Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

Диссертационная работа выполнена на базе УДКБ ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова (директор клиники - Заслуженный врач России, д.м.н., профессор Н.А. Геппе) в период с 2012 по 2014 год.

Работа включила анализ ретроспективных данных и проспективное открытое нерандомизированное клиническое исследование, в которое вошли 102 пациента с ювенильным идиопатическим артритом в возрасте от 3 до 18 лет, (рассмотрено 108 клинических случаев применения ГИБП). Код диагноза по МКБ-10: М08.2, М08.3, М08.4. Назначение ГИБП проводилось после констатации неэффективности стандартной противоревматической терапии по критериям Американской коллегии ревматологов (the American College of Rheumatologists) для педиатрических пациентов - ACR pedi.

Все пациенты в зависимости от проводимой терапии были разделены на 3 группы:

1. Группа пациентов, находящихся на терапии инфликсимабом - 30 детей;

2. Группа пациентов, находящихся на терапии этанерцептом - 48 детей;

3. Группа пациентов, находящихся на терапии абатацептом - 30 детей;

В свою очередь, каждая группа была разделена на две подгруппы, в зависимости от варианта ювенильного идиопатического артрита:

1. Подгруппа с системным вариантом ЮИА.

2. Подгруппа с суставным вариантом ЮИА.

Диагноз устанавливался на основании критериев Международной лиги ревматологических ассоциаций (1997г.):

1. Системный вариант ЮИА определялся при наличии артрита, сопровождающегося или с предшествующей лихорадкой в течение 2-х недель в сочетании с двумя или более признаками: преходящие, летучие эритематозные высыпания, серозит, генерализованная лимфаденопатия, гепатомегалия и/или спленомегалия.

2. Суставной вариант ЮИА:

• Полиартрит, серонегативный по РФ, определялся при поражении пяти или более суставов в течение 6 месяцев заболевания, РФ- отрицательный.

• Полиартрит, серопозитивный по РФ, определялся при поражении пяти и более суставов в течение первых 6 месяцев заболевания, при наличии положительного РФ в двух тестах на протяжении 3 месяцев.

• Олигоартрит определялся при наличии артрита 1-4 суставов в течение первых 6 месяцев заболевания:

Критерии включения в исследование:

• дети от 3 до 18 лет обоих полов с установленным диагнозом ЮИА с различной степенью активности заболевания и распространенностью воспалительного процесса,

• получение пациентами в качестве базисной терапии один из ГИБП (инфликсимаб, этанерцепт, абатацепт).

Критерии исключения из исследования:

• наличие противопоказаний, ограничивающих применение ГИБП и/или существенно ухудшающих качество жизни больных,

• невозможность получать предписанное лечение (в том числе отказ родителей от проведения назначенной терапии).

Для верификации диагноза и подбора терапии всем детям проводилось комплексное клинико-лабораторное и инструментальное обследование:

1. Анализ данных анамнеза:

• возраст и клинические проявления на момент начала и течения болезни;

• длительность заболевания на момент исследования;

• время от начала болезни до начала лечения;

• основные проявления болезни на момент манифестации;

• вариант, длительность, эффективность и безопасность проводимой

2.

3.

4.

терапии.

Данные осмотра:

общепринятый клинический осмотр больного;

оценка суставного синдрома;

оценка внесуставных проявлений ЮИА.

Лабораторные методы исследования:

общий клинический и биохимический анализы крови с определением показателей воспалительной активности (на базе лаборатории клинического центра ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова и лаборатории УДКБ);

иммунологическое исследование крови: определение уровня ревматоидного фактора (РФ), иммуноглобулинов A, M, G, антинуклиарного фактора (АНФ), С-реактивного белка (СРБ) (на базе межклинической иммунологической лаборатории ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова);

иммуногенетическое исследование крови : определение HLA 1 и 2 классов гистосовместимости (на базе межклинической иммунологической лаборатории ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова).

Инструментальные методы обследования:

• Рентгенологическое исследование органов грудной клетки,

рентгенологическое исследование суставов, магнитно-резонансная томография суставов (проводились на базе отделения лучевой диагностики УДКБ ГБОУ ВПО Первый МГМУ им.

