Структура ассоциированных с синдромом Дауна заболеваний. Особенности проявления, диагностических и терапевтических подходов.

Заболевания щитовидной железы встречается по данным разных авторов примерно у 28-40% детей с СД и с возрастом пациентов частота этих заболеваний возрастает до 54% [54, 131, 67, 80, 41].

врожденный гипотиреоз (1,8-3,6%) и аутоиммунный тиреоидит (Хашимото) (0,3-1,4%). Кроме того, у детей с СД может встречаться гипертиреоз (болезнь Грейвса) (0-2%) [54,48, 112, 65, 125].

Клинические проявления гипотиреоза, такие как мышечная гипотония, макроглоссия, сходны с проявлениями самого синдрома Дауна и зачастую вызывают трудности в диагностике, особенно если имеет место нетяжелая форма гипотиреоза.

Поскольку ранняя диагностика гипотиреоза очень важна, а уровень интеллектуальных и когнитивных возможностей ребенка в значительной степени зависит от своевременности начатой терапии [113], в России уже много лет проводится скрининг на врожденный гипотиреоз. К сожалению, такое обследование несовершенно в силу причин, имеющих чисто организационный и социально-психологический характер [1]. Большинство исследователей пришли к выводу, что скрининг врожденного гипотиреоза не может быть единственным исследованием тиреоидной функции у детей с СД. Необходимо исследование уровня не только тиреотропного гормона (ТТГ), а также общего и свободного тироксина, у более старших детей и уровня антител (анти-ТПО) [114].

Вопрос необходимости заместительной терапии субклинического гипотиреоза у детей с СД остается спорным. Проведено моноцентровое рандомизированное, двойное слепое исследование длительностью 24 месяца в период с 1999 по 2001 год [132]. Оценивался эффект лечения тироксином в сравнении с плацебо у 196 новорожденных с СД. Оказалось, что назначение тироксина в минимальных дозах от 8 мкг/сут под контролем уровня тиреоидных гормонов крови (ТТГ - в пределах нормы, Т4 свободный - верхняя граница нормы) значительно улучшило показатели роста и психомоторного развития у этих детей по сравнению с теми, кто получал плацебо.

Параллельно в некоторых странах исследовалось влияние цинка на функцию щитовидной железы. Известно, что при СД часто выявляется снижение общего количества цинка в крови, что отражается на функции иммунной системы, темпах роста ребенка и изменениях кожного покрова. Считалось, что применение фосфата цинка улучшает общее состояние, снижает заболеваемость и устраняет сухость кожи и ломкость ногтей у детей с СД. Более того, на фоне применения такого лечения нормализуется уровень тиреотропного гормона (ТТГ) при изначальном его повышении. Однако, в проведенном рандомизированном слепом исследовании при использовании препаратов цинка показатели тиреоидных гормонов в исследуемой группе никак не изменились [77].

Сахарный диабет у детей с СД встречается чаще, чем в общей популяции (1%) [110, 133]. Диагностические и терапевтические подходы не имеют специфичности.

Как показано в ряде исследований, целиакия встречается у 5-7% [143, 22, 53, 64] детей с СД и почти у трети отмечается ее бессимптомное или стертое течение. Причина повышенной распространенности этой патологии у пациентов с трисомией 21-й хромосомы пока точно не ясна. Вероятно, она связана со склонностью детей с СД к аутоиммунным заболеваниям, обусловленной лишней копией 21-й хромосомы. Клинические проявления целиакии могут быть крайне скудными: задержка роста и веса, приводящая к гипотрофии, анемия, часто диарея или рвота. Ребенок становится раздражительным и малоактивным. Лишь у небольшого числа детей отмечается диарея с обезвоживанием. При подозрении на целиакию у ребенка с СД диагностика в целом стандартная для этой патологии, однако, при оценке уровней специфических антител класса IgA необходимо

правильно интерпретировать полученные данные. Исследования показали часто сниженный уровень иммуноглобулинов класса А у детей с СД. В таком случае возможна ложно-отрицательная интерпретация показателей специфических антител. Таким образом, при оценке уровня специфических антител IgA надо знать уровень общего IgA.

