<<
>>

4. ХРОНОБИОЛОГИЧЕСКИЙ ФАКТОР ПРИ ОЦЕНКЕ ТОКСИЧНОСТИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Токсичность лекарственных веществ зависит от многих факторов, одним из которых является функциональное состояние организма и его отдельных органов и систем.

Функциональное состояние организма, а, следовательно, его ре­активность изменяются во времени, т.к.

пространственно-временная ор­ганизация живой материи обуславливает периодичность колебания ин­тенсивности процессов, происходящих в организме. Биоритмические количественные и связанные с ними качественные изменения можно наблюдать на всех уровнях: молекулярном, субклеточном, клеточном, органном и системном с помощью различных методов. Различают вы­сокочастотные ритмы с продолжительностью периода менее 0,5 ч, среднечастотные, включающие ультрадианные, с продолжительностью периода 0,5-20 ч, циркадианные или циркадные (околосуточные) с пе­риодом 24-48 ч, низкочастотные - циркасептадные (7±3 сут), циркади- гептанные (30±7 сут) и циркааннюальные (1 год±2 мес) [219].

Биоритмы разных уровней целостного организма не синхронны, имеют сложную структуру и служат предметом специальных исследо­ваний с применением математических методов, поскольку изменения одного и того же показателя обычно включают разночастотные ритмы. Координация биоритмических изменений и иерархия хронологических связей в целостном организме осуществляются благодаря взаимодейст­вию эндокринной и центральной нервной систем с исполнительными органами. Это обеспечивает активацию и восстановление функций ор­ганизма, сохранение гомеостаза и возможность адаптации к изменяю­щимся условиям существования [12, 244].

Изучение хроноструктуры живых систем составляет предмет хроно­биологии - науки о временных характеристиках биологических процес­сов, задачей которой является изучение биоритмических изменений, происходящих на всех уровнях организма в норме и патологии, выясне­ние условий, влияющих на их структуру, и исследование реакции орга­низма в зависимости от временного фактора [116, 134].

Данные по изу­чению биоритмичности процессов, происходящих на различных уров­нях организма, изложены в отечественных и зарубежных обзорах [59, 72, 196]. Показана периодичность изменений проницаемости клеточных мембран, внутриклеточного перераспределения ферментов и колебаний ферментативной активности, циркадная динамика популяции нейроци- тов разных отделов нервной системы, суточные и сезонные изменения митозов в клетках разных тканей, сезонные колебания активности стромальных клеток, предшественников костного мозга, и периодич-

ность изменений миелограммы [93, 115, 152, 191].

В настоящее время большое внимание уделяется изучению био- ритмической деятельности эндокринной системы [79,170]. Актуальна корреляция сезонных изменений в половом поведении животных с се­зонными колебаниями секреции тестостерона и эстрадиола [38, 169]. Взаимоотношению суточных биоритмов иммунной и эндокринной сис­тем придается очень большое значение [91,92]. Биологическим ритмам подвержена секреция альдостерони, АКТГ, глюкокортикоидов [128,166], свертывающей системы крови, пищеварительной и других систем организма [2, 161]. Следует отметить, что хронобиологический подход к изучению физиологических процессов предвосхитил еще И.П.Павлов, всегда учитывавший в своих исследованиях значение вре­менного фактора. Возможность биоритмических, в первую очередь циркадных и сезонных изменений необходимо учитывать на всех эта­пах доклинических токсикологических исследований.

Значение биоритмов применительно к токсикологическим исследо­ваниям может быть рассмотрено в нескольких аспектах:

1. Необходимость учета периодических изменений (в первую оче­редь суточных и сезонных) физиологических, морфологических, био­химических, гематологических и других показателей гомеостаза живот­ных, используемых при токсикологической характеристике лекарствен­ных средств.

2. Исследование изменений структуры биоритмов в качестве одного из показателей токсического действия лекарственных препаратов.

3. Изучение влияния хронологического фактора на чувствительность организма к лекарственному препарату.

4. Разработка оптимальной схемы применения лекарственного пре­парата на основе экспериментального изучения суточных и сезонных показателей его токсичности [25].

