Введение

Актуальность проблемы: Нарушения ритма сердца и проводимости (НРСиП) у детей различных возрастных групп характеризуются высокой распространенностью (15-20%) в структуре сердечно-сосудистых заболеваний, склонностью к хроническому течению, высоким риском внезапной смерти [98,167,170,171,175,176,200,201,300].

Многочисленные научные работы указывают на полиэтиологичность аритмического синдрома. Наиболее изученными этиопатогенетическими факторами возникновения нарушений ритма сердца и проводимости (НРСиП) являются нарушения нейровегетативной регуляции сердечного ритма, в том числе на фоне дезадаптации, электролитные нарушения, наследственная предрасположенность, особенности развития проводящей системы, малые структурные сердечные аномалии на фоне соединительнотканной дисплазии [72,87,117,157,180,206,237,250,259].

Активно, зачастую дискуссионно, обсуждается роль кардиоспецифических антител в формировании и диагностике патологии сердечно-сосудистой системы, в том числе аритмий [41,62,63,65,66, 192,194,203,214,226,239,242,275,301,302].

нестабильности миокарда признаны антитела к в^адренорецепторам, фактору роста нервов [13,69,70]. Установлено значение высоких титров антител к проводящей системе сердца в прогрессировании синдрома слабости синусового узла [125,126].

Иммунные механизмы поражения сердца как воспалительного, так и невоспалительного генеза представляют особый интерес [69,111,184]. Иммунновоспалительный процесс в миокарде может протекать субклинически, не сопровождаться явными лабораторными признаками воспаления и изменением морфометрических параметров сердца. Единственным признаком развивающихся изменений может являться нарушение сердечного ритма [107,110,177]. Это ставит вопрос о проведении донозологической диагностики, с этих позиций стоит обратить внимание на изменения спектра кардиоспецифических аутоантител [118]. Гипотеза об участии гуморальных факторов в развитии нарушений ритма сердца и проводимости требует дальнейшего изучения.

Обсуждается роль нарушений цитокинового баланса, активации системы комплемента, механизмов клеточного апоптоза у больных с различной сердечной патологией (миокардитами, дилятационной, гипертрофической кардиомиопатиями, стрессорной кардиомиопатией, хронической сердечной недостаточностью, легочной гипертензией). Показано существование связи между клиническими особенностями и стадиями поражения миокарда, возможностями рецидивирования, функциональным классом недостаточности кровообращения и иммунологическими показателями, характеризующими различную степень иммунного дисбаланса [24,73,198,199].

Развитие любого заболевания на молекулярном уровне сопровождается нарушением синтеза и распада компонентов клеток органа, что приводит к

изменению продукции органоспецифических аАТ. Предполагается, что такие аАТ принимают участие в клиренсе организма от продуктов естественного катаболизма и участвуют в регуляции множества физиологических функций, а также могут являться маркерами аутоиммунного процесса [53,118,119,263, 268].

Изучение спектра аАТ к антигенам тканей почек, поджелудочной железы, нервной ткани выявило их прогностическое, клиникомодифицирующее значение в развитии нефритов, сахарного диабета, миастении [92,93,100,139,238].

Согласно современным представлениям, в качестве одного из возможных механизмов инициации органоспецифического аутоиммунного процесса может рассматриваться вирусная инфекция. Известно, что вирусы способны вызывать как прямое повреждение клетки, так и опосредованно влиять на иммунную систему, приводя к нарушению иммунного ответа [74,118,287]. Особое внимание при этом уделяется инфекциям, способным к длительной персистенции в организме, в частности вирусам семейства Herpesviridae [30,33,42,60,218].

Обладая широким тканевым тропизмом, герпесвирусы могут принимать непосредственное участие в этиопатогенезе, клиническом течении, рецидивировании и исходе патологии различных органов и систем. Описаны поражения нервной системы, легких, печени, мочевыделительной системы и пр. [11,44,45,59,75,81,138]. Имеются данные о влиянии герпесвирусов на течение и прогноз лимфопролиферативных и онкогематологических заболеваний [46,84].

Кроме того, герпесвирусная инфекция может поражать проводящую систему и любую из оболочек сердца с развитием эндокардита, миокардита, перикардита и продуктивного васкулита сосудов сердца [28,33,51,61,134, 195,196,212,215,228,253,262].

Вызывая структурную перестройку в кардиомиоцитах, герпесвирусы могут приводить к нарушению сократительной способности миокарда, а

изменяя их электрофизиологические свойства и нарушая функции проводящей системы, - к электрической нестабильности миокарда и реализации различных нарушений ритма сердца, включая фатальные [28,69, 156,264,280,285]. Аутопсийные данные свидетельствуют о том, что герпесвирусная инфекция может приводить к поражению синусового узла с развитием фатальной аритмии, очагового или диффузного лимфо­плазмомоноцитарного миокардита, сопровождающегося в отдельных мышечных волокнах явлениями зернистого распада, гипертрофией, полиморфизмом ядер мышечных клеток, развитием изменения ядер эндотелия и фибробластов, а также вовлечением в процесс эндокарда и перикарда [42,131].

Несмотря на то, что особое значение в формировании различной соматической патологии придается латентным инфекциям, сведения об участии вирусов семейства Herpesviridae в формировании кардиальной патологии, в частности НРСиП у детей, немногочисленны [30,33,42].

