Глава 7 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ
В настоящее время общепризнано, что синдром раздраженного кишечника (СРК) является часто встречающимся заболеванием органов пищеварения. По данным широкомасштабных исследований, им страдает от 10 до 20% взрослых [35, 135, 139, 194, 219], при этом женщины болеют (или обращаются к врачу) чаще, чем мужчины [66, 99, 145, 150, 173, 204].
Частота СРК у детей остается не выясненной, но, по данным разных источников, среди детей школьного возраста и подростков частота СРК достигает от 2-4% [110, 193] до 22% [74]. Соотношение числа девушек и юношей составляет 2-4:1 [77, 128]. По результатам наших исследований, СРК чаще встречается у детей возрастной группы 11-17 лет (81,8%), соотношение девушек и юношей составляет 1:1. Превалирующим типом СРК у детей, по данным нашего исследования, является диарейный (39,7%), что создает определенные трудности в дифференциальной диагностике с другими заболеваниями, протекающими с диарейным синдромом.Последние эпидемиологические исследования свидетельствуют о важной роли кишечных инфекций в развитии СРК [49, 50, 51, 214]. В исследованиях, посвященных изучению функциональных расстройств, было определено, что постинфекционная форма составляет, в среднем, от 6% до 17% среди всех случаев СРК и от 7% до 33% больных, как ответ на неспецифические инфекции, вызванные различными, в основном, бактериальными кишечными возбудителями, страдают впоследствии от симптомов заболевания [115, 158, 192, 213, 222]. По данным нашего исследования, постинфекционный СРК (ПИ СРК) установлен у 28 человек (23,1%). У остальных пациентов указание на кишечную инфекцию до начала симптомов отсутствовала, то есть, у большинства имел место непостинфекционный СРК (неПИ СРК) - у 93 человек (76,9%). В подавляющем большинстве (64,7%) этиология предшествующего гастроэнтерита имела вирусную природу, что несколько противоречит литературным данным. Также нами установлено, что перенесенная ОКИ в анамнезе не играет существенной роли в развитии определенного типа СРК, что, возможно, указывает на роль
других факторов в формировании клинического варианта СРК.
Значение инфекции, по нашему мнению, может иметь отражение в более выраженных изменениях микрофлоры кишечника при СРК. У обследованных нами детей с ПИ СРК выявлена тенденция к более выраженным изменениям, по данным посева кала и водородному дыхательному тесту. Также при ПИ СРК отмечена тенденция к более высоким уровням провоспалительных цитокинов, кальпротектина, значениям воспалительного индекса, чем при неПИ СРК, что, вероятно, указывает на более выраженные иммунологические и воспалительные сдвиги после перенесенной инфекции.СРК является биопсихосоциальным заболеванием. Известно, что систематическое психическое напряжение способствует появлению и прогрессированию СРК [127]. Однако остается не совсем ясным, является ли причиной СРК эмоциональный дистресс. По нашим данным, у всех детей с СРК имеются психоэмоциональные расстройства, патология нервной системы или отягощенный неврологический анамнез. Известно, что стресс активирует симпатическую нервную систему и усиливает чувствительность рецепторов толстой кишки. В конечном итоге формируется порочный круг, его результатом может стать закрепление, усиление и персистирование симптомов. Стандарты лечения СРК у взрослых предусматривают проведение когнитивно-поведенческой терапии [42], у детей вопрос о ее целесообразности остается открытым. Однако, по нашему мнению, для оптимизации лечения больных СРК необходимо учитывать сопутствующую психоневрологическую патологию и привлекать к совместной работе невролога, психолога и, при необходимости, психиатра.
Таким образом, по результатам нашего исследования пусковым моментом развития СРК у детей в 63,7% случаев является перенесенный эмоциональный стресс, в 23,1% - перенесенная ОКИ и в 13,2% - причины остаются неизвестными, что совпадает с результатами других исследовательских работ.
В результате проведенного нами исследования уточнены клинические особенности СРК у детей. Для всех детей с СРК, по нашим данным, ведущим симптомом являются боли в животе. Преимущественная локализация болей
зависит от типа СРК: при СРК с диареей доминируют боли в нижних отделах живота (47,9%), при СРК с запором и смешанном типе боль не имеет четкой локализации (41,7% и 50% соответственно), при недифференцированном типе - локализуется чаще в околопупочной области (51,6%).