Скрининг на целиакию среди детей с СД все еще остается спорным, поскольку некоторые исследователи не считают целиакию достаточно распространенной среди этой группы детей. В одном голландском исследовании изучали обоснованность обследования ДНК-типирования по лейкоцитарному человеческому антигену HLA-DQ2 или HLA-DQ8 детей с СД [144]. Исследовался буккальный эпителий. Полученные результаты исследования буккального эпителия и периферической крови были идентичными. 63 (40,3%) из 155 обследуемых детей имели позитивный результат HLA-DQ2 или HLA-DQ8. Для уточнения диагноза проанализированны уровни специфических антител к эндомизию и тканевой трансглютаминазе. Диагноз подтверждался биопсией тонкой кишки. Целиакия была выявлена у 5,2% детей, что в 10 раз выше в сравнении с распространенностью целиакии среди всего голландского населения.

Обсуждается вопрос о целесообразности младенческого скрининга на целиакию у детей с СД, который проводится в несколько этапов: HLADQ2/8- типирования для исключения из дальнейшего обследования пациентов с HLA- негативными результатами (что составит более 60% детей). Оставшимся HLA - позитивным пациентам в последующем рекомендуется проводить иммунологический скрининг с определением уровня специфических антител к эндомизию и тканевой трансглютаминазе, который еще более сузит группу детей с СД, нуждающихся в дальнейшем обследовании. У оставшихся детей диагноз будет подтвержден путем биопсии тонкой кишки. Такой скрининг имеет недостаток в виде его высокой стоимости. В одной работе была показана экономическая

Таким образом, единого мнения о целесообразности проведения скрининг исследований целиакии у детей с СД в настоящее время нет.

Скелетно-мышечная система детей с СД характеризуется слабостью связочного аппарата, гипермобильностью суставов и мышечной гипотонией [18]. Большинство ортопедических нарушений обусловлены дисплазией соединительной ткани, вследствие аномального строения коллагеновых волокон. Коллаген - важный белок, входящий в структуру связок, сухожилий, хряща, костей и кожи.

С гипермобильностью суставов связано одно из важнейших типичных ортопедических нарушений при СД - атлантоаксиальная нестабильность. Огромное количество исследований проведено относительно этого состояния. Рентгенологические признаки атлантоаксиальной нестабильности (атлантодентальный (atlantodental) индекс более 5 мм) встречаются примерно у 10-15% [ 101, 104, 42, 33] больных с СД, при этом клинические симптомы отмечаются менее чем у 1,5% и почти всегда связаны с травмой [55, 42, 102].

Повышенный риск дислокации позвонков часто связан с цервикальной травмой или резким движением головы. При этом проявляется неврологическая симптоматика компрессии шейного отдела спинного мозга. Дислокация может привести к квадроплегии или параплегии с внезапным началом или с предшествующей кривошеей, нарушением походки или патологической неврологической симптоматикой [26,25].

Согласно рекомендации исследователей Европейской ассоциации синдрома Дауна (EDSA), проводить рентгенологическое исследование шейного отдела позвоночника детям с СД оправдано только при наличии показаний. В то же время, американские коллеги настаивают на обязательном рентгенологическом исследовании шейного отдела позвоночника всех детей с СД в возрасте 3-5 лет [30].

В любом случае, рекомендация по ограничению движений, связанных с повышенным переразгибанием шеи, считается актуальной для всех лиц с трисомией 21-й хромосомы, особенно в детском возрасте. Более того, атланто-аксиальная нестабильность должна учитываться анастезиологами при проведении ребенку с СД интубации трахеи [20]. Рентгенологический скрининг атлантоаксиальной нестабильности проводится всем лицам с СД, участвующим в Специальных Олимпийских играх [9].

Сколиоз также распространен у детей с СД.

Около 5-8% детей с СД страдают заболеваниями тазобедренного сустава [115]. Наиболее распространенное из них - подвывих бедра, который часто не связан с аномальным строением вертлужной впадины. Зачастую, причиной является характерное сочетание слабости связочного аппарата и мышечной гипотонии. Более того, подвывих бедра почти никогда не обнаруживается при рождении у детей с СД. Наоборот, чаще он диагностируется у этих детей в возрасте 3-13лет [14]. Характерным для

Другое заболевание, более распространенное среди детей с СД, чем в общей популяции, является болезнь Пертеса. Начальным клиническим симптомом ее оказывается безболезненная хромота с ограничением, а в дальнейшем и с полной потерей движения в суставе.

Эпифизеолиз головки бедренной кости достаточно редко встречается у подростков с СД и, как правило, связан с ожирением и гипотиреозом.

Распространенность вывиха и подвывиха надколенника при трисомии 21-й хромосомы, по мнению разных авторов, достигает 20%. Часто - это умеренный подвывих с безболезненным ограничением движения в коленном суставе. Консервативная иммобилизация с помощью специальных ортезов обычно имеет хороший клинический эффект [39].

