидетельствовало о страхе перед обследованием, визитом к врачу и т. д. (рис. 8.15.). Несмотря на инвазивный метод введения инфликсимаба (внутривенные инфузии), уже через 1,5 месяца от начала терапии ингибитором ФНО а у детей достоверно уменьшился страх перед очередным обследова­нием, медицинскими манипуляциями, визитом к врачу (р < 0,001) (рис. 8.15.). Однако меди­ана качества жизни по шкале «Лечение» оставалась ниже 80, по мнению детей, и ниже 60, по мнению родителей, на протяжении двух лет терапии, что свидетельствует об отрицательном влиянии лечебно-диагностического процесса на качество жизни детей.

220

Рисунок 8.15. Динамика качества жизни детей с ЮА, лечившихся инфликсимабом, по шкале «Лечение» опросника PedsQL Rheumatology Module

До начала лечения инфликсимабом в условиях стандартной иммуносу-прессивной терапии дети беспокоились о возможных побочных явлениях препаратов и их эффектив­ности, об этом свидетельствуют низкие баллы качества жизни по шкале «Беспокойство». Однако через 1,5, 3 и 6 месяцев от начала антиФНО терапии выявлено достоверное повыше­ние показателей качества жизни по шкале «Беспокойство». По мнению детей, через полгода от начала лечения ингибитором ФНО а беспокойство уменьшилось, а балл качества жизни по данной шкале увеличился с 45 (35; 55) до 65,5 (59,15; 70), по мнению родителей - с 35 (30; 50) до 60 (55; 65) (рис. 8.16.).

221

Рисунок 8.16. Динамика качества жизни детей с ЮА, лечившихся инфликсимабом, по шкале «Беспокойство» опросника PedsQL Rheumatology Module

Несмотря на длительную иммуносупрессивную терапию у детей отмечались трудно­сти в общении, балл качества жизни соответствовал 55 (44; 60) и 50 (33; 55), по мнению детей и родителей (рис. 8.17.). Вместе с тем, уже через 6 недель терапии инфликсимабом балл по этой шкале достоверно повысился согласно детской и родительской формам опрос­ника (р < 0,001) и составил 65 (58; 75) и 60 (50; 65), соответственно. Через год наблюдения показатели качества жизни по данной шкале, по мнению детей, составили 75 (65; 90) и, по мнению родителей, - 70 (65; 95). На втором году наблюдения балл качества жизни по шкале «Общение» достоверно не изменялся и оставался таким же высоким (рис. 8.17.).

222

Рисунок 8.17. Динамика качества жизни детей с ЮА, лечившихся инфликсимабом, по шкале «Общение» опросника PedsQL Rheumatology Module

До назначения инфликсимаба параметры качества жизни детей с ЮА по всем шкалам опросника PedsQL Generic Core Scale были достоверно ниже по сравнению с таковыми у здоровых детей (р < 0,001) по данным опроса детей и их родителей (рис. 8.18, 8.19).

Через год от начала терапии инфликсимабом качество жизни больных ЮА достоверно не отличалось от качества жизни здоровых сверстников по шкале физического функциони­рования и суммарному баллу качества жизни. Вместе с тем, по шкале социального функци­онирования (р < 0,01), по мнению детей, и по шкалам эмоционального и социального функ­ционирования (р < 0,001), по мнению родителей, качество жизни детей, страдающих ЮА, по-прежнему, было достоверно ниже аналогичных показателей здоровых детей (рис. 8.18., 8.19.).

Таким образом, результаты проведенного исследования показали, что лечение химер­ными моноклональными антителами к ФНО а - инфликсимабом оказывает быстрое положи­тельное влияние на качество жизни детей с длительным инвалидизирующим течением юве­нильного артрита, рефрактерном к стандартной терапии иммунодепрессантами. Уже через 1,5 месяца после начала введения инфликсимаба у 98 % больных достоверно повысилось качество жизни.

223

Рисунок 8.18. Профиль качества жизни здоровых детей и детей с ЮА до назначения и на фоне лечения инфликсмабом (детские формы

Рисунок 8.19. Профиль качества жизни здоровых детей и детей с ЮА до назначения и на фоне лечения инфликсмабом (родительские формы

Через год после начала лечения инфликсимабом качество жизни детей с ювенильным артритом по шкале физического функционирования достоверно не отличалось от качества

жизни здоровых сверстников. Восстановление физического функционирования больных является следствием модифицирующего влияния инфликсимаба на течение ювенильного артрита, которое позволяет остановить прогрессирование заболевания, развитие тяжелой инвалидности в раннем возрасте и оптимизировать прогноз заболевания. Однако преимуще­ственное влияние ингибитора ФНО а на качество жизни по шкале физического функциони­рования свидетельствует о необходимости проведения комплексной противоревматической терапии, включающей не только лекарственное лечение, но и организацию детской ревма­тологической школы, которая позволит улучшить комплаентность, социальную и професси­ональную адаптацию пациентов, повысить качество жизни детей с ювенильным артритом.

8.3.1.