Состояние иммунитета у пациентов с герпесвирусной инфекцией

В свете современных данных, одной из причин длительного субфебрилитета рассматриваются персистирующие герпесвирусные инфекции[28, 58, 81, 82].

Феномен вирусной персистенции является одной из наиболее актуальных проблем современной медицины.

Около шестидесяти лет назад была сформулирована концепция, согласно которой подверженность той или иной болезни обусловлена сочетанием в генотипе индивида определенных аллельных вариантов генов, формирующих соответствующий наследственный фон, реализующийся при взаимодействии с инфекционными агентами [124]. В соответствии с этим одни индивиды обладают относительной резистентностью к инфицированию вирусами, тогда как другие — подвержены развитию болезни при контакте с ее возбудителем. Переход вирусного инфекционного заболевания в хроническую форму может быть вызван нарушением генетического контроля

над иммунным ответом. На сегодняшний день картирован ряд генов, непосредственно определяющих высокую или низкую чувствительность организма к инфекционным агентам [158, 172, 200].

Одним из ведущих аспектов в патогенезе формирования персистирования вирусов является изменение цитокин-продуцирующей способности иммунокомпетентных клеток [3, 211]. Длительная персистенция герпесвирусов сопровождается дефектом Т-клеточного звена и выраженным нарушением продукции иммуннорегуляторных цитокинов с преобладанием Т- хелперов 2 типа [42, 49]. Наоборот, уменьшается количество цитокинов, вырабатываемых Т-хелперами 1 типа (ИФ-у и ИЛ-2), которые принимают участие в клеточном иммунном ответе и ассоциируются с защитным антивирусным эффектом [70].Недостаток продукции ИЛ-2

способствует хронизации вирусной инфекции [72, 118].

Наиболее подробно описаны в литературе ВПГ 1 и 2. Клинический исход первичной ГИ в значительной мере зависит от иммунного статуса организма.В то же время характер патогенетических изменений в организме больных ГИ обусловлен интеграцией генома вируса с ядром клетки-хозяина, в частности в паравертебральных ганглиях, а также тропностью ВПГ к форменным элементам крови и иммуноцитам. ВПГ можно обнаружить на поверхности эритроцитов, тромбоцитов, гранулоцитов, макрофагов, лимфоцитов. Кроме того, вирус способен персистировать внутри лейкоцитов, изменяя их геном и функциональную активность. Это способствует пожизненной персистенции структур ВПГ в организме человека и обусловливает изменение клеточного и гуморального иммунитета[24, 25, 26, 59]. Сегодня ГИ рассматривается как инфекционная (приобретенная) болезнь иммунной системы, при которой персистенция вируса в ряде случаев сопровождается реактивацией ВПГ практически во всех видах клеток иммунной системы, что проявляется их функциональной недостаточностью и

способствует формированию иммунодефицита. Клинически это может проявляться хроническим герпетическим энцефалитом.

В основе иммуносупрессии при ВПГИ лежат отклонения в работе системы интерлейкинов, контролирующей функциональную активность и взаимодействие иммунокомпетентных клеток, как между собой, так и с другими клетками организма.

Иначе действует ЭБВ. При попадании ЭБВ в организм происходит заражение эпителия слизистых оболочек, преимущественно миндалин, с последующим или, возможно, одновременным заражением лимфоцитов. Проникновение ЭБВ в В-лимфоциты происходит через СD21-рецептор клеток к С3d-компоненту комплемента. С инфицированнымиклетками ЭБВ распространяется по другим лимфоиднымтканям и периферической крови.

В классификации Эпштейна-Барр вирусной инфекции выделяют первичную активную инфекцию, реактивацию ЕВѴ-инфекции, хроническуюперсистирующую. К первичной относят асимптомную ЕВѴ- инфекцию с сероконверсией, острый инфекционный мононуклеоз (ИМ), первичную атипичную ЕВѴ-инфекцию[85].

Затяжные и рецидивирующие формы характеризуются длительным течением и клинически проявляются длительной субфебрильной температурой, астеновегетативным синдромом, фарингитом, гепатитом, депрессией. Ряд авторов расценивают данную симптоматику как проявление хронического активного мононуклеоза[145].

При манифестной форме болезни отмечаются лихорадка, интоксикация, астеновегетативный синдром, острый тонзиллит, лнмфоаденопатия, гепатоспленомегалия, изменение в гемограмме.

У больных с первичной острой ЭБВИ наблюдаются разнообразные типы лихорадок: постоянная, волнообразная, интермиттирующая, неправильная,2-й 3-х волновая с периодической апирексией в течение нескольких дней [54].

Исследователи указывают на различный характер тонзиллита при этом заболевании: фолликулярный, пленчатый, язвенно-некротический, катаральный.

У части больных отмечается сыпь различного характера: пятнисто­папулезная, мелкоточечная, мелкопятнистая, розеолезная, петехиальная. Возможно развитие медикаментозной экзантемы, особенно часто после приема препаратов группы аминопенициллинов (инфекционно-аллергическая реакция) [55].

В связи с увеличением лимфатических узлов (мезентериальных, кардиальных) возможны задержка или жидкий стул, вздутие и боли в животе, а также боли в сердце [15, 33]. Нередко увеличение лимфатических узлов выявляют только при рентгенографическом и ультразвуковом исследовании органов грудной клетки и брюшной полости.Изменения гепатобилиарной системы проявляются гепатомегалией и встречаются в 60-98% случаев.