Таким образом, с целью уточнения этиопатогенетических аспектов развития нарушения ритма сердца, перспектив донозологической диагностики иммуннопатологического процесса в миокарде, актуальным является изучение особенностей спектра кардиоспецифических аутоантител и показателей инфицированности вирусами семейства Herpesviridae у пациентов с аритмией.

Цель работы: изучить особенности спектра кардиоспецифических аутоантител и серологических маркеров вирусов семейства Herpesviridae у детей с нарушением ритма сердца и проводимости для определения новых направлений в лечении аритмий.

ЗаДачи исслеДования:

1. Изучить клинико-анамнестические особенности и состояние сердечно-сосудистой системы у детей с различными вариантами нарушения сердечного ритма и проводимости (НРСиП) и у детей без аритмии: с нарушением процесса реполяризации (ST-Тизменения) и вегетативной дисфункцией (ВД).

2. Определить уровень содержания кардиоспецифических аутоантител с направленностью к цитоплазматическому белку кардиомиоцитов (COS-05-40), к белку мембран кардиомиоцитов (COM-015­15), к в₁-адренорецепторам (eAR), к NO-синтетазе (NOS) у детей с НРСиП и без аритмии.

3. Проанализировать показатели специфических IgM и IgG антител к вирусам семейства Herpesviridae (вирусу простого герпеса 1,2 типов, цитомегаловирусу, Эпштейн-Барр вирусу, вирусу герпеса 6 типа) у детей с нарушением ритма сердца и проводимости и без аритмии.

4. Сопоставить изменения спектра кардиоспецифических аутоантител и содержания противогерпетических IgM, IgG антител у детей с нарушением ритма и проводимости (различными типами аритмий) и без аритмии с целью определения новых подходов в терапии аритмий.

Научная новизна работы. Впервые проведено определение уровня кардиоспецифических аутоантител к четырем сердечным антигенам у детей с различными формами с НРСиП. Выявлен ряд особенностей спектра кардиоспецифических аутоантител с повышением продукции одних и угнетением продукции других типов аАТ. Рассмотрены возрастные особенности гиперпродукции аутоантител у детей с аритмиями. Проведен анализ характера продукции кардиоспецифических аАТ в зависимости от наличия и типа аритмии.

Впервые проведен анализ сывороточного содержания специфических антител класса IgM, IgG к вирусам семейства Herpesviridae у детей с

различными типами НРСиП. Установлено, что для детей с аритмиями наиболее характерна инфицированность вирусом герпеса 6 типа, с преобладанием высоких показателей IgG АТ.

Практическая значимость. Выявленные изменения спектра кардиоспецифических аутоантител у детей с аритмиями свидетельствуют о целесообразности определения уровня кардиоспецифических аАТ у детей с НРСиП и решения вопроса о проведении противовоспалительной терапии у пациентов с гиперпродукцией аутоантител.

Определена высокая инфицированность детей с НРСиП вирусом герпеса 6 типа. Показана необходимость определения уровня специфических противогерпетических антител класса IgM, IgG для исключения активной вирусной инфекции, требующей проведения противовирусной терапии.

Выявление у подавляющего большинства пациентов с аритмией, вегетативной дисфункцией и нарушением процесса реполяризации изменений в спектре кардиоспецифических аутоантител в сочетании с высокой инфицированностью герпесвирусами указывает на необходимость поиска направлений иммунокорригирующей терапии с учетом характера продукции (снижением или повышением содержания) аутоантител.

Положения выносимые на защиту:

1. Спектр антикардиальных аутоантител указывает на патогенетическую неоднородность группы детей с НРСиП, что согласуется с положением о полиэтиологичности аритмического синдрома.

2. Анализ содержания аАТ свидетельствует о преобладании у пациентов с аритмиями невоспалительных функционально-регуляторных изменений

сердечно-сосудистой системы, характеризующихся угнетением продукции кардиоспецифических аутоантител. При этом у четверти детей выявлены маркеры текущих иммунопатологических изменений в сердечной мышце - гиперпродукция аутоантител, что требует исключения течения воспалительного процесса.

3. Герпесвирус человека VI типа может быть одним из этиопатогенетических факторов развития нарушений ритма сердца и проводимости, особенно гетеротопных тахиаритмий.

ВнеДрение результатов. Основные положения работы внедрены в практику кардиоревматологического отделения Морозовской детской городской клинической больницы, Детской инфекционной клинической больницы №6, в учебный процесс на кафедре педиатрии Российского университета дружбы народов (РУДН). Результаты могут быть использованы в кардиологических и педиатрических стационарах и в первичном звене здравоохранения.

Апробация работы: основные положения диссертации доложены и обсуждены на IV Конгрессе детских кардиологов 2006г. в рамках V Российского конгресса «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии», Москва 24-26 октября 2006г.; Всероссийской научно­

практической конференции «Инфекционные аспекты в соматической патологии у детей», Москва май 2008г.; V Конгрессе «Детская кардиология 2008» в рамках V Всероссийского конгресса, Москва 5-7 июня 2008г, объединенной конференции кафедры детских болезней РУДН, кафедры детских болезней лечебного факультета ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова, отделений МДГКБ и ДИКБ№6.

По теме диссертации опубликовано 8 работ: 4 статьи в журналах рекомендованных ВАК, 4 материала исследования, представленные на трех конгрессах.

Объём и структура Диссертации: Диссертация состоит из введения, шести глав, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 303 источника, из них 123 иностранных.

Работа изложена на 200 страницах машинописного текста, содержит 28 таблиц и 27 рисунков.