9.1. ВЫБОР ПРЕПАРАТА, ДОЗЫ И МЕТОДЫ ВВЕДЕНИЯ

При выборе противомикробных средств (IIMC) важно учитывать все факторы, влияющие на результаты лечения. К ним относятся как факторы возбудителя, так и факторы пациента.

Применение любого IIMC оправдано, только если оно соответствует чувствительности целевого микроорганиз­ма.

Практика показывает, что вопрос о том. показаны ли IlMC данному больному, сплошь и рядом решается невер­но — в пользу излишнего применения антибиотика. Если сопос тавить долю детей, подучаюн іих антибиотики при ОРИ (30-85%), с долей бактериальных заболеваний в этой группе (3-8%), мы получим превышение до 15 раз (130]. Еще боль­шее несоответстпие отмечается при лечении острых кишеч­ных инфекций (ОКИ), среди которых вирусные диареи составляют 85 % всех случаев, а антибиотики получают 90 %

больных! 1131J. Конечно, некоторая часть этих назначений делается при неполной информации о болезни (особенно, тяжелой). Важно, чтобы ио получении проясняющих диа­гноз данных HMC были отменены, если они не показаны.

Важным аспектом является знание вероятных возбудите­лей и их чувствительность к ПМС. При выделении возбуди­теля из стерильных в норме сред (кровь. СМЖ,экссудат) воз­можна цеяепаправяенпая терапия. Но и при отсутствии высева можно со значительной долей вероятности «вычислить» наи­более вероятных возбудителей и использовать эффектив­ные ПМС. т.е. применить эмпирическую терапию. При этом необходимо учитывать данные о локальной резистентности возбудителей. Так, назначение ко-тримоксазола при ОРИ неэффективно, т.к. очень многие штаммы и пневмококков, и гемофильной палочки приобрели к нему резистентность из-за широкого применения этого препарата в прошлом.

Прежде чем назначить антибиотик лихорадящему больному, необходимо подумать:

• не связана ли лихорадка с вирусной инфекцией?

• есть ли признаки бактериального заболевания?

• сади да, то каким возбудителем оно может быть вызвано?

• езть ли риск того, что возбудитель приобрел устойчивость?

Важно учитывать возраст больного, поскольку спектр возбудителей с возрастом изменяется, в том числе вслед­ствие естественной иммунизации.

При большинстве болезней предпочтительна моноте­рапия препаратами узкого спектра; цель комбинации пре­паратов — расширение антибактериального спектра (осо- бспнс- при отсутствии данных о возбудителе), а также для предотвращения (например, при туберкулезе) лекарствен­ной устойчивости. Синергизм наблюдается у препаратов, действующих на разные субстраты бактериальной клетки.

ВЫБОР ДОЗЫ

Эффективный и безопасный диапазон доз IIMC указыва­ется в инструкциях к препарату они и должны использовать­ся η большинстве случаев. Более высокие дозы антибиотиков показаны при вероятности сниженной чувствительности возбудителя к препарату, а также при локализации процес­са в полостях (среднего уха, мозговых оболочек); где кои пен грация препарата бывает намного ниже, чем в крови. По применять дозы выше максимальных рекомендованных нс следует; лучше использовать другой препарат, к которому возбудитель более чувствителен.

В инструкциях к ряду ПМС изготовители рекомендуют низкие «обычные дозы» таких препаратов, как цефуроксим- аксетил, амоксицкллин, амоксициллин/кланулакат, которые, хотя в ряде случаев эффективны, в других оказываются недо­статочными. І !оэтому приведенные в разных главах рекомен­дации M0iy^rτ отличаться от включенных в инструкции.

До последнего времени Miionie антибактериальные пре­параты не испытывались у детей, с чем и связаны возрастные ограничения. Это приводит к тому, что во многих случаях педиатры вынуждены использовать препараты или дозы вопреки возрастным ограничениям {off label use), что, есте­ственно, может создать юридические коллизии.

Общепринято дозирование ПМС но весу, но для некото­рых препаратов указываются дозировки ио площади поверх­ности тела. В табл. 9.1. приведены данные, помогающие в пересчете. При лечении детей с избыточной массой тела дозирование лучше вести на стандартную массу тела для данного роста, взяв этот показатель из весоростовых соот­ветствующих таблиц.

Таблица 9.1. Дозировка по площади поверхности тела

ПУТИ ВВЕДЕНИЯ

У детей основным путем введения П.MC является перо­ральный как наименее травматичный. Предпочтительны сред­ства, допускающие точность дозировки, не содержащие сахара и не вызывающие аллергических реакций.

Из парентеральных более приемлем внутривенный путь: при наличии периферического венозного катетера он менее травматичен, чем внутримышечный. После наступления эффекта от лечения следуеі перейти на пероральный пре­парат (ступенчатый метод).

Аэрозольный путь используется лишь при длительной терапии муковисцидояа (плохое проникновение в очаг пора­жения в легком). Эндобронхиальное введение используют в начале лечения гнойных процессов.

РАЗОВЫЕ ДОЗЫ И КРАТНОСТЬ ВВЕДЕНИЯ

Дозы и кратность введения должны быть достаточны для обеспечения бактерицидного действия препарата о месте его приложения. Рекомендации 4-, 6- и 8-кратного введе­ния антибиотиков на заре их применения были связаны с использованием низких доз; это привело к настоящей инъекционной эпидемии.