В последние годы в имеющихся работах большое внимание уделяется хронической ЕВѴ-ннфекции. Хроническая ЕВѴ-инфекция (ХЭБВИ)

регистрируется при персистировании клинической симптоматики более 6 месяцев после манифестного острого ИМ [154].

При ХЭБВИ наряду с длительным субфебрилитетом определяются умеренная генерализованная лимфоаденопатия, боли в мышцах и суставах, головные боли, рецидивирующий фарингит. Симптомы могут наблюдаться в периоде обострения или сохраняться постоянно [154].

Течение ХЭБВИ зависит от преморбидного фона: состояния иммунного статуса организма, нарушений в системе неспецифической защиты, сопутствующих заболеваний (патологии ЖКТ и др.), если какой-либо элемент иммунного ответа нарушен, маленький пул ЭБВ-инфицированных клеток может расширяться. Это приводит к развитию лимфопролиферативного синдрома, лимфомы при сниженном иммунном ответе [11]. При этом активность мононуклеаро-фагоцитарной системы, ответственной за выведение иммунокомплекса из кровотока, снижается, увеличивая депонирование комплексов в тканях, что может проявляться в виде продолжительного субфебрилитета и клиники вторичного иммунодефицит[105].

Для понимания патогенеза ЦМВИ состояние латенции является крайне важным. По своей сути латенция — это персистирование вирусного генома в клетках хозяина без каких-либо признаков репликации или инфекционного процесса[196].

ЦМВ может находиться в латентном состоянии, в стадии активной репликации без развития органных поражений и быть причиной тяжелой клинически выраженной патологии: ретинита, пневмонии, гепатита, энцефалита, синдрома хронической усталости Обязательным условием реактивации ЦМВ, находящегося в латентном состоянии, а также для интенсивной репликации вируса при первичном или повторном инфицировании является нарушение в клеточном звене иммунитета, прежде всего снижение количества СД₄- лимфоцитов хелперов [36].Как стало очевидно на сегодняшний день, ключевую роль в процессе аутоиммунного повреждения клеток при ЦМВИ играют два фактора. Первый — это запуск

цитокинового каскада, в состав которого входят фактор некроза опухолей- альфа (TNF-a), интерферон (ІРК)-гамма и интерлейкин (IL)-2, приводящий к цитотоксическому эффекту прямым или иммуноопосредованным путем. Второй — это иммуноопосредованное повреждение тканей, вызываемое СД8+ цитотоксическими Т-лимфоцитами (CTL), вырабатывающимися против инфицированных ЦМВ клеток-мишеней [100]. Продолжительный субфебрилитет у больных с ЦМВИ может быть объяснен слабой иммуногенностью ЦМВ длительной репликацией с запуском цитокинового каскада, в состав которого входят TNF-a, интерферон (ШІД-гамма и IL-2 — эндогенные пирогены[35, 100].

Инфекция, вызванная вирусом герпеса человека 6 типа, занимает особое место в структуре инфекционных поражений герпесвирусной этиологии . Во- первых, это один из наиболее распространенных в человеческой популяции герпесвирусов, которым инфицировано от 60 до 100% населения различных регионов планеты. Во-вторых, HHV-6 был открыт совсем недавно, поэтому на сегодняшний день мы располагаем довольно ограниченной информацией о патогенезе и клинике заболеваний, вызванных этим инфекционным агентом, Можно обоснованно утверждать, что в нашей стране имеет место значительная гиподиагностика болезней, вызванных HHV-6 [28].

Ряд авторов сообщают о способности ВГЧ-6 активировать другие герпесвирусы (ЦМВ, ЭБВ, ВГЧ-7), находящиеся в организме в латентном состоянии, вплоть до активной репликации и развитии манифестных форм [29].

После первичной инфекции вирус персистирует в организме длительное время в латентной форме, реактивация его может наступить при иммуносупрессии и при инфицировании другими вирусами (аденовирус, ВПГ- 1, ВГЧ-7, ЦМВ, ЭБВ) [25, 26]. HHV-6-инфекция может проявляться в виде хронического субфебрилитета, причем длительно существующая субфебрильная температура тела зачастую является единственным клиническим проявлением персистирующей или реактивированной инфекции.

При наличии дополнительных симптомов обычно диагностируют мононуклеозоподобный синдром, который также может быть ассоциирован с HHV-6. Всегда необходимо тщательное дообследование пациента, чтобы не пропустить признаков скрытого органного поражения.

HHV-6 может вызывать резкое повышение сывороточной концентрации некоторых цитокинов, таких как TNF-a, IL-1,6,8, что способствует развитию энцефалопатии вследствие реализации нейротоксических эффектов этих цитокинов.

Как было сказано выше, HHV-6 индуцирует высокий уровень продукции провосполительных цитокинов, инфицирует и разрушает все типы лимфоцитов, обладает прямым цитопатическим действием на клетки центральной нервной системы (ЦНС), обусловливая, таким образом, все разнообразие клинической патологии, в том числе, и длительный субфебрилитет.

Ряд исследователей указывает на преобладание в популяционном отношении инфицирования человека не одним, а сразу несколькими вирусами. Так, при обследовании детей с длительным субфебрилитетом и лимфаденопатией после перенесенных острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ), было отмечено, что генез этих состояний в 34,7% случаев связан со смешанной герпетической инфекцией (ЭБВИ + ЦМВИ — этиологии)[31].

1.5.