Наши многолетние наблюдения подтверждают данные литературы [7, 14] о сезонных колебаниях некоторых биохимических показателей сыворотки крови (табл. 29).

Таблица 29 - Активность некоторых ферментов в сыворотке крови крыс в разные сезоны

Фермент Количество

ЖИВОТНЫХ

Время года
Зима Весна Лето
АЛТ, ед/л 100 27,0+2,4

(24,6+29,4)

4,5±2,12

(22,3+26,6)

22,6±2,8

19,8+25,4)

50 31,9

(18,8+44,9)

23,7

(64,6+77,1)

46,4

(39,1+53,6)

ACT, ед/л 100 70,8±4,5

(66,3+75,3)

63,4±4,88

(58,5+68,2)

63,4±5,46

(57,9+68,8)

50 81,2

(68,1+94,2)

64,6

(54,5+74,5)

87,7

(78,3+97,1)

Щелочная 100 17,9±0,8 21,7±1,03 21,7±1,43
фосфатаза, (17,1+18,7) (20,67+22,73) (20,27+23,13)
ед/л 50 22±1,1 29+1,1 35±0,9

Сезонным биоритмам подвержено содержание ферментных эле­ментов крови, а также количество гемоглобина у белых крыс (табл.

30).

Таблица 30 - Показатели периферической крови у крыс в разное время года

Фермент Количество

ЖИВОТНЫХ

Время года
Весна Лето Осень Зима
Эритроциты, 50 17,94±О,17 7,010,1 8,12+0,11 8,7310,13
млн/мкл 100 4,9±0,2 5,110,4 5,110,2 4,910,2
Гемоглобин, г% 50

100

12,5410,56

16,1±0,4

12,110,1

15,710,8

11,2± 0,15 16,0+0,4 10,8+0,13

15,410,6

Лейкоциты, 50 12,0610,33 11,010,5 14,4+0,77 14,910,7
тыс/мкл 100 13,812,2 12,3+1,6 13,2+1,1 11,610,5
Тромбоциты, 50 675144 522+33 925+27 865125
тыс/мкл 100 824,1136 797153,1 825145,4 823+35,1

Аналогичные изменения в показателях крови мы наблюдали у здо­ровых кроликов и морских свинок.

Сезонным ритмам подвержена двигательная активность здоровых крыс.

Так, при измерении двигательной активности у белых крыс в одно и то же время суток было установлено, что осенью горизонтальная актив­ность и пройденное расстояние у самцов больше, чем весной.

У самок весной была повышена горизонтальная и вертикальная ак­тивность, и в среднем они пробегали большее расстояние, чем самцы, за одно и то же время (табл. 31).

Таблица 31 - Двигательная активность белых крыс в разное время года

Пол Сезон Горизон­

тальная

двигательная

активность

(1 Пройденное расстояние (в см) п Вертикальная

двигательная

активность

п
Самцы Весна 1419

(1278+1560)

18 572

(431+713)

18 75

(53+97)

17
Самцы Осень 2539

(1976+3102)

19 1520

(1010+20)

19 98

(66+130)

18
Самки Весна 3316

(2827+3805)

И 1760

(1338+2182)

11 215

(157++273)

11

Существенное различие в некоторых показателях состояния гомео­стаза интактных животных в разное время года необходимо учитывать при проведении токсикологических исследований, особенно хрониче­ской токсичности, когда введение лекарственных средств может про­должаться не один сезон. При описании эксперимента и его результатов следует обязательно указывать дату его начала и окончания. Сезонным циклам подвержена чувствительность животных к некоторым лекарст­венным средствам.

Например, при исследовании у мышей тератогенного действия кор­тизола было показано, что нарушение развития небных костей у ново­рожденных наблюдается значительно чаще, если препарат вводили бе­ременной самке в зимние месяцы.

Летом кортизол крайне редко вызы­вает аномалии развития. Сезонный характер имеет гепатотоксичность тетрациклина, билигноста и других лекарственных препаратов [72].