Боли обычно бывают ноющего и схваткообразного характера, с частотой не менее 2-3 раза в неделю, возникают как после приема пищи, так и без связи с ней, ослабевают после акта дефекации, купируются самостоятельно или после приема спазмолитиков. Помимо болей в животе, 97% детей с СРК предъявляют жалобы на чувство неполного опорожнения кишечника и 52% детей - на чувство распирания в животе. СРК у детей всегда сочетается с другими гастроэнтерологическими заболеваниями. Самой частой сопутствующей патологией у детей с СРК является хронический гастродуоденит с моторными нарушениями, а также функциональные расстройства билиарной системы, лактазная недостаточность, что, безусловно, указывает на необходимость всесторонне обследовать детей с СРК для оптимизации терапевтического подхода.Проведенный нами анализ клинических и анамнестических данных позволил выявить наиболее значимые факторы риска развития СРК у детей и подростков: перенесенные стрессовые ситуации, длительная и повторная антибиотикотерапия, перенесенные кишечные инфекции, регулярные нарушения диеты и режима питания. Поскольку у абсолютного большинства больных эти факторы сочетались, следует предположить, что именно совокупность факторов риска может иметь наибольшее значение в развитии СРК у детей и подростков.
Большинство авторов расценивают висцеральную гиперчувствительность как биологический маркер СРК [5, 38, 101, 109, 138]. У всех обследованных нами детей была повышена объемно-пороговая чувствительность прямой кишки, которая, в среднем, составила 102,0±4,11 (медиана 100,0) мл. Максимальная гиперчувствительность наблюдалась при СРК с диареей и СРК с запором (102,44±11,06 и 102,31±12,48 мл соответственно); несколько ниже - при недифференцированном типе (108,5±9,19 мл); минимальная - при смешанном типе СРК (113,33±120,0 мл). В зависимости от связи с перенесенной инфекцией,
большее повышение ОПЧ отмечено при неПИ СРК, чем при ПИ СРК (101,05±35,87 и 111,88±13,98 мл соответственно). Таким образом, полученные нами данные подтверждают мнение других авторов о том, что висцеральная гиперчувствительность может рассматриваться в качестве обязательного диагностического критерия СРК у детей.
Одной из задач нашего исследования было определить степень выраженности воспалительных изменений в СОТК при СРК. Проведенное нами исследование 121 детей, которые по клиническим данным соответствовали критериям СРК, предложенным Международным консенсусом по функциональным заболеваниям (Римские критерии III), показало, что у абсолютного большинства (97,5%) из них имеется слабое хроническое воспаление СОТК, что было подтверждено гистологическими данными, то есть, имел место микроскопический дистальный колит. При этом эндоскопические признаки дистального колита были выявлены лишь у 66,9%, то есть, при эндоскопическом исследовании у больных с СРК почти в половине случаев не обнаружено никаких изменений. Наше мнение совпадает с мнением других авторов, что в диагностике слабых воспалительных изменений СОТК эндоскопия не отличается достаточной точностью, для убедительного суждения необходимо гистологическое исследование биоптатов, взятых из толстой кишки [2, 7, 8, 20, 43, 54]. В последнее время в литературе ведутся дискуссии по поводу признания того факта, что различия между «функциональными» и «органическими» изменениями чрезвычайно размыты [53, 128]. Мы поддерживаем мнение о том, что минимальные признаки воспаления при функциональных расстройствах допустимы, если они не объясняют весь комплекс клинико-лабораторных изменений.
Косвенным подтверждением присутствия воспалительных изменений в кишечнике при СРК стали также полученные нами данные о повышении уровня фекального кальпротектина (ФК). Несмотря на мнение многих авторов о том, что концентрация ФК может служить достоверным критерием в дифференциальной диагностике функциональных и воспалительных заболеваний толстой кишки [67,
106], наши данные совпали с другими работами [178]. Было установлено, что у значительного количества пациентов с СРК имеет место повышенный уровень ФК, что предполагает некоторую степень воспаления. Уровень ФК у больных СРК в нашем исследовании был повышен незначительно (среди всех детей с СРК средний уровень кальпротектина составил 83,51±18,22 (медиана 33,0) мг/г кала), во много раз ниже, чем при воспалительных заболеваниях кишечника, но все же превышал почти в 2 раза верхнюю границу нормы (50 мг/г), что свидетельствует о невысокой, но присутствующей активности хронического воспаления.
