<<
>>

Современные представления об этиологии и патогенезе муковисцидоза

Муковисцидоз - тяжелое системное генетически детерминированное заболевание, наследуется по аутосомно-рециссивному типу, характеризуется поражением всех экзокринных желез организма.

Тяжелое течение и неблагоприятный прогноз заболевания обуславливают относительно низкую продолжительность жизни больны [36, 40, 111].

Дефект в гене муковисцидоза ведет к снижению или исчезновению функциональной активности CFTR-белка - регулятора мембранной проводимости, представляющего собой полипептид из 1480 аминокислотных остатков. В результате повышается проницаемость апикальных мембран эпителиальных клеток для хлоридов. Таким образом, в просвете дыхательных путей уменьшается количество ионов натрия, хлора и воды, что ведет к секреции обезвоженной и вязкой слизи, в то время, как для поддержания функциональной активности цилиарных клеток необходима жидкая слизь. Уменьшение содержания воды в слизи ведет к цилиарному коллапсу и нарушению мукоциллиарного транспорта [94, 129, 169, 187, 206]. Биохимические нарушения, связанные с основным дефектом при МВ, провоцируют развитие бактериальной колонизации. Присоединению и в последующем колонизации микроорганизмов способствуют изменения характера секрета, повышенная осмолярность в легких, а также измененный состав гликоконъюгатов эпителиальных клеток. В то же время, изменение осмолярности среды в просвете бронхов приводит к снижению активности

защитных противомикробных систем на клеточном и молекулярном уровнях [19, 126, 137].

Бактериальные инфекции (Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus) типичны для легочной формы муковисцидоза [180]. Многие гипотезы могут объяснить высокую афинность Рs.аeruginosa к легочной ткани, пораженной при муковисцидозе, и неспособность мукоцилиарной системы защитить организм от обсеменения микробом. Большинство теорий объясняет специфичные для данной болезни поражения бактериальными инфекциями, но эти концепции должны быть изменены, т.к.

у других групп пациентов со сниженным мукоцилиарным клиренсом, например, при цилиарной дискинезии, также встречаются инфекции, типичные для муковисцидоза, в том числе и Рs.аeruginosa, хотя в более старшем возрасте [42, 173]. Дополнительные исследования показали, что часть поражений можно объяснить специфичной бактериальной инфекцией, а часть неспецифическим снижением мукоцилиарного клиренса [94].

Другие исследования показали, что CFTR функционирует как рецептор для Ps.aeruginosa, он обеспечивает транспорт бактерий в клетку и последующее их уничтожение. При муковисцидозе в связи с нарушением функциональной активности данного белка этот механизм нарушается [81]. Но экспериментальные данные свидетельствуют о том, что Ps.aeruginosa и S. aureus локализуются преимущественно в слизистом слое, а не на поверхности эпителиальных клеток, что снижает вероятность того, что ключевым фактором, влияющим на развитие инфекций, являются специфичные для муковисцидоза изменения клеток [114].

Альтернативная концепция базируется на том, что при МВ на люминальной мембране клеток респираторного эпителия повышается концентрация хлорида натрия, что ведет к снижению защитных функций соль-чувствительных антимикробных пептидов поверхностной жидкости

дыхательных путей [94]. Но не все защитные пептиды соль-специфичны. Было показано, что жидкость на поверхности дыхательных путей изотоническая, а не гипертоническая. У больных МВ в слизи содержится малое количество активного муцина [130]. В связи с дефицитом муцина увеличивается время нахождения бактерий и продуктов их жизнедеятельности в легких, что является триггерным фактором для развития воспалительного процесса. Несмотря на то, что до сих пор ведутся дискуссии по поводу патофизиологической значимости выше приведенных факторов, считается, что основное значение в развитии клиники муковисцидоза имеет дегидратация слизи на поверхности дыхательных путей, а не бактериальная инфекция. Повышенная вязкость слизи ведет к снижению функциональной активности ресничек и мукоцилиарного клиренса [6, 7, 19, 41, 79].