Биоритмы организма имеют видовые, половые и возрастные от­личия, и хотя они генетически детерминированы, различные факторы могут оказать влияние на их структуру в отдельных органах, системах и организме в целом.

Так, биоритмические изменения некоторых показателей, например концентрации кальция, холестерина, связаны с геофизическими факто­рами [85, 93]. Изменения солнечной активности и геомагнитного поля

Земли оказывают влияние на автоколебания активности ряда ферментов микроорганизмов [126]. Получены данные о влиянии светового режима на биоритмы. Установлено, что периодичность колебаний биохимиче­ских показателей крови, ректальной температуры, двигательной актив­ности и др. зависит от изменений фоторежима [19, 23, 24, 135, 222]. Опыты на крысах показали, что структура биоритмов изменяется при голодании [42], под влиянием стресса [231], при воздействии радиации [117], у животных с удаленными надпочечниками [88] и эпифизом [11].

Таким образом, многие факторы оказывают воздействие на био­ритмы организма, но и сами биоритмы могут обеспечивать ту или иную чувствительность организма к различным ксенобиотикам, в т.ч. и к ле­карственным средствам. Наиболее значимыми для лекарственной ток­сикологии являются суточные или циркадные ритмы. Адсен с соавт. еще в 1931 г. в опытах на мышах показали, что судорожная активность инсулина в вечерние часы значительно ниже, чем в дневные. Например, для того, чтобы процент животных, отвечающих судорогами на введе­ние инсулина, был одинаков, вечером доза препарата должна быть в 2 раза выше, чем в полдень [177]. В опытах на грызунах наличие циркад­ных ритмов токсичности было найдено также и для других препаратов, вызывающих судороги.

Carlson et al. установили, что введение одной и той же дозы никета- мида (кордиамина) мышам в 2 ч ночи вызывает гибель 67% животных, в то время как при введении препарата в 14 ч летальность вдвое ниже. Авторы отмечают, что в течение суток изменяется не только токсич­ность лекарств, но и их эффективность, причем ритмы этих изменений не синхронны и максимумы чувствительности животных в отношении разных показателей действия одного и того же препарата могут значи­тельно различаться во времени [186].

Значительное внимание исследователей привлекли биоритмические изменения чувствительности к различным психотропным (стимули­рующим и успокаивающим) средствам [239, 242].

Зависимость токсичности от времени введения отмечена для ряда нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВГТ), в т.ч. для производных салициловой кислоты, ацетилсалициловой кислоты, ибу­профена (бруфена), ортофена (диклофенак натрия, вольтарен). Наши исследования подтвердили, что при введении НПВП в утренние часы ульцерогенный эффект у крыс значительно выше, чем при введении их в вечернее время [56].

Суточные колебания не только в отношении общетоксического, но и специфического действия противоопухолевых препаратов показаны на примере цисплатина и циклофосфамида [182, 268].

В наших исследованиях также было показано, что противоопухоле­вый препарат спиробромин более токсичен при введении мышам и кры­сам в 10-12 ч (в сравнении с 18-20 ч). В группах животных, получав­ших спиробромин в утренние часы, погибло 60% животных, а в груп­пах, получавших его в вечернее время, только 23%. Показатели нарас­тания массы тела животных и продолжительности их жизни также под­тверждали меньшую токсичность спиробромина при введении вечером [102].

Еще в 1969 г. появилось сообщение, что терапевтическая эффек­тивность и токсичность противоопухолевых препаратов из группы ан­тиметаболитов (5-фторурацил, цитозинарабинозид) зависят от времени их введения. Авторы обратили внимание на то, что схема применения препаратов должна быть согласована с ритмами митоза клеток. Романо­вым Ю.А. с соавт. было установлено, что для возникновения суточного ритма размножения клеток в асцитной опухоли Эрлиха и эпителии пи­щевода мышей необходимо совпадение во времени расположения в те­чение суток активных фаз, биоритмов чувствительности клеток к дейст­вию кейлонов из этих тканей, обратимо ингибирующих пролиферацию, и продукции кейлонов этими тканями. Таким образом, опухолевые клетки наиболее чувствительны к цитостатику в определенные часы. Время наибольшей чувствительности к цитостатикам опухолевых кле­ток и должно быть использовано для введения препаратов этой фарма­кологической группы [137].