Согласно литературным данным, определение цитокинового статуса при СРК имеет важное прогностическое значение, поскольку уровень про- и противовоспалительных цитокинов коррелирует с выраженностью ведущих клинических симптомов СРК [63, 98]. В литературе имеются данные о дисбалансе в системе цитокинов при СРК у взрослых: снижение секреции противовоспалительных цитокинов (IL-10), увеличение продукции провоспалительных цитокинов (IL-Ів, IL-6, IL-8 и ФНО-а), по сравнению со здоровыми лицами [33, 48, 63, 134, 154, 156, 196, 213]. Работ, посвященных определению цитокинового статуса при СРК у детей, нам не встретилось. В нашем исследовании мы установили, что приблизительно у половины детей с СРК (45%) был повышен уровень провоспалительного цитокина IL-8, который составил в среднем 214±104,4 пг/мл (норма менее 50 пг/мл), что соответствует данным предшествующих исследований взрослых с СРК. Что касается информации относительно уровня провоспалительного цитокина IFN-yв СОТК, то нами не найдено работ, изучавших его уровень ни у взрослых, ни у детей. Нами впервые было установлено, что уровень провоспалительного цитокина IFN- y в СОТК повышен у абсолютного большинства (90%) детей с СРК. Он составил, в среднем, 83,5±26,7 пг/мл (норма менее 50 пг/мл). Уровень провоспалительных цитокинов коррелировал с выраженностью абдоминального синдрома и степенью отклонения висцеральной гиперчувствительности от возрастной нормы. Повышение уровня провоспалительных цитокинов (IL-8, IFN-y), обнаруженное в СОТК большинства обследованных пациентов, наряду с гистологическими
данными и уровнем ФК, также подтверждает наличие хронического воспаления в СОТК, независимое от типа и этиологии СРК. Однако отсутствие четкой корреляции между выраженностью активности воспаления по морфологическим данным и уровнем провоспалительных цитокинов, скорее указывает на некоторые различия иммунологических механизмов, лежащих в основе хронического воспаления и более сложный механизм, участвующий в формировании СРК в целом.
Морфологические и гистологические признаки воспаления коррелируют друг с другом, но характер эндоскопических изменений (катаральный или катарально-фолликулярный) не имеет существенных гистологических отличий. Уровень кальпротектина и провоспалительных цитокинов повышен у больных СРК, независимо от его типа, в том числе при эндоскопически не измененной СОТК. Это, наряду с гистологическими данными, подтверждает возможность существования слабого, эндоскопически негативного, микроскопического колита при СРК и указывает на более высокую информативность определения показателей в качестве маркеров хронического воспаления в СОТК.
Результаты нашего исследования по оценке микробиологических изменений при СРК совпадают с литературными данными [18, 67, 92, 131]: больные СРК имеют измененный состав кишечной микрофлоры. По результатам нашей работы, при любом СРК, независимо от типа и связи с перенесенной инфекцией, в 100% случаев имеет место снижение уровня облигатной кишечной микрофлоры с присутствием в 54,5% случаев УПФ, что совпадает с результатами других исследовательских работ [24, 131]. По данным водородного дыхательного теста с нагрузкой лактулозой, у 85,1% детей с СРК нами был диагностирован СИБР, что почти полностью совпадает с данными рандомизированного исследования M. Pimentel с соавт., согласно которому у 84% взрослых пациентов с СРК присутствует СИБР [191].
Согласно литературным данным, развившись по той или иной причине, СИБР инициирует воспалительный ответ в слизистой оболочке тонкой кишки, который, в свою очередь, усиливает клинические проявления кишечных
дисфункций; в части случаев именно СИБР является причиной развития микроскопического воспаления тонкой кишки [52, 211, 151]. В нашем исследовании установлено, что наличие УПФ достоверно влияет на уровень кальпротектина в кале, что косвенно подтверждает ее роль в развитии хронического воспаления. У 93,4% детей с СРК присутствовали клостридии, количество которых коррелировало с уровнем провоспалительных цитокинов в СОТК, особенно с IL-8. Уровень лактобактерий негативно влиял на состояние СОТК (при их значительном снижении в кишке имелись признаки катарального воспаления); между уровнем лактобактерий и уровнем IL-8 в СОТК существовала обратная зависимость.