• для исключения тубинфицирования перед назначением длительной иммуносупрессивной терапии и контроля безопасности проводимого лечения, при необходимости проводилаль мультиспиральная компьютерная томография органов грудной клетки (на базе отделения лучевой диагностики УКБ №2 ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М.

Сеченова);

• Электрокардиография (на базе отделения функциональной диагностики УДКБ ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова);

• Ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости, почек, суставов, эхокардиографическое исследование (ЭХО-КГ) (на базе отделения ультразвуковой диагностики УДКБ ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова).

5. Постановка реакции Манту и/или Диаскин-теста.

6. Консультация фтизиатра.

Для оценки эффективности проводимой терапии использовались «педиатрические» критерии Американской коллегии ревматологов (ACR pedi). Критерии включают 6 показателей:

1. число суставов с признаками активности (из 75 суставов);

2. число суставов с ограничением функции (из 75 суставов);

3. значение СОЭ и/или СРБ;

4. общая оценка активности болезни, по мнению врача (Визуально-аналоговая шкала - ВАШ);

5. оценка общего состояния здоровья ребенка (активности болезни), по мнению пациента или его родителя (Визуально-аналоговая шкала - ВАШ);

6. оценка функциональной способности с помощью Опросника по оценке общего состояния здоровья для педиатрических пациентов (Childhood Health Assesment Quesionnare - CHAQ).

К признакам активности сустава относятся: экссудация, повышение местной температуры тела над суставом, наличие болезненности при пальпации сустава и/ или при движении. Общая оценка врачом активности болезни проводилась с помощью ВАШ 100-мм, где “0”- отсутствие активности болезни, а “100”- крайне плохое состояние здоровья ребенка. Оценка пациентом или его родителем общего состояния здоровья проводилась также с помощью ВАШ, где “0”- очень хорошее состояние ребенка, а “100”- очень плохое состояние здоровья ребенка (рисунок 2.1).

Рисунок 2.1.

функциональной недостаточности (ФН) проводилась с помощью опросника CHAQ, состоящего из двух разделов: оценка функционального статуса и уровня дискомфорта (боли) у больного. С помощью индекса оценивались функциональные возможности пациента по 8 разделам (30 вопросов): “одевание и уход за собой”, “подъем”, “еда”, “ходьба”, “гигиена”, “возможность достать что- либо”, “сжатие”, “возможность выполнения дополнительных функций”. Оценка производилась по 3 направлениям: трудности при выполнении ежедневных действий, необходимость использования дополнительных приспособлений и/или помощи других лиц. Опросник заполнялся самостоятельно детьми старше 8 лет или родителями детей младше 8 лет. На каждый вопрос существует 4 варианта ответов (без затруднений, умеренные затруднения, серьезные трудности, не может выполнить). При невозможности дать ответ на поставленный вопрос существует вариант ответа “нельзя оценить”. Минимальное значение индекса функциональной недостаточности - “0”, максимальное - “3”. При использовании дополнительной помощи других лиц или приспособлений минимальный счет баллов для этой функциональной области составляет “2”. Лучшей функциональной способности пациента соответствует наименьшее значение индекса. Дискомфорт определяется измерением боли по ВАШ. Dempster и соавт. выделили 4 варианта (категории) функциональных нарушений согласно значениям CHAQ:

• отсутствие ФН (среднее значение CHAQ 0),

• минимальные ФН (mild) (средн. знач. CHAQ 0,13),

• умеренные ФН(moderate) (среднее значение CHAQ 1,75),

• тяжелые ФН (severe) (CHAQ >1,5).

Минимальное клинически важное улучшение составило уменьшение значения CHAQ на 0,13, а минимальное ухудшение - увеличение среднего уровня на 0,75.

Функциональный класс (ФК) оценивался по критериям Штейнброккера:

• ФК I - функциональная способность суставов сохранена,

• ФК II - ограничение функциональной способности суставов без ограничения способности к самообслуживанию.

• ФК III - ограничение функциональной способности суставов, сопровождающееся ограничением способности к самообслуживанию.

• ФК IV - ребенок самостоятельно не способен себя обслуживать, нуждается в посторонней помощи.