Проблемы хронобиологии подробно изложены в обзоре Бланк М.А. и соавт. [31]. Большое значение в биоритмологии уделяется эндокрин­ной системе. Биологические ритмы деятельности гипоталамо- гипофизарно-надпочечниковой системы у животных и человека в норме и патологии подробно рассмотрены в работах Романова Ю.А. и соавт. [93, 133]. Хорошо изученной является проблема чувствительности над­почечных желез к экзогенному введению кортикостероидных гормонов в разное время суток в качестве лекарственных средств. В 1956 г. поя­вилось сообщение о том, что подавление функции надпочечников ми­нимально при назначении кортикостероидных гормонов 1 раз в день между 8 и 10 ч утра [261]. Эти наблюдения неоднократно подтвержда­лись в последующих исследованиях. Было установлено, что дексамета­зона в дозе 0,5 мг при приеме в 8 ч утра уменьшает количество корти­костероидов, секретируемых в течение суток, с 19,2 до 7,2 мг, а после приема препарата в 24 ч этот показатель уменьшается до 1,9 мг. Экскре­ция 17-оксикортикостероидов снижается в большей степени при на­значении дневной дозы кортикостероидных гормонов в несколько приемов, чем при однократном приеме в 8 ч утра. У больных с кожны­ми заболеваниями однократный прием триамцинолона в 8 ч утра был более эффективен и вызывал меньше побочных эффектов, чем прием препарата несколько раз в сутки в той же суточной дозе [176]. Этот факт имеет очень большое значение, поскольку позволяет получить те­рапевтический эффект при использовании меньшей дозы триамци­нолона, а значит уменьшить возможность его токсического действия.

В экспериментах на животных также получены данные, под­тверждающие зависимость развития побочных эффектов при приме­нении кортикостероидов в разное время суток. На инбредных мышах было показано, что введение метилпреднизолона в 16 ч вызывает ми­нимальную потерю массы тела и более слабый тимолитический эффект, чем при введении препарата между 4 и 8 ч утра [273].

Временная зависимость действия гормонов проявляется не только в условиях целостного организма, но и в опытах in vitro. По имеющимся наблюдениям, реакция изолированного надпочечника мышей на АКТГ зависит от времени извлечения железы и наиболее выражена в том слу­чае, когда операция производилась в период минимальной концентра­ции кортикостерона в крови животного [281].

Таким образом, имеющиеся многочисленные данные свидетель­ствуют о том, что функциональное состояние надпочечных желез, ко­торое подчиняется биологическим ритмам, имеет большое значение для их чувствительности к ксенобиотикам, в т.ч. и к лекарственным препа­ратам. Это особенно важно для лекарственных препаратов, органом- мишенью которых являются надпочечники.

Ertel R. et al. [197] показали, что активность и токсичность ингибито­ра кортикостероидных гормонов метопирона зависит от времени его применения. При введении животным, ведущим ночной образ жизни, в вечерние часы препарат был менее токсичен. Аналогичные результаты были получены нами при изучении токсичности диоксидина (1,4-ди-Т4- окси-2,3-диоксиметилхиноксалина), применяющегося в медицинской практике в качестве антибактериального средства и в высоких дозах ин­гибирующего биосинтез кортикостероидных гормонов в коре надпо­чечных желез [50].

Опыты проводили в феврале-марте на половозрелых крысах-самцах. Диоксидин вводили через зонд в желудок в виде 3% водного раствора, который готовили ex tempore. Препарат применяли в дозе 500 мг/кг в течение 2 дней или 250 мг/кг в течение 5 дней. Повторное применение диоксидина в указанных дозах, по данным наших предыдущих исследо­ваний, вызывает необратимые патологические изменения в надпочеч­никах и гибель животных. Каждую дозу препарата изучали на 2 группах животных. Крысам 1-й группы диоксидин вводили в 12 ч, крысам 2-й

группы - в 20 ч, т.е в часы минимальной и максимальной концентрации кортикостероидов в крови [174].