Плоскостопием (чаще плоско вальгусные стопы) страдает большинство детей с СД. Иногда встречаются тяжелые, прогрессирующие формы, требующие оперативной коррекции.

Анатомические черепно-лицевые особенности детей с СД приводят к развитию различных ЛОР-нарушений, характерных для этих детей. Узкие носовые ходы и маленькая ротовая полость вызывают у детей с трисомией 21-й хромосомы нарушение носового дыхания.

такого вмешательства, по данным одних авторов, достаточно высокие - восстанавливается носовое дыхание, улучшается речь [94, 75, 141]. Однако другие авторы не нашли значимых изменений в качестве экспрессивной речи у детей с СД после частичной резекции языка [95, 84].

Дети с СД имеют ряд стоматологических особенностей. Во-первых, прорезывание молочных зубов достаточно позднее (только в 8-10 месяцев появляются первые зубы). Нередко нарушен порядок прорезывания зубов. Отмечаются особенности строения зубов: маленькая коронка, корни широкие и короткие. В свою очередь, это вносит вклад в неустойчивость и раннюю потерю зуба при периодонтите. Частичная адонтия отмечается более чем у половины детей СД. Кариес не является основной стоматологической проблемой для таких пациентов. Наиболее распространены среди них болезни десен, причины которых связаны с нарушением клеточного иммунитета. Особое внимание в профилактике стоматологических заболеваний уделяется как можно раннему формированию у ребенка с СД необходимых гигиенических навыков и привычек.

Анатомические особенности: узкие носовые ходы, короткая и горизонтально расположенная евстахиева труба с ее дисфункцией являются причиной бессимптомного накопления жидкости в среднем ухе. В сочетании с этим, частые отиты повышают риск развития кондуктивной тугоухости у детей с СД. Также встречается нейросенсорная и смешанная глухота [34, 31]. Снижение слуха различной степени отмечается у 38-78% людей с трисомией 21-й хромомсомы [110, 12, 68]. Основными подходами в отношении слуха являются профилактика и ранняя диагностика тугоухости а, при необходимости, коррекция [32]. Поздняя коррекция слуха сведет к нулю педагогические усилия даже самой совершенной программы. Целесообразно регулярное аудиологическое обследование всех детей с СД, поскольку коррекция слуха для преодоления трудностей в обучении и взаимодействии с

Анатомические лицевые особенности детей с трисомией 21-й хромосомы также являются причиной затяжных ринитов и, как следствие, средних отитов. Аллергия, как правило, не оказывает влияния на течение затяжных ринитов [82]. Причины связаны с иммунологическими нарушениями, характерными для детей с СД [16]. Инфекции среднего уха необходимо своевременно диагностировать и активно лечить [66].

Для младенцев с трисомией 21-й хромосомы характерен стридор. Описаны случаи ларинго- и трахеомаляции. Это обстоятельство должно учитываться при интубации трахеи ребенка с СД. Также, при интубации, стоит не забывать об анатомических особенностях носоглотки такого ребенка и выбирать интубационную трубку меньшего диаметра.

Обструктивное апноэ во сне, по данным литературы, встречается почти у половины людей с СД и не всегда врачами диагностируется [106, 74]. Причинами этого состояния у людей с трисомией 21-й хромосомы кроется все в тех же анатомических особенностях в сочетании с макроглоссией, мышечной гипотонией и, у взрослых, с ожирением [35, 83, 119, 48]. Храп во сне, сонливость, сон в необычных положениях (на животе с подогнутыми коленями) могут быть первыми признаками апноэ. Полисомнография показана всем пациентам с СД в возрасте старше 4 лет, а при необходимости - ранее [100]. К сожалению, хирургическое лечение (удаление аденоидов и миндалин) не всегда приводит к выздоровлению [62]. В 30-40% случаев апноэ рецидивирует. Более того, у детей с трисомией 21-й хромосомы послеоперационный период после аденотонзиллэктомии не всегда протекает гладко (отмечаются эпизоды падения уровней оксигенации крови) и послеоперационное восстановление проходит дольше [17]. В случае неэффективности хирургического лечения обструктивного апноэ во сне в

некоторых зарубежных клиниках используют видео ЯМР для получения последовательных снимков во время сна взрослого или ребенка с СД для уточнения причин рецидива обструкции. Такой причиной может оказаться глоссоптоз.

Все описанные особенности верхних дыхательных путей людей с СД должны быть приняты во внимание анестезиологом при выборе для такого ребенка анестезиологического пособия.