Степень активности заболевания определялась по показателям СОЭ и концентрации СРБ:

• 0 степень - СОЭ до 12 мм/ч, СРБ не определяется (до 0,8 мг/дл)

• I степень - СОЭ 13- 20 мм/ч, СРБ слабоположительный (+), (0,8-1,9 мг/дл)

• II степень - СОЭ 21-39 мм/ч, СРБ положительный (++), (2,0-2,9 мг/дл)

• Шстепень - СОЭ 40 мм/ч и более, СРБ резко положительный (+++, ++++), (более 3 мг/дл).

Рентгенологические стадии активности заболевания - стадии анатомических изменений (по Штейнброккеру):

• I стадия - эпифизарный остеопороз,

• II стадия - эпифизарный остеопороз, разволокнение хряща, сужение суставной щели, единичные эрозии

• III стадия - деструкция хряща и кости, формирование костно-хрящевых эрозий, подвывихи в суставах

• IV стадия - критерии III стадии + фиброзный или костный анкилоз.

Основным критерием эффективности лечения считалось достижение как минимум 50% (ACR pedi 50) улучшения по критериям Американской коллегии

ревматологов. Под 50% улучшением понималось улучшение по сравнению с исходным состоянием минимум на 50% не менее чем по 3 из 6 показателей с ухудшением более 30% не более 1 из 6 показателей. ACR pedi 70 ответ - улучшение на 70% не менее чем по 3 из 6 критериев с ухудшением более 30% не более чем по 1 критерию, соответственно. Аналогичные расчеты использовались для остальных ответов по ACR pedi. При достижении ACR pedi 30 эффект оценивался как удовлетворительный, ACR pedi 50 - как хороший, ACR pedi 70 - как отличный, ACR pedi 90, 100 - медикаментозная клинико-лабораторная ремиссия и/или статус неактивной болезни.

Критерии ремиссии заболевания:

• Отсутствие суставов с активным артритом

• Отсутствие системных проявлений заболевания: лихорадки, сыпи, серозита, гепатомегалии, спленомегалии, генерализованной лимфаденопатии

• Нормальные показатели СОЭ, СРБ

• Отсутствие активного увеита

• Отсутствие активности болезни по ВАШ.

Статус неактивной болезни устанавливался, если состояние пациента удовлетворяло всем перечисленным критериям в течение 6 месяцев; медикаментозная клинико-лабораторная ремиссия - после 6 месяцев неактивной болезни на фоне лекарственной терапии.

Также, оценка эффективности терапии ГИБП проводилась при помощи критерия LUNDEX, который учитывает как динамику активности заболевания (ACR pedi), так и приверженность к фармакотерапии. Индекс LUNDEX определялся как произведение доли пациентов, продолжающих терапию после 6, 12, 18 и 24 месяца лечения ГИБП (приверженность к терапии), на долю пациентов с ответом на терапию по критериям ACR 30/50/70/80/90/100 после 6, 12 и 18 месячного курсов лечения ГИБП. Приверженность к терапии была определена как отношение числа продолжающих лечение ГИБП после 6, 12, 18 и 24 месяца терапии, к количеству пациентов, начавших лечение.

Оценка безопасности и переносимости ГИБП проводилась по клиническим признакам непереносимости (тошнота, головная боль, рвота, боли в животе, увеличение размеров печени и т.д.); по лабораторным данным (изменения в клиническом анализе крови, клиническом анализе мочи, биохимическом анализе крови).

Информация о препаратах:

С 2005 года, в РФ был зарегистрирован первый ГИБП - инфликсимаб. В период с 2005 по 2009 год на территории РФ отсутствовали другие ГИБП. В связи с тем, что инфликсимаб не был разрешен для применения у детей с ЮИА, перед назначением препарата, было получено разрешение локального этического комитета. Решение о назначении инфликсимаба принималось консилиумом, с участием руководителя больницы, ребенок и/или родители подписывали добровольное информированное согласие. Детям проводилась соответствующая подготовка к началу биологической терапии. Препарат назначался детям с наиболее тяжелым течением ЮИА, с длительным стажем заболевания, торпидным ко всем стандартным противоревматическим препаратам как в качестве монотерапии, так и в комбинациях. В группу преимущественно попали дети с системным вариантом ЮИА (с внесуставными и суставными проявлениями заболевания), реже с энтезитным вариантом ЮИА и суставным, полиартикулярным.