Сведения о не бактериальной, обусловленной повышением концентрации нейтрофилов, природе воспаления содержатся в ряде научных исследований [7, 40, 45, 60, 95].

Инфекционный процесс при МВ не связан с первичным повреждением клеточной и гуморальной защитных систем и имеет ряд особенностей, таких как эндобронхиальное распространение и характерную бактериальную флору: наиболее частые возбудители при МВ - Staphilococcus aureus и Psudomonas aeruginosa. В последнее десятилетие особое внимание уделяется Bukholderia cepacia [95, 102, 109, 137].

Важную роль в развитии воспалительного процесса в бронхах при МВ играет нейтрофильная эластаза. Она обладает способностью разрушать эластин легочной ткани, инактивирует ингибитор а1-протеиназы и так же, как катепсин G, стимулирует секрецию желез и разрушает высвобождающиеся протеогликаны [54, 95, 96].

При нарушении баланса между протеиназами и их ингибиторами повышение первых может приводить к повреждению эпителильных клеток путем разрушения фибронектина или ресничек, что способствует адгезии Ps.aeruginosa. Персистенция Ps.aeruginosa у больных МВ приводит к выработке большого числа специфических антител, в результате связывания которых с антигеном образуются иммунные комплексы. Они играют важную роль в иммунопатологии МВ, а их титры коррелируют с тяжестью заболевания [41, 114].

Клинические наблюдения и ряд исследований предполагают, что легочные изменения зависят от генотипа. Прослеживается определенная связь между легочными осложнениями и CFTR-генотипом: при миссенс- мутациях (R117H и А455Е) развивается более легкое поражение легких, а больные МВ, гомозиготные по мутации F508del и гетерозиготные по мутациям F508del и нонсенс-мутациям в регионах, кодирующих нуклеотид - связывающие домены (NBF), более чувствительны к инфекции Ps.aeruginosa, тогда как все больные МВ, гомозиготные по F508del мутации, имеют тяжелые поражения легких [89, 94, 129, 134, 169, 187, 206].

В частности, Симановой Т.В. были проведены исследования 56 пациентов с МВ, подтвердившие, что наличие F508del сопряжено с наиболее тяжелыми структурными изменениями дыхательной системы [89].

У больных МВ, имеющих мягкие мутации и сохранную функцию поджелудочной железы, обычно отмечается менее тяжелое поражение легких. Риск колонизации Ps. aeruginosa у них ниже. Это дает основание предполагать о возможной взаимосвязи между проявлением нарушений функций поджелудочной железы и функцией легких [180]. Однако, по данным других авторов, характер поражения легких, в отличие от характера поражения поджелудочной железы, напрямую не зависит от CFTR-генотипа [132].

Тяжелые поражения легких описаны у больных МВ, имеющих низкие уровни маннозо-связывающего лектина-2 (MBL-2), протеина, участвующего в опсонизации и фагоцитозе микроорганизмов [105]. Было показано, что аллели MBL, обуславливающие низкую сывороточную концентрацию MBL, ассоциируют с повышенным риском инфекций различного типа. Смертность и необходимость в трансплантации легких были выше у больных с вариантными аллелями MBL [161, 168].

Особую роль в патогенезе МВ играют гены, кодирующие белки сурфактантного слоя дыхательных путей. Мутации в 1-ом и 2-ом генах сурфактантных белков у больных МВ сопряжены с повышенным риском бактериальной колонизации. Смит Дж. с соавторами обнаружили солнечно­чувствительную антибактериальную активность в эпителиальном слое дыхательных путей, обусловленную несколькими антимикробными протеинами, такими как в-дефензины человека-1 и 2 (hBD-1, hBD-2), лактоферрин, гистамин, кателицидин [198].

Антимикробные протеины hBD-1 и hBD-2 рассматриваются как модуляторы течения бронхолегочной инфекции. Предполагают, что экспрессия hBD-2 может быть индуцирована воспалением, тогда как hBD-1, по-видимому, включается во внутренний защитный ответ и экспрессируется независимо от воспаления [124].

