ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Актуальность данной работы продиктована высокой

распространенностью трисомии 21-й хромосомы (1:1000) и все увеличивающимся числом детей, воспитывающихся в семье с одной стороны, и, с другой стороны, отсутсвием знаний о состоянии здоровья этой категории населения в нашей стране.

Цель настоящего исследования: оптимизировать окзание медицинской помощи детям с СД в России путем разработки критериев оценки состояния здоровья детей с СД совместно с рекомендациями профилактического наблюдения. Специализированные рекомендации медицинской помощи должны основываються на знаниях особенностей структуры соматической патологии и ее диагностических и терапевтических подходов у таких детей. На основе ранее полученных результатов зарубежых исследований известно, что СД харакеризуется низкими темпами физического развития, а также широким спектром врожденных пороков развития и ассоциированных с синдромом заболевани. Была поставлена задача разработки методических рекомендаций оценки физического развития, а также выявления структуры и

клинико-диагностических особенностей врожденной и ассоциированной с синдромом патологии у детей с трисомией 21-йхромосомы в нашей стране.

На основе уже известных о синдроме данных, разработан график обследования. В отличие от существующих за рубежом рекомендаций иммунологический скрининг целиакии с определением уровней специфических антител класса аммуноглобулинов А к тканевой трансглютаминазе и эндомизию, а также скрининг атлано-аксиальной нестабильности не удалось включить в график в связи с малой информированностью специалистов первичного звена.

Для оценки физического развития детей с СД проведены динамические измерения антропометрических показателей массы, длины тела и окружности головы. Произведен рассчет показателей по параметрическому методу (сигмальному). Результаты изложены в таблицах 4,5. Нормограммы, рассчитанные по непараметрическому методу представлены в виде перцентильные графиков в Приложении.

При анализе физического развития оказалось, что средняя масса и длина детей с СД при рождении соответствовала значениям здоровых детей (в сравнении с показателями ВОЗ) [146]. Масса девочек составила 3,132±0,429 (M± і),мальчиков — 3,236±0,547 кг. Длина — 50,13±2,41 и 50,82±2,73 см, соответственно. Среднее значение окружности головы при рождении у детей с СД также соответствовала среднему значению окружности головы детей без СД. Однако темпы физического развития детей с трисомией 21-й хромосомы были ниже и показатели массы и длины тела этих детей к году соответствовали значениям ниже одного страндартного

Проведено сравнение темпов физического развития детей с СД в России с темпами физического развития детей с СД в других странах: США [28] и Португалии [44]. Указанные исследования были проведены с разницей примерно в 10 лет. Оказалось, что темпы прибавки массы и длины тела детей в нашем исследовании выше, чем в США и Португалии.

Таким образом, сделан вывод о том, что темпы физического развития детей с СД сниженны в сравнении со здоровоми детьми, а разработанные автором нормограммы могут применяться в работе педиатра для оценки физческого равития детей с трисомией 21-й хромосомы.

Анализ структуры и клинико-диагностических особенностей врожденных пороков развития и асоциировнных с синдромом заболеваний у детей с трисомией 21-й хромосомы проводился на основе полученных результатов обследования этих детей и динамического за ними наблюдения.

Согласно литературным ланным, дети с СД имеют повышенный риск врожденных пороков развития, таких как врожденные пороки сердца, в том числе общий открытый атриовентрикулярный канал (ООАВК) и желудочно­кишечного тракта, как например, атрезия 12-перстной кишки и болезнь Гиршпрунга [72, 50].

В нашем исследовании 233 (45,33%) детей с СД не имели врожденных пороков развития. В период с 1999 по 2008 годы среди рожденных с трисомией 21-й хромосомы это число рожденных без ВПР колеблется в пределах 32-56,25%, однако значимой тенденции к увеличению не

отмечается. Таким образом, отсутствие аномалий развития у плода при проведении пренатальной ультразвуковой диагностики не может быть критерием исключения у него СД.