Большинство детей с СД имеют те или иные нарушения со стороны органа зрения [21, 19]. Часто встречаются косоглазие (20-47%), нистагм (11­29%), врожденные катаракты (4-7%), приобретенные катаракты (3-15%), блефариты (7-41%), нарушения рефракции (43-70%) и глаукома (0,7%) [120, 142, 111, 58, 59, 129]. Проведенные исследования описывают возможную гетеротопию и дополнительные слезные железы. У младенцев с трисомией 21-й хромосомы достаточно часто отмечается стеноз носослезных каналов. В большинстве случаев консервативная терапия оказывается неэффективной, что требует проведение зондирования. Отмечается хороший клинический эффект от этой процедуры, рецидивы редки.

Очевидно, что нарушение зрения может неблагоприятно отразиться на развитии ребенка с СД и стать серьезным препятствием в овладении им необходимых навыков.

При СД описываются изменения практически во всех звеньях иммунной системы, включая уровни иммуноглобулинов, титры специфических антител, количество Т и В лимфоцитов периферической крови и др. Нередко встречается лейкопения, при отсутствии клинических проявлений. Окончательная роль всех находок до конца пока не изучена.

Полученные разными исследователями данные относительно уровней иммуноглобулинов были различными, но в целом описываются как низкие.

Отмечаются слабые ответы на специфические антигены, что нередко приводит к неправильной интерпретации результатов анализов при обследовании ребенка с СД как «ложно отрицательные».

СД сам по себе не является противопоказанием для проведения вакцинопрофилактики. Рекомендуется проводить вакцинацию, согласно принятым графикам для здоровых детей в конкретном регионе. Проведены исследования по изучению эффективности вакцин у детей с трисомией 21-й хромосомы. В большей части они касались вакцинации против вирусного гепатита А и В, поскольку носительство вируса гепатита В достаточно распространено при СД. Исследования показали развитие удовлетворительного иммунного ответа у детей с трисомией 21-й хромосомы, привитых вакцинами против гепатита В в сравнении с контрольной группой [45]. Таким образом, прививать детей с СД считается целесообразным.

Спорным остается вопрос о роли цинка и витамина А в коррекции некоторых аспектов иммунной недостаточности при СД.

Распространенность онкологических заболеваний при СД существенно выше по сравнению с общей популяцией. Так, риск развития лейкемии при синдроме приблизительно в 18 раз выше.

У большинства новорожденных с трисомией 21-й хромосомы сразу после рождения отмечаются изменения в регуляции гемопоэза, приводящая к различным нарушениям, таким как полицитемия, тромбоцитопения, тромбоцитоз и другие [138]. Эти нарушения обычно имеют транзиторный характер и возникают вследствие несовершенного контроля гемопоэтических клеток одной или нескольких линий [90]. Henry с соавторами исследовали результаты клинических анализов крови, проведенные в первые две недели жизни 158 новорожденных с СД. Они обнаружили, что нейтрофилез, тромбоцитопения и полицитемия являются наиболее распространенными

Более чем у 10% новорожденных с СД в анализах крови встречается лейкемоидная реакция (транзиторная лейкемия). Причины возникновения лейкемоидной реакции не ясны, но однозначно связаны с дополнительной 21-й хромосомой. С одной стороны, это состояние не требует никакого лечения. В то же время, известно о повышенном риске у таких детей развития лейкоза в более старшем возрасте. В одном исследовании показано, что у 26 (30%) младенцев из 85 с выявленной в неонатальном периоде лейкемоидной реакцией, в течение последующих 3-х лет развился острый миелоцитарный лейкоз [47].

Манифестация лейкемии, как правило, приходится на первые 5 лет жизни детей с СД. В первые 3 года при трисомии 21-й хромосомы наиболее распространенной формой является острая миелоидная лейкемия с преобладанием подтипа мегакариоцитарной лейкемии. Отмечена связь развития мегакариоцитарного лейкоза с возникновением у этих пациентов соматической мутации в гене GATA 1 [103,57, 149,136, 91,79].

У заболевших лейкозом детей с СД старше 3-х лет приблизительно в 80% случаев отмечается острая лимфобластная лейкемия и в 20 % — острый миелоцитарный лейкоз.

Специфического лечения лейкоза для детей с СД не разработано, применяется стандартная терапия. При этом, дети с трисомией 21-й хромосомы и острым миелоцитарным лейкозом имеют лучшие результаты лечения и более высокие показатели выживаемости, чем дети без трисомии с тем же заболеванием.