Таким образом, наши данные подтверждают, что изменения кишечной микробиоты сопровождаются иммунными нарушениями в СОТК. Основываясь на результатах нашего исследования, мы разделяем гипотезу, что кишечная микрофлора существует в постоянном взаимодействии с эпителием и иммунной системой кишечника, именно ей принадлежит роль стимулятора иммунной системы, как структурно, так и функционально. Под влиянием микробных стимулов происходит активация мембранных и клеточных рецепторов, регулируется дифференцировка Th-лимфоцитов, происходит выработка цитокинов и секреторного IgA, снижается проницаемость эпителия, укрепляется защитный барьер кишечника [9, 29, 60, 61, 203]. Изменения кишечной микрофлоры морфологически проявляются слабыми признаками воспаления в слизистой оболочке кишечника. Связь воспаления и моторики осуществляется на уровне взаимодействия иммунной и нервной систем кишечника: энтеральные нейроны могут отвечать как на воспалительные стимулы, так и непосредственно быть активированы бактериальными и вирусными компонентами, в результате чего нарушается моторика кишки. В процессе воспаления увеличивается также проницаемость кишечного барьера, что способствует сенсибилизации; воспаление отражается на функциональных возможностях кишечного эпителия, усиливая нарушения пищеварения, что усугубляет симптоматику. В результате
формируется «порочный круг» и доминантный очаг раздражения в ЦНС, который закрепляется в виде гипералгезии и аллодинии [11, 29, 60].
Таким образом, в патогенезе СРК играют роль многие факторы, взаимодополняющие и усугубляющие действия друг друга. Нарушение взаимодействия между ЦНС и энтеральной нервной системой, вегетативные расстройства, нарушения нейроэндокринной гуморальной регуляции, приводящие к расстройствам кишечной моторики, нарушение порога чувствительности висцеральных рецепторов кишечника, изменения кишечного биоценоза в совокупности и создают порочный круг, обусловливающий длительность и стойкость функциональных нарушений и клинических симптомов.
Понимание патогенетических механизмов, принимающих участие в формировании симптомокомплекса СРК, приводит к логичному выводу о возможном терапевтическом подходе не только с помощью препаратов, влияющих на моторику кишечника, но и корректирующих его микробиоту. Поэтому мы в своем исследовании сравнили несколько лечебных подходов: монотерапия препаратом, воздействующим на опиоидные рецепторы ЖКТ (тримебутин), монотерапия различными пробиотиками и комбинированная терапия, включающая пробиотик и тримебутин, или пробиотик и пребиотик. Исследование результатов лечения было открытым рандомизированным плацебо- контролируемым. В контрольной группе были больные СРК, получающие плацебо.
Выбор пробиотиков в нашем исследовании не был случайным. Накоплена большая доказательная база в отношении позитивного действия на микробиоценоз и моторику кишечника Lactobacillus reuteri,входящего в состав препарата Рела Лайф [60, 69, 88, 205]. Лечебный эффект Lactobacillus reuteri обусловлен сочетанием противовоспалительного действия, влияния на чувствительность и восприятие боли, а также на регуляцию двигательного ответа. Это позволяет L. reuteriсоучаствовать в коррекции таких ключевых факторов патогенеза, как дисбиоз, воспаление, гипералгезия, аллодиния, нарушения моторики [31, 88, 102, 205]. Ранее проведенные исследования показали, что
лечение штаммами L. rhamnosus GR-1 и L. reuteri RC-14 может способствовать увеличению кишечного иммунного ответа, что снижает количество патогенов в кишечнике хозяина [91].
Согласно литературным данным, применение L. reuteriможет быть потенциальной мишеневой терапией, эффективной для ингибирования продукции IL-12 и TNF-a (и IL-6), и при этом индуцировать противовоспалительный IL-10. Это дает возможность альтернативного терапевтического подхода для компенсации провоспалительной среды цитокинов кишечника, регулировки ТІі1/ТІі2/ТІі3-стимулируюп іих способностей кишечника, исходя из состава кишечной микрофлоры и назначая пробиотическую терапию [114].
В качестве другого пробиотика был выбран Энтерол, представляощий собой непатогенные дрожжевые грибки Saccharomyces boulardii,полученные из тропических растений. Трофическое иммуномодулируощее действие Энтерола обусловлено его способностьо синтезировать полиамины (спермин, спермидин), которые, в своо очередь, стимулируот активность пищеварительных ферментов тонкой кишки и стимулируот синтез IgA и компонентов других иммуноглобулинов в слизистой оболочке кишечника [9]. Он также оказывает положительного влияния на состояние местного иммунитета кишечника путем стимуляции фагоцитоза, усиления действия комплементной системы, подавления секреции противовоспалительного цитокина IL-8, отмечен выраженный подавляощий эффект препарата на УПФ [56, 6І].
Нами был оценен комплексный пробиотик Линекс, содержащий Lactobacillus acidophilus, Bifidobacterium infantis, Enterococcus faecium.Входящие в его состав Bifidobacterium infantisобладаот противовоспалительной активностьо, свойственной большинству штамму бифидобактерий: подавляот выработку IL-12 [73, 182], усиливают продукцию IL-10 и IL-1 [73, 131, 155]. Другой компонент симбионтной флоры, Lactobacillus acidophilus,как было показано в эксперименте на животных, воздействует на каннабиноидные и опиоидные рецепторы кишечника. Это воздействие столь мощное, что соответствует дозе морфина, равной 1 мг/кг [168].