Инфликсимаб применялся внутривенно капельно, первоначально из расчета 3-5 мг/кг массы тела по схеме 0,2,6 и далее каждые 8 недель. При недостаточной эффективности терапии доза инфликсимаба в ряде случаев была повышена до 8-10 мг/кг. Перед первыми инфузиями проводилось парентеральное введение метилпреднизолона в дозе 125мг на введение, с целью профилактики аллергических реакций.

Этанерцепт был зарегистрирован для лечения детей с ЮИА в РФ с 2009г. Препарат назначался детям с тяжелым течением ЮИА, торпидных к стандарной противоревматической терапии и/или инфликсимабу, при развитии вторичной неэффективности инфликсимаба. В группу этанерцепта преимущественно вошли

дети с системым варианта ЮИА (с внесуставными и суставными проявлениями заболевания), с тяжелым течением суставного, полиартикулярного варианта ЮИА. Этанерцепт применялся подкожно из расчета 0,4 мг/кг на введение 2 раза в неделю с интервалом 72-96 часов, но не более 25 мг на введение.

Абатацепт зарегистрирован в РФ с 2008 года. В ходе исследования абатацепт назначался детям преимущественно со второй степенью активности ЮИА: с системным вариантом без внесуставных проявлений, с суставным вариантом, полиартритом “по взрослому типу” с олиго- и полиартикулярным вариантом с ревматоидным увеитом. Абатацепт применялся внутривенно капельно из расчета 10 мг/кг массы тела на введение по схеме: 0 неделя (первое введение препарата - инициация), далее повторные введения через 2, 4 недели от первого введения (первые три введения с интервалом в 2 недели) и далее каждое последующее введение 1 раз через каждые 4 недели. Длительность инфузии составляла 30 минут.

После начала терапии оценивалась клиническая и лабораторная переносимость и эффективность ГИБП. В дальнейшем пациенты всех групп через каждые 3-6 месяцев повторно госпитализировались в ГБОУ ВПО УДКБ Первого МГМУ им. И.М. Сеченова в плановом порядке для динамического наблюдения и коррекции проводимой терапии. При возникновении обострений ЮИА или серьезных нежелательных явлениях, а также при резком ухудшении состояния по неясным причинам, пациенты госпитализировались в ГБОУ ВПО УДКБ Первого МГМУ им. И.М. Сеченова внепланово. При неявке пациента на плановую госпитализацию в положенные сроки осуществлялся контакт с его родителями и/или лечащим врачом по месту жительства по телефону или по электронной почте. Для некоторых пациентов динамическая оценка активности заболевания на фоне терапии ГИБП осуществлялась на основании архивных историй болезни.

По данным литературных источников особенностью терапии инфликсимабом, является быстрый ответ, развивающийся сразу после первых инфузий препаратом. Так же, всем детям, получающим инфликсимаб, очередные инфузии проводились в условиях детского ревматологического отделения, что

давало возможность чаще оценивать эффективность терапии. В связи с этим, в процессе изучения особенностей терапии инфликсимабом, было решено оценивать эффективность и безопасность препарата через 3, 6, 9, 12 и 18 месяцев от инициации у детей с системным вариантом ЮИА и через 3, 6, 9, 12, 18 и 24 месяца - с суставным. Детям, с системным вариантом ЮИА, получающим Этанерцепт или Абатацепт, оценка эффективности и безопасности проводилась через 6, 12 и 18 месяцев от инициации, с суставным вариантом - через 6, 12, 18 и 24 месяца.

Статистическая обработка данных проводилась с использованием программ Biostat и Microsoft Excel 2010. Количественные переменные представлялись в виде средних значений ± стандартное отклонение, медианы - М±5 (Me), качественные - в виде числа наблюдений и доли от общего числа пациентов (в процентах %). С целью сравнения эффективности и безопасности препаратов использовались критерий Хи-квадрат Пирсона, и точный критерий Фишера.

Проводилось наглядное графическое изображение полученных результатов с помощью графиков и диаграмм.