Рис. 9.1. Конценграция лактамов и макролидов должна превышать MfIK возбудителя а течение 45-50% времени от интервала между введением доз

Данные о фармакокинетике (фармакодинамике) показы­вают. что для разных групп препаратов стратегия лечения должна быть различной. Эффективная бактерицндность β-лактамов — пенициллинов, цефалоспоринов, карбапе- немов, а также макролидов достигается при сохранении в тканях достаточной концентрации (выше минималь­ной подавляющей —

MПК - для данного возбудителя) η тече­ние 45-50 % времени от интервала между вве­дением доз (рис. 9.1.)

1132].

чем в сывэротке. Поэтому повышение разовой дозы (при гой же суточной) обеспечивает требуемую концентрацию ПМС в тканях в течение 8-12 часов и более. В среднем доза ПМС должна обеспечивать пик концентрации в крови, пре­вышающий .MПК возбудителя в 4-8 раз

Как показали контролируемые клинические испытания, сокращение кратности введения β-лактамов до 2-3 раз в сут­ки (при тех же суточных дозах) не снижает, а часто повы­шает эффективность лечения [133]. Рекомендуемые сейчас их суточные дозы при 2-кратном введении создают в тка­нях концентрации, которые остаются выше МПК в течение 8-10 часов и более, чего достаточно для получения клини­ческого и бактериологического эффекта. Бактерии ид ность аминогликозидов, метронидлзола и фторхи полонов, напро­тив, пропорциональна их пиковой концентрации в тканях. C учетом длительного иостантибиотического эффекта этих препаратов их лучше вводить 2 и даже 1 раз в сутки. Такая тактика безопасна, поскольку токсичность (в частности, ото- токсичность) зависит от величины средней концентрации, т.е. от суточной дозы. Один'раз η день вводят также азшпромицин, рифампицин и цефтриаксон. Приведенные данные обосновы­вают современные рекомендации о 2-3-кратном введении β-лактамных препаратов, макролидов и 1-2-кратном — аминоглккозидов. И только при сепсисе важно постоянство концентрации антибиотика в крови, которое достигается 4-кратным или капельным его введением.

• При большинстве инфекций достаточно ввести антибиотик 2-3 раза в день.

• Более частое или капельное введение требуется при сепсисе.

ОЦЕНКА ЭФФЕКТА И СМЕНА ПРЕПАРАТА

Продолжать лечение стартовым препаратом есть смысл только при наступления эффекта, ожидать который при остром заболевании следует не позднее чем через 36-48 часов от начала применения.

Частичная эффективность антибиотиков наблюдается обычно при образовании гнойника, она связана со снижени­ем кровотока и фагоцитарной функции. Гной также умень­шает активность аминогликозидов, макролидов, линкозами- дов из-за снижения pH среды и(или) усиленного связывания антибиотика с продуктами распада тканей. Такая динамика характеризуется сохранением фебрильной температуры при снижении степени токсикоза, улучшении аппетита — в OTCj^rTCTBHe отрицательной динамики в очаге воспаления (распространения процесса). Улучшение достигается опо­рожнением гнойника.

Другая причина неполного эффекта — метан нфскционная лихорадка, связанная с образованием иммунных Komilickcob и воспалением в шоковом органе (см. Металневмоничсский плеврит в главе 3). Ec подавление возможно с помощью противовоспалительных средств (стероидов или HIlBC). Смена антибактериального средства при частичном эффекте нецелесообразна.

Сохранение фебрильной температуры при ухудшении состояния п(или) распространении патологических изме­нений в очаге воспаления и общих расстройств (одышки, гипоксемии и др.) свидетельствует об отсутствии эффекта и требует смены антибиотика.

Следует учитывать, что при тяжелых инфекциях отсут­ствие клинического эффекта может быт ь не связано с неэф­фективностью этиотропной терапии.

Длительность терапии должна быть достаточной для того, чтобы подавить возбудителя и позволить имму­нологическим механизмам закончить его элиминацию. При ряде процессов (например, при БГСА-тонзиллите) оптимальная длительность лечения установлена экспе­риментально с учетом как непосредственного эффекта, так и риска развития клинического и(или) бактериоло*

Глава IX. Основные принципы применения ПМС

17

гического рецидива. При многих острых инфекциях дли­тельность определяют эмпирически; в большинстве слу­чаев антибиотики вводят в течение минимум 2 дней после нормализации температуры и стихания признаков острого воспаления (исчезновение болей, отхождения экссудата и т.д.). Бактериостатнки (линкомицин. линезолид и др.) следует вводить в течение 10-14 дней — до окончательной элиминации возбудителя.

Определяя длительность лечения, не следует добивать ся полной нормализации изменений; такие симптомы как ганерсекреция слизи в дыхательных путях, уплотнение подкожной клетчатки в месте воспаления, рентгенологи­ческие изменения при пневмонии и др. сохраняются зна­чительно дольше, чем активное микробное воспаление. C другой стороны, при сепсисе, эндокардите и других тяже­лых процессах рекомендуются длительные курсы терапии, захватывающие период полного отсутствия симптомов, что необходимо для ликвидации тлеющего очага инфекции. При лечении хронических процессов приходится ориен­тироваться н на параклинические признаки активности, такие как уровни CPb и ПКТ.