Полученные нами результаты частоты сердечных аномалий у детей с СД не противоречат уже известным в литературе. Около половины новорожденных с трисомией 21-й хромосомы имеют патологию сердечно­сосудистой системы; врожденные пороки сердца диагностированы у 45,51 % детей. Общий открытый атриовентрикулярный канал выявлен у 8,98% из общего числа детей. Однако, в структуре ВПС у детей с трисомией 21-й хромосомы самым частым пороком является не ООАВК, а септальный дефект межпредсердной перегородки. Вероятно, это связано с пренатальным выявлением ООАВК у плода с последующим прерыванием беременности.

Манифестация сердечной недостаточности у детей раннего возраста, в отличие от детей старшего возраста, может протекать под маской других состояний. Помимо классических симптомов, таких как тахикардия, тахипноэ, цианоз кожи и слизистых, типичны вялое сосание, снижение темпов физического и психомоторного развития. У детей с СД клинические симптомы недостаточности кровообращения, такие как мышечная гипотония и общая вялость с задержкой моторного и физического развития, могут расцениваться как проявления самого синдрома. При возникновении трудности вскармливания вплоть до полного отказа ребенка с СД от кормлений необходимо правильно оценить этиологию этого состояния. Раннее выявление и лечение недостаточности кровообращения имеет принципиальное значение в выборе дальнейшей терапевтической тактики коррекции нутритивного статуса ребенка, а также позволит избежать таких ошибок, как например, необоснованный перевод ребенка на искусственные смеси в борьбе с прогрессирующей гипотрофией. Формирующаяся гипотрофия и возникновение нарушения белково-энергетического состояния

Анализ клинико-диагностических особенностей ВПС у детей с СД выявил влияние морфофункциональной незрелости (по нашим данным, она встречается в 19 % случаев) на развитие гемодинамических нарушений у детей с СД даже при небольших дефектах межпредсердной перегородки.

Оперативная кардиохирургическая помощь потребовалась 119 (51,52%) детям с ВПС и ОАП.

Высокая распространенность ВПС у детей с СД указывает на целесообразность осуществления раннего кардиологического обследования всех новорожденных с трисомией 21-й хромосомы, которое включает в себя помимо осмотра и аускультации проведение эхокардиологического и электрокардиологического исследования.

Врожденные пороки желудочно-кишечного тракта выявлены у 25 (4,86%) детей с СД, что не противоречит данным литературы (4-10%) [49], при этом является относительно низким показателем. В структуре этих пороков большую часть составляет атрезия 12-ти перстной кишки (как и в проведенных ранее исследованиях), четверть из которых - мембрана дуоденум.

Диагностика некоторых пороков развития таких как кольцевидная поджелудочная железа и болезнь Гиршпрунга вызывает трудности в виду стертости клинических проявлений и требует детального обследования ребенка с целю уточнения диагноза. Тактика терапевтического подхода для лечения врожденных пороков желудочно-кишечного тракта стандартная.

Данное исследование позволило определить распространенность врожденных пороков мочевыделительной системы у детей с СД. Такие аномалии как гипоплазия почек и мультикистоз выявлены у 6 (2,17%) детей

с трисомией 21-й хромосомы. Гидронефроз и пиелэктазия встречались у 51 ребенка, что составило 18,48% . Таким образом, расширение собирательной системы почек встречается почти у каждого пятого ребенка с трисомией 21-й хромосомы. Это обстоятельство должно учитываться специалистами пренатальной диагностики при консультировании беременных женщин и расчете риска хромосомной патологии у плода. Другие ультразвуковые находки, такие как дистопия почек, и др. выявлены у 30 (10,87%) детей с трисомией 21-й хромосомы.

Патология со стороны половых органов встречалась достаточно часто: крипторхизм отмечался у 50 (18,31%) мальчиков с СД, монорхизм - у 7 (2,82%), фимоз - также у 7 (2,82%) мальчиков. У одного ребенка была обнаружена аномалия мочеиспускательного канала - удвоение мочеиспускательного канала.

Исследуя врожденные пороки других органов и систем у детей с СД, оказалось, что скелетно-мышечные нарушения являются весьма характерными для таких детей.