До сих пор ведутся дискуссии о том, как CFTR-белок влияет на развитие заболевания. Наиболее широко распространена теория о том, что CFTR- белок функционирует как хлорный канал и транспортирует ионы хлора из внутриклеточного пространства в межклеточное. В связи с уменьшением активность CFTR-белка снижается секреция хлоридов, и ионы хлора транспортируются только вследствие действия осмотического градиента концентраций, таким образом, уменьшается секреция воды на поверхности эпителиальных клеток [18, 94, 129, 169, 187, 206].

Но это не единственный

механизм. Дополнительным механизмом является функционирование CFTR- белка, как ингибитора абсорбции ионов натрия, таким образом, при уменьшении функциональной активности трансмембранного регуляторного белка увеличивается абсорбция натрия и воды через эпителиальные натриевые каналы. Оба этих механизма (уменьшение секреции хлора и гиперабсорбция натрия) чрезвычайно важны в развитии повреждения легких при муковисцидозе, именно они обуславливают уменьшение количества поверхностной жидкости в дыхательных путях. Снижение количества жидкости, в свою очередь, служит причиной коллапса ресничек мерцательного эпителия и уменьшения мукоцилиарного клиренса [6]. Исходя из подобных представлений о механизме развития данного заболевания, можно предполагать, что при муковисцидозе клиренс должен отсутствовать, что на самом деле не так [47]. Локальная выработка медиаторов играет важную роль в динамической регуляции объема поверхностной жидкости в дыхательных путях, индуцируя как CFTR-зависимую, так и CFTR- независимую секрецию хлоридов [98]. На эпителиальных клетках есть P2Y- рецепторы, которые активируются АТФ и запускают CFTR-независимую секрецию хлора через альтернативные хлорные каналы. Этот механизм важен для повышения содержания жидкости на поверхности дыхательных путей in vitro [156]. Респираторный синцитиальный вирус и, возможно, другие вирусы, повышающие АТФ-азную активность в респираторном эпителии, нарушают компенсаторные механизмы за счет уменьшения количества АТФ, что объясняет их отрицательное влияние на состояние пациентов, больных муковисцидозом. Аналоги АТФ повышают мукоцилиарный клиренс и уже их уже начали тестировать на больных муковисцидозом.

<< | >>
Источник: ТАРАСОВА ОЛЬГА ВЛАДИМИРОВНА. Вентиляционная функция легких у детей, больных муковисцидозом, на современном этапе. Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. Москва - 2014. 2014

Скачать оригинал источника

Еще по теме Современные представления об этиологии и патогенезе муковисцидоза:

  1. Список литературы
  2. ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ БОЛЕЗНИ ЛЕГКИХ.
  3. Оглавление
  4. Современные представления об этиологии и патогенезе муковисцидоза
- Акушерство и гинекология - Анатомия - Андрология - Биология - Болезни уха, горла и носа - Валеология - Ветеринария - Внутренние болезни - Военно-полевая медицина - Восстановительная медицина - Гастроэнтерология и гепатология - Гематология - Геронтология, гериатрия - Гигиена и санэпидконтроль - Дерматология - Диетология - Здравоохранение - Иммунология и аллергология - Интенсивная терапия, анестезиология и реанимация - Инфекционные заболевания - Информационные технологии в медицине - История медицины - Кардиология - Клинические методы диагностики - Кожные и венерические болезни - Комплементарная медицина - Лучевая диагностика, лучевая терапия - Маммология - Медицина катастроф - Медицинская паразитология - Медицинская этика - Медицинские приборы - Медицинское право - Наследственные болезни - Неврология и нейрохирургия - Нефрология - Онкология - Организация системы здравоохранения - Оториноларингология - Офтальмология - Патофизиология - Педиатрия - Приборы медицинского назначения - Психиатрия - Психология - Пульмонология - Стоматология - Судебная медицина - Токсикология - Травматология - Фармакология и фармацевтика - Физиология - Фтизиатрия - Хирургия - Эмбриология и гистология - Эпидемиология -