В противоположность лейкемии при СД менее характерны такие солидные опухоли как нейробластома и нефробластома.

Среди всего населения с умственной отсталостью число лиц, страдающих эпилепсией, является высоким (от 20 до 40%). При СД этот показатель значительно ниже, но в сравнении с общей популяцией выше (5­10%) [123]. Манифестация эпилепсии у пациентов с СД, по мнению исследователей, приходится, как правило, на два возрастных «пика». Первый «пик»- первые два года жизни ребенка. Чаще всего - это инфантильные спазмы, реже встречаются генерализованные тонико-клонические и миоклонические приступы. Симптоматические инфантильные спазмы в общей популяции, как правилоимеют плохой прогноз, однако у пациентов c СД инфантильные спазмы напротив имеют, как правило, относительно благоприятный исход [117]. Второй «пик» манифестации приходится на взрослую жизнь: 20-30 лет или позже. В этом периоде типичны тонико­клонические приступы [123].

Исследуя этиологические факторы эпилепсии у детей с трисомией 21-й хромосомы нельзя забывать о том количестве ноотропных препаратов, которые активно назначаются этим детям без предварительного обследования. Решение о назначении ноотропной терапии ребенку с СД должно быть взвешенным и обоснованным.

Задержка психомоторного и речевого развития считается характерным признаком для всех детей с СД. В среднем, уровень IQ этих пациентов составляет от 35 до 70, что говорит о средней степени дефицита интеллекта. Тяжелая умственная отсталость встречается среди больных с СД достаточно редко [30]. Дефекты в экспрессивной речи и задержка интеллектуального развития преобладают в раннем и среднем дошкольном возрасте, при этом, невербальные, социальные и игровые приобретенные навыки остаются относительно постоянным.

Считается, что стереотипные движения такие как раскачивания туловища, потирание рук на груди, размахивание руками, весьма распространены среди детей с трисомией 21-й хромосомы (40%). По мнению ряда авторов, имеется положительная корреляция между возникновением стереотипий и серьезной задержкой интеллектуального развития, а также дефицита академических и практических навыков [117,118].

Поведенческие и психиатрические проблемы выявлены у 18-38% детей с СД, чаще всего это дизруптивное поведение, такое как гиперактивность с дефицитом внимания (6,1%), кондуктивное (5,4%)/оппозиционное (5,4%), агрессивное (6,5%) поведение, и синдром навязчивых состояний. Нарушения аутистического спектра у детей с трисомией 21-й хромосомы встречается в 7% случаев. Более чем у 25% взрослых с СД диагностируется психиатрическое нарушение, наиболее частое из которых тяжелое депрессивное расстройство (6,1%) или агрессивное поведение [117].

Для оценки формирования основных двигательных навыков у детей раннего возраста с СД в Центре ранней помощи «Даунсайд Ап» широко применяют стандартизированный метод, специально разработанный голландским ученым Петером Лаутеслагером. Метод Лаутеслагера основан на знаниях особенностей развития детей с синдромом Дауна, включает в себя методики обследования уровня развития основных двигательных навыков ребенка, и составления программы дальнейших занятий с ним [5].

Суммируя полученные данные многочисленных исследований, в помощь практикующему врачу, в разных странах были приняты национальные программы и руководства по наблюдению и лечению детей с СД [93, 78, 105]. Регулярно эти принципы пересматриваются с целью устранения разногласий и внесения дополнений, как только появляются новые знания о синдроме.

Так, заинтересованная группа медиков совместно с Комитетом по генетике Американской Академии Педиатрии приняли «Клиническое Руководство по охране здоровья при синдроме Дауна [122] (табл.1).

Таблица 1. Руководство медицинской помощи при синдроме Дауна от 0 до 12 лет [122] (перевод автора).

Имя_________________________________________

Дата рождения________________________________

Инструкция: В пробелах указывается дата обследования, заштрихованные квадраты означают отсутствие необходимости вмешательства.

В руководстве также обсуждается эффективность нетрадиционных методов лечения, таких как клеточная терапия, применение витаминов в Стоматологический осмотр проводится с 2-х летнего возраста, и далее регулярно каждые 6 месяцев.

^[1]Рентгенограмма шейного отдела позвоночника проводится в возрасте 3-5 лет. В последующем, по показаниям и при участии в Специальных Олимпийских играх.

^[1]Антитела к тканевой трансглютаминазе и уровень общего IgA.

высоких дозах и другие. Затрагиваются этические вопросы , в том числе способы сообщения о диагнозе ребенка его родителям.

1.5.