Среди врожденной патологии опорно-двигательного аппарата преобладала дисплазия тазобедренных суставов. Она отмечалась у 19 (3,7%) детей с СД. Незрелость тазобедренных суставов встречалась у 7 (1,36%). Врожденная косолапость диагностирована у 6 (1,17%), кривошея выявлена у 8 (1,56%) детей, у одного ребенка - врожденный вывих надколенника (0,19%).

Врожденные аномалии кистей и стоп в виде синдактилий, полисиндактилий и полидактилий отмечались у 14 (2,72%) детей.

Знание структуры характерных врожденных пороков у детей с трисомией 21-й хромосомы является необходимым и для врачей центров пренатальной диагностики. Так, выявленная пиелэктазия у плода в сочетании с другими ультразвуковыми находками и/или анамнестическими данными у беременной должны быть внимательно оценены генетиком для решения вопроса о необходимости проведения неивазивного пренатального теста, а также инвазивных диагностических процедур с целью уточнения диагноза и исключения синдромальной патологии у плода.

Высокая распространенность врожденных пороков развития, а также «стертый» характер их клинических проявлений у детей с СД показывает целесообразность раннего тщательного обследования до развития необратимых изменений, способных негативно повлиять на сроки и исход хирургической корреции этих пороков.

Помимо врожденных аномалий развития для СД характерны ассоциированные заболевания, поздняя диагностика которых может привести к возникновению вторичной задержки развития и свести к минимуму эффективность проводимой педагогической помощи. К таким заболеваниям относят заболевания щитовидной железы, нарушения слуха, зрения, ортопедическую патологию, обусловленную характерной врожденной дисплазией соединительной ткани и другие.

Патология щитовидной железы в проведенном исследовании была обнаружена у 93 из 186 обследованных детей, что составило 50%. Это значение не противоречит уже известным в литературе данным. Снижение функции щитовидной железы, в том числе субклинический гипотиреоз, отмечалось у 84 (46,87 %) детей, а повышение - у 6 (3,23%). Чаще всего заболевания были диагностирован у детей до года, что подтверждает целесообразность раннего исследования уровня тиреоидных гормонов у пациентов с трисомией 21-й хромосомы. Врожденный гипотиреоз установлен

у 31 ребенка с СД, что составило 16,67% из обследованных детей. У 4-х детей с врожденным гипотиреозом неонатальный скрининг патологии не выявил. Диагноз у этих детей был установлен путем прицельного исследования их тиреоидного статуса. Данные результаты с учетом схожести клинических проявлений СД и гипотиреоза, таких как макроглоссия и мышечная гипотония указывают на необходимость обязательного обследования функции щитовидной железы у детей с СД.

Самую многочисленную группу составили дети с субклиническим гипотиреозом, которых было 45 (51,6% среди заболевших и 24,19 % из общего числа обследованных) детей. Большинство больных первого года жизни с субклиничеким гипотиреозом получали низкие дозы тироксина под контролем уровня гормонов. Поскольку эффективность лечения гипотиреоза зависит от сроков установления диагноза и начала заместительной терапии, проведенное исследование указывает на необходимость определения уровня тиреоидных гормонов у всех детей с СД сразу после рождения независимо от проводимого скрининга.

Таким образом, учитывая высокую частоту, а также сложность установления гипотиреоза у детей с СД во избежание диагностических ошибок, влекущих за собой развитие необратимых изменений целесообразно регулярное ежегодное исследование тиреоидного статуса у всех детей с трисомией 21-й хромосомы.

Целиакия была установлена у 1,36% детей. Этот показатель значительно ниже, известных в литературе (5-7%). Иммунологический скрининг целиакии не проводился. ДНК-типирование человеческого лейкоцитарного антигена HLA-DQ2/DQ8 также не проводилось. Вероятно, имела место гиподиагностика целиакии у детей с СД. Отсутсвие скрининга привело к гиподиагностике целиакии у исследуемых детей. Стертость клинических проявлений глютеновой энтеропатии у детей с трисомией 21-й

хромосомы затрудняет диагностику ее на клиническом этапе. Таким образом, проведение скрининга целиакии в возрасте 2-х лет всем детям с СД с определением уровня специфического Ig A к эндомизию, тканевой трансглютаминазе и общего уровня Ig A в периферической крови весьма обосновано. В случаях, когда общий уровень Ig A в крови ребенка снижен, и оценить результаты уровня специфических антител не возможно, перед проведением биопсии тонкой кишки возможно исследование буккального эпителия для ДНК-типирования HLA-DQ2/DQ8.