Полученные результаты показали, что у крыс, получавших диок­сидин в 20 ч, его токсическое действие было значительно слабее, чем при введении той же дозы препарата животным в 12 ч (табл. 32).

Таблица 32 - Выживаемость крыс, получавших диоксидин в дозе 500 мг/кг в течение 2 дней внутрь в разное время суток (длительность на­блюдения 30 дней)

Группа Время вве­дения пре­парата, ч Число

выжив­ших крыс

% выживших

животных в

группе

Средняя про­должительность

жизни, сут

1-я (п=24) 12 6 25 15,9+1,3
2-я (п=28) 20 15 51 22,3+1,2
Контроль (и = 20) - 20 100 30,0

Динамика массы тела экспериментальных животных также опреде­лялась временем суток введения диоксидина. Так, в течение 7 дней от начала введения диоксидина у животных, получавших препарат в 12 ч, масса тела уменьшилась на 8,68%, в то время как у крыс, которым ди­оксидин вводили в 20 ч, масса тела возросла на 12,3%.

У крыс, получавших диоксидин в утренние часы, отмечено в плазме крови повышение активности щелочной фосфатазы и аланинами- нотрансферазы, что не наблюдалось у животных, получавших препарат вечером.

Масса надпочечных желез, а также морфофункциональные изме­нения, а именно деструкция пучковой зоны коры, кровоизлияния в ее внутренние слои и степень сдавливания сетчатой зоны, были оди­наковыми у животных, получавших диоксидин в разное время суток.

Таким образом, степень патологических изменений в надпочечниках не зависит от времени суток введения диоксидина, тогда как явления, связанные с нарушением биосинтеза кортикостероидных гормонов в коре надпочечников, выражены в меньшей степени у животных, полу­чавших препарат в вечерние часы.

Следует иметь в виду нежелательное действие гормонов при экзо­генном поступлении в виде лекарственных средств на органы, в кото­рых происходит их биосинтез.

Кроме отрицательного влияния кортикостероидных гормонов на ко­ру надпочечных желез [3], нами было показано отрицательное воздей­ствие гормона эпифиза мелатонина на сетчатку глаза кроликов и крыс при длительном введении в высоких дозах. Этот эффект зависел от вре­мени суток введения мелатонина экспериментальным животным. По­вреждающий эффект на сетчатку мелатонин оказывал при введении крысам в вечерние часы. Введение препарата в той же дозе в утреннее время не вызывало каких-либо отрицательных изменений в сетчатке у крыс. У кроликов же был обратный временной эффект. Нежелательное воздействие на сетчатку было отмечено при введении препарата в ут­ренние часы. Такое различие влияния мелатонина на сетчатку глаз у кроликов и крыс, по-видимому, связано с разным суточным биоритмом секреции мелатонина в сетчатке у этих двух видов экспериментальных животных. Не только биоритмы функционального состояния органа- мишени могут влиять на токсичность лекарственного препарата, но и сам препарат может нарушать биоритм функции органа-мишени. По­добное нарушение следует рассматривать как предпатологию. Так, в наших экспериментах было показано влияние диоксидина на циркад- ность содержания аскорбиновой кислоты в надпочечниках у крыс. Ди- оксидин вызывает снижение аскорбиновой кислоты в надпочечниках крыс при любом способе введения, начиная с дозы 20 мг/кг, причем вначале циркадный ритм содержания аскорбиновой кислоты в надпо­чечниках еще сохранен. Затем этот низкий показатель не изменяется во времени, а в структуре органа отмечаются патологические явления. Та­ким образом, нарушение циркадного ритма содержания аскорбиновой кислоты в надпочечных железах под воздействием диоксидина сов­падает с развитием необратимых процессов в ткани органа-мишени.

Модуляция биоритмов может происходить под действием на ор­ганизм алкоголя [18]. Динамика суточной двигательной активности крыс изменяется под влиянием пропанолола и других [3- адреноблокаторов [10, 80], препаратов, блокирующих обратный захват моноаминов [258], под действием метамфетамина [235], изопротеренола [210]. Отмечено влияние вазопрессина на циркадианный ритм по­требления пищи и воды, экскреции мочи и электролитов [150]. В опы­тах на мышах наблюдалась модуляция суточного ритма концентрации глюкокортикоидных гормонов под влиянием тимоптина [168]. Многие лекарственные препараты в определенных дозах и схемах применения могут нарушать биоритм функций того или иного органа, что приводит к десинхронозу, который можно рассматривать как предпатологию, ко­торая способна перейти в патологию.

Таким образом, при доклинической токсикологической оценке ле­карственных веществ следует иметь в виду возможность усиления или

ослабления действия исследуемого вещества в зависимости от времени его применения. Изменения разных показателей токсичности и терапев­тической эффективности лекарственных препаратов несинхронны. На­пример, максимумы наркотического и токсического эффектов пенто- барбитала и галотана находятся в инверсных отношениях. Изменения токсичности нестероидных противовоспалительных препаратов не со­провождаются изменениями их терапевтического действия. Опыты на кроликах с лимфосаркомой Плисса показали, что эффективность метот­рексата примерно в 3 раза выше в дневные часы, чем в ночное время, а токсичность препарата при этом не изменяется [83]. Отсутствие парал­лелизма между изменениями разных показателей действия одного и то­го же лекарственного средства может быть связано с тем, что они опо­средованы разными механизмами.

Сопоставление изменений ритмов различных показателей, характе­ризующих действие исследуемого вещества, в случае их синхронности позволяет высказать предположение об идентичности обеспечивающих их механизмов, и наоборот, несовпадение ритмов свидетельствует о различии в механизмах, ответственных за их периодичность. Различия в хроноструктуре действия параллельно исследуемых веществ, вызы­вающих внешне одинаковые эффекты, также могут указывать на разли­чия в механизмах их действия.

Изучение процессов, обеспечивающих периодичность изменений токсичности и активности лекарственных средств, указывает, что они состоят из многих звеньев. В ряде случаев при этом следует учитывать биоритмические изменения метаболизма и фармакокинетики, которые, однако, не исчерпывают всего спектра ритмических изменений дейст­вия лекарственных препаратов [184,260, 276]. На примере гексобарби- тала и некоторых других наркотических веществ показано, что, хотя ритм изменений их наркотического действия обусловлен ритмом мета­болизма и фармакокинетики, суточные изменения токсичности имеют другой период и связаны с другими факторами, в т.ч. с циркадными ритмами чувствительности отдельных структур мозга. Ритмические из­менения действия средств, влияющих на ЦНС, связаны с суточными и сезонными изменениями чувствительности моноаминергических рецеп­торов [207]. Фиксирование времени проведения исследования позволя­ет с большей точностью оценить идентичность в действии различных образцов одного и того же препарата.

Экспериментальное изучение токсичности лекарственных средств проводят главным образом на здоровых животных. Заболевание, для лечения которого будет назначаться препарат, может вызывать наруше­ние биоритма определенных систем. Например, инфекционный процесс практически никогда не протекает изолированно, в него вовлекаются различные органы и системы, функциональное состояние которых под­вержено биологическим ритмам. Так, септический процесс протекает в условиях, когда утрачены или снижены функции целого ряда органов: почек, печени, надпочечников, центральной нервной системы [236]. Особую роль при развитии инфекции играют надпочечные железы. Хо­рошо известно развитие острой надпочечниковой недостаточности при менингококковой менингококцемии (синдром Уотерхаузена- Фридериксона), стафилококковой и стрептококковой инфекции, пнев­монии [9]. Поражение надпочечников наблюдается при ряде кишечных инфекций бактериальной этиологии, в т.ч. при пищевых токсикоинфек- циях, сальмонеллезе, дизентерии, причем в первые часы развития ин­фекции наблюдается повышение функции коры надпочечных желез, ко­торое затем сменяется их угнетением. Чем тяжелее интоксикация, тем более выражен гипокортицизм [17]. С другой стороны, недостаток кор