Проведенное нами исследование эффективности разных терапевтических подходов показало, что, в сравнении с плацебо, достоверное клиническое улучшение наблюдалось во всех лечебных группах. Наибольший эффект по купированию симптомов СРК у детей (боль, вздутие живота, нарушение стула) был достигнут в группе комбинированной терапии (тримебутин + пробиотик). Наибольшего положительного эффекта по особенностям акта дефекации у детей с СРК удалось достичь в результате курса комбинированной терапии и монотерапии Энтеролом.
В сравнении с плацебо, достоверное снижение уровня кальпротектина наблюдалось во всех группах лечения. Наибольшая разница уровня кальпротектина до и после лечения была достигнута назначением комбинированной терапии (тримебутин + пробиотик), а также монотерапии пробиотиками (Энтерол и Рела Лайф).
По данным водородного дыхательного теста, пробиотическая и комбинированная терапия оказались достоверно эффективнее плацебо и тримебутина в устранении СИБР. На фоне комбинированной терапии пробиотиком+тримебутином улучшения удалось достичь у 81,8% пациентов, на фоне монотерапии пробиотиками - у 76,9%, пробиотиком в сочетании с пребиотиком - у 77,8%.
Дисбиотические нарушения, по данным посева кала, были полностью или частично устранены в результате назначения пробиотиков, как при монотерапии, так и в сочетании с тримебутином или пребиотиком.
Наилучшего результата в коррекции висцеральной гиперчувствительности прямой кишки удалось достичь после курса комбинированной терапии (тримебутин + пробиотик) и монотерапии тримебутином (48,6±2,8% и 36,7±1,7% соответственно). В группе пробиотиков наилучший результат получен после курса лечения Энтеролом (27,1±2,5%), в сравнении с курсом лечения Рела Лайф и Линексом (11,2±2,5% и 5,6±1,4% соответственно). После курса лечения сочетанием пребиотика с пробиотиком ОПЧ улучшилась на 20,9±1,2%, что выше аналогичных показателей в группах монотерапии пробиотиками. В группе
плацебо показатель ОПЧ не изменился. Таким образом, в результате назначения комбинированной терапии (тримебутин + пробиотик) удалось максимально приблизить показатели ОПЧ к возрастной норме. В сравнении с группой плацебо, достоверные результаты по снижению ОПЧ были получены после монотерапии тримебутином и монотерапии Энтеролом.
Как было представлено в таблице 50 (глава 6), в отличие от группы плацебо, во всех остальных группах лечения достигнут хороший эффект терапии.
Полученные нами результаты эффективности пробиотиков, как в отношении снижения висцеральной гиперчувствительности, так и в отношении купирования воспалительных и дисбиотических изменений, подтверждают участие микрофлоры в формировании «порочного круга», свойственного СРК. Разрыв этого порочного круга и улучшение симптоматики возможно как через коррекцию моторики, так и через коррекцию микробиоценоза и устранение СИБР, что и было нами продемонстрировано. Проведенное нами открытое рандомизированное плацебо-контролируемое изучение эффективности различных схем терапии СРК у детей показало, что достоверное улучшение всех показателей, клинических и лабораторных, достигнуто после курса комбинированной терапии тримебутином и пробиотиком и монотерипии пробиотиком Энтерол. Тримебутин оказался эффективнее в снижении висцеральной гиперчувствительности, пробиотики - в коррекции дисбиотических нарушений, устранении СИБР и снижении уровня воспаления. Среди пробиотиков наибольшую эффективность продемонстрировал Энтерол, несколько меньшую Рела Лайф и Линекс. Сочетание пре- и пробиотической терапии имело преимущества в коррекции микробиоценоза кишечника.
Еще по теме Глава 7 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ:
- ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ
- ГЛАВА 6 ЗАКЛЮЧЕНИЕ И ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ
- Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ
- ЗАКЛЮЧЕНИЕ И ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ ПО ГЛАВЕ 5
- Глава 7 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
- ГЛАВА 5. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ И ЗАКЛЮЧЕНИЕ
- ГЛАВА 4 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЙ
- ГЛАВА 5 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ
- Глава 7. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ
- ГЛАВА 5. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ
- ГЛАВА X. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ
- Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
- Глава 7 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ
- Глава 7 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