Запорами страдали 35,4% исследуемых детей с СД. Как правило, запоры отмечались с рождения и на протяжении первых 2-х лет жизни. Хороший терапевтический эффект наблюдался при назначении адекватного питьевого режима и препаратов лактулозы в возрастной дозировке. Диета, богатая клетчаткой также оказывала благоприятный эффект у детей старше 7-8 месяцев. Стойкие запоры требовали исключения гипотиреоза и болезни Гиршпрунга.

У 7 (7,45%) младенцев с СД выявлена лактазная недостаточность и у большинства имела транзиторный характер. Вероятно, ферментная недостаточность была связана с морфофункциональной незрелостью этих детей.

Средний возраст прорезывания зубов у детей с трисомией 21-й хромосомы составил 10,1 ±3,4 месяцев. Позднее прорезывание негативно сказывалось на сроках приучения детей к жеванию и глотанию твердой пищи. Это обстоятельство также необходимо учитывать при введении прикорма твердой пищи в рацион ребенка.

У 190 (36,96%) детей с СД выявлено то или иное нарушение со стороны опорно-двигательного аппарата. Возникновение и прогрессировние ортопедической патологии связано с врожденной дисплазией

Наиболее характерное нарушение при СД, по данным литературы с частотой 10-30% - это атлантоаксиальная нестабильность. Однако, в проведенном исследовании атлантоаксиальная нестабильность была обнаружена только у 21 (4,09%) из общего числа детей. Рентгенологический скрининг этой патологии в данном исследовании не проводился. Обследование назначалось только по показаниям. Вероятно, имеет место гиподиагностика атлантоаксиальной нестабильности у исследуемых детей. Полученные результаты с учетом тяжести возможных осложнений, возникших при вывихе шейного отдела позвоночника подчеркивает актуальность проведения скрининга нестабильности шейного отдела у всех детей с СД в возрасте 4-х лет.

Анатомические особенности челюстно-лицевой области детей с СД являются причиной затяжных воспалительных заболеваний ЛОР - органов у этих пациентов. Частыми ринитами страдали 25 (10,89%) из обследованных детей. Гипертрофия аденоидов отмечалась у 38 (7,39%) детей. Отиты перенесли 32 (6,23%) ребенка.

Снижение слуха диагностировано у 27 (5,25%) детей с СД до 8-ми летнего возраста. Этот показатель значительно ниже, известных в литературе (38-78%). Также известно, что снижение слуха у большинства пациентов с СД носит не врожденный характер, а появляется с возрастом. Возможно, из- за возраста исследуемых детей (до 8 лет) частота глухоты, полученная в ходе исследования, ниже литературной. Положительное влияние на выявление тугоухости оказал проводимый неонатальный аудиологический скрининг.

Сенсо-невральная тугоухость диагностирована у 5 (18,52%) из слабослышащих детей. У 2 (7,41%) - смешанная глухота, у 20 (74,07%) - кондуктивная.

Врожденный стридор за счет мягкости хрящей гортани отмечался почти у трети детей с СД (23,15%). У 3 (2,52%) из них была диагностирована ларинго-трахеомаляция. Высокая распространенность стридора должна учитываться анестезиологами, если ребенок нуждается в интубации трахеи в родильном доме или в связи с хирургической коррекцией врожденного порока в раннем возрасте. Эти дети требуют особого внимания в постоперационном периоде после экстубации, в связи с повышенным риском возникновения апноэ.

Клинические проявления обструктивного апноэ во сне у детей старше 2-х лет (храп во сне, сон в необычных положениях: на животе с подогнутыми коленями, дневная сонливость) были обнаружены у 179 (34,82%) детей. Этот показатель, в целом, соответствует литературным данным. Полисомниография была проведена только троим детям (0,58%) из общего числа и у всех диагноз был подтвержден.

При подозрении на обструктивное апноэ во сне проведение полисомнографии, без условно, показано. Однако, это исследование недоступно всем российским детям, особенно проживающим в небольших отдаленных городах. При подозрении на обструктивное апноэ во сне, необходимы обследование отоларинголога. Причиной апноэ может стать гипртрофия аденоидов и миндалин. Проводится ЭЭГ-исследование (предпочтительно видеомониторинга) для исключения судорожного синдрома. При наличии ожирения у ребенка показана консультация эндокринолога с целью коррекции избыточной массы тела.

Особенности строения глаз в виде эпиканта, в том числе обратного, связаны с особенностями строения носослезного канала. Стеноз носослезного канала среди детей с трисомией 21-й хромосомы встречается достаточно часто - у 329 (64,01%). При этом, зондирование проведно 29

Нарушения зрения также характерны для детей с СД. Врожденные катаракты была диагностированы у 7 (1,36%) детей. Нистагм отмечался у 31 (6,03%), косоглазие встречалось у 90 (17,52%). Глазной альбинизм был выявлен у одного из обследованных детей (0,19%). Частичная атрофия диска зрительного нерва наблюдалась у 18 (3,51%) детей с СД. Ангиопатия сетчатки - у 28 (5,45%), ретинопатия - у 7 (1,36%) из обследованных детей.

Нарушения рефракции весьма распространены (33,34%) и нередко прогрессируют. Полученные данные не противоречат литературным (38­80%) [111]. Гиперметропия выявлена у 14,01% детей с СД, миопия - у 6,42%, астигматизм - у 10,7%, преимущественно гиперметропический, анизометропия - у 1,17%, столько же составила амблиопия (1,17%).

Очевидно, что нарушение зрения может неблагоприятно отразиться на развитии ребенка с СД и стать серьезным препятствием в овладении им необходимыми навыками. Поздняя диагностика и отсутствие коррекции нарушения зрения у детей с СД может свести к минимуму эффективность занятий даже самых современных педагогических программ.

Дети с СД имеют сниженные показатели иммунитета и склонны к частым и/или затяжным инфекциям. Среди обследованных детей на первом месяце жизни инфекционные заболевания перенесли 133 (25,87%) ребенка. При этом 10% из этих детей имели более одного очага инфекции. Сепсис в неонатальном периоде перенесли 4 (0,78%) от общего числа детей. Пневмонию - 89 (11,48%) от общего числа детей, и почти половина из них (52,27%) - еще внутриутробно. В структуре очагов инфекции у детей неонатального периода после пневмонии распространены коньюктивит (43­32,33%) и омфалит (15 - 11,28%). Инфекции мочевыводящих путей (ИМВП) встречались всего у 3 (2,26%) новорожденных. Другие инфекции, такие как

ринит, грибковый дерматит, отит встречались у 11 детей неонатального периода и вместе составили 8,27%. В возрасте после года пневмонию перенесли 145 (28,21%) детей с СД. Из них на фоне врожденного порока сердца - 46 (31,72%) детей.

Оценить гематологические нарушения оказалось достаточно сложно. Не представилось возможным выяснить распространенность лейкемоидной реакции (транзиторная лейемия) у новорожденных с СД. Это связано с тем, что клинический анализ крови в ранний неонатальный период детям с трисомией 21-й хромосомы проводился не всегда. Учитывая прогностическую ценность выявления лейкемоидной реакции, возникшей в неонатальный период у детей с СД целесообразно исследование крови всем новорожденным с трисомией 21-й хромосомы.

Иммунологический статус также не исследовался рутинно, назначался только по показаниям.

При клиническом исследовании крови диагностирована анемия у 46 (8,94%) детей. Стойкая лейкопения отмечалась у 35 (6,81%). При этом, клинических проявлений в виде частых инфекций и/или инфекционных постоперационных (коррекция ВПС) осложнений у этих детей не было. Тромбоцитопения отмечалась у 10 (1,95%) детей, сопровождалась

петехиальной сыпью и носила идиопатический характер. Купировалась самопроизвольно. У 3 (0,58%) детей диагностирована тромбоцитопатия. Дети наблюдались в гематологическом центре. Острый лейкоз (миелопролиферативный) в исследуемой группе был выявлен у 7 (1,36%) детей, который манифистровал до трех лет жизни. Анамнестических данных о лейемоидной реакции у этих детей нет.

Аллергические проявления у детей с трисомией 21-й хромосомы встречаются часто. Атопический дерматит выявлен у половины из обследованный детей - у 50,78%. Полученные данные еще раз показывают

Задержка психомоторного и речевого развития в разной степени характерна для всех детей с СД. Были оценены темпы психомоторного и речевого развития, а также сроки формирования моторных навыков у детей с трисомией 21-й хромосомы, находящихся на воспитании в семье.

При оценке психомоторного развития детей с СД анализировались факторы, влияющие на темпы развития, в том числе возможное перинатальное поражение ЦНС. Асфиксию в родах средней степени тяжести перенесли 115 (22,37%) детей. Тяжелую асфиксию - 4 (0,78%). Признаки перинатального поражения центральной нервной системы отмечались у 200 (38,91%) детей и, в основном, в виде синдрома угнетения ЦНС (99,1% из числа пораженных). Судорожный синдром в первые сутки жизни отмечался у 1,36% детей. По результатам проведенного нейросонографического исследования в неонатальном периоде признаки ишемического поражения головного мозга отмечались у 86 (31,27%) детей.

Изменения при проведении нейросонографии детям неонатального возраста были обнаружены у 86 детей, что составило 31,27%. В основоном это признаки ишемического поражения головного мозга в виде повышения эхогенности перивентрикулярных зон (72 - 83,72%). Кровоизлияния обнаружены - у 48 (55,81%), вентрикуломегалия - у 59 (68,60%), перивентрикулярная лейкомаляция - у одного, наружная гидроцефалия - у 5, другие изменения у 13, что составило 15,12%.

Количество детей, судорожный синдром у которых отмечался хотя бы однократно, включая фебрильные судороги, составило 25 (4,86%).

Симптоматическая эпилепсия, синдром Веста и другие состояния, потребовавшие назначения антиконвульсантов были выявлены у 11 (2,14%) детей. Стереотипии отмечались у 5 (0,97%) детей. Электроэнцефалография

проводилась по показаниям и была выполнена 61 ребенку (11,87%). Изменения были установлены у 44 детей (72,13% из обследованных детей) в виде судорожных паттернов (17), диффузных изменений (11), задержки формирования коркового ритма (13), снижения порога судорожной активности (3).

Было проведено исследование динамики психомоторного развития у детей с СД в периоды младенчества и раннего детства. В группу были включены и дети с трисомией 21-й хромосомы, возраст первичного обращения которых в Центр ранней помощи «Даунсайд Ап» составлял более 12 месяцев. Частота визитов педагога и степень оказания специализированной педагогической помощи этим детям, а также отсутствие или наличии ноотропной терапии нами не учитывались.

Ретроспективно были оценены сроки появления навыков у детей в данной группе. Были расчитаны медианы, а также самые ранние и самые поздние сроки появления навыков. Полученные результаты представлены в таблицах 9,10.

Анализируя данные в таблицах, можно обратить внимание на разброс минимальных и максимальных значений. Например, дети с СД начинают ходить в возрасте от 12 до 30 месяцев, а сидеть - в диапазоне от 6 до16 месяцев. Это говорит о высокой гетерогенности популяции детей с трисомией 21-й хромосомы, в том числе за счет сопутсвующей соматической патологии.

Особый интерес для клинициста в этой таблице представляет область крайних максимальных значений, поскольку дети, имеющие показатели развития, близкие к таковым, нуждаются в особом внимании со стороны педиатра. В таких случаях нужно быть уверенными, что данный ребенок не имеет заболеваний, препятствующих его развитию, таких как тугоухость или гипотиреоз.

Для анализа дерматоглифики были получены отпечатки пальцев и ладоней 107 детей с СД (45 девочек, 62 мальчика), 88 матерей и 36 отцов детей с трисомией 21-й хромосомы. Учитывались отпечатки всех форм трисомии (регулярной, транслокационной и мозаичной).

При анализе пальцевых рисунков детей с трисомией 21-й хромосомы в сравнении с контрольной группой было обнаружено преобладание ульнарных петель (р