Цитокины, влияющие на терморегуляцию, механизм их воздействия

Контроль терморегуляции осуществляют нейроны медиальной и латеральной части преоптической области гипоталамуса и переднего гипоталамуса [96, 149]. При лихорадке центр терморегуляции устанавливается на поддержание более высокой, чем в норме температуры.

центра терморегуляции происходит под влиянием эндогенных пирогенов: цитокинов (ИЛ 1в,6, ФНО-а. ИФ-а, в) и не зависит от причины лихорадки (инфекция, ревматическая болезнь или злокачественная опухоль. Усиление синтеза цитокинов происходит под влиянием продуктов, выделяемымых клетками организма при их инфицировании вирусами, при воспалении, распаде тканей [5].

В качестве основного медиатора лихорадки рассматривают ПГЕ-2. Он синтезируется ЦОГ-2 в эндотелиоцитах сосудов мозга,

периваскулярноймикроглией, менингеальными макрофагами в ответ на введение липополисахарида в периферический кровоток, а также микросомальной ПГЕ-синтазой [101, 102, 122, 202]. Ряд работ подтверждают выброс ПГЕ-2 из эндотелиальных клеток, участвующих в формировании гематоэнцефалического барьера, и увеличение его концентрации в ликворе при появлении воспалительных цитокинов в периферическом кровотоке [203, 112, 115, 116, 117, 123].

Цитокины способны регулировать образование других цитокинов. Так, например, ИЛ-1в является одним из наиболее мощных индукторов синтеза ФНО и ИЛ-1, в свою очередь ФНО стимулирует образование ИЛ-1в; и ИЛ-1в, и ФНО способны увеличивать количество ИЛ-6 [215, 216].

Существует несколько теорий механизма действия периферических цитокинов [92, 180]. Первая заключается в том, что существуют переносчики, которые осуществляют транспорт периферических цитокинов через гематоэнцефалический барьер. Такие переносчики обнаружены для ИЛ-1а, ИЛ-1в, ИЛ-1ра [87, 88, 132], но не найден переносчик для ИЛ-10 [150]. Такой транспорт должен быть медленным даже при очень высокой исходной концентрации цитокинов и не объясняет быстрый ответ мозга на введение аллогенного пирогена.

Вторая теория предполагает, что цитокины проникают в центральную нервную систему в тех участках, где отсутствует гематоэнцефалический барьер, а именно через OVLT преоптической области.

подтверждающие, что эндотелиальные клетки OVLT связывают циркулирующие цитокины рецепторами на своей поверхности [193, 209]. Эта гипотеза подтверждается тем, что нанесение провоспалительных цитокинов или ПГЕ-2 на OVLT вызывает лихорадку [136, 164, 169, 175, 176, 177].

Третья гипотеза заключается в том, что центральная терморегуляция опосредуется нервными волокнами блуждающего нерва [192, 204, 213]. Несколько исследователей показали, что пересечение блуждающего нерва вызывает уменьшение или полное отсутствие повышения температуры, вызванной введением ИЛ-1в или бактериального липополисахарида [133, 193], однако, неизвестно, какая именно часть блуждающего нерва ответственна за этот эффект. Известно, что на периферических нервных клетках присутствуют цитокиновые рецепторы, которые способны изменять сигнал, проходящий через нервную клетку, что свидетельствует в пользу возможной передачи сигнала от периферических цитокинов через блуждающий нерв. Его сенсорные волокна экспрессируют рецепторы к ИЛ-1 и ПГЕ-2, и циркулирующий ИЛ-1 стимулирует сенсорную активность как через простагландин-зависимый, так и через простагландин-независимый пути [119, 127].

Следующая теория объясняет связь периферических цитокинов с центральной терморегуляцией тем, что они воздействуют на эндотелиальные клетки головного мозга, вызывая в них синтез своих цитокинов [163]. Данное предположение подтверждается тем, что на эндотелиальных клетках присутствуют рецепторы к ИЛ-1 [131, 134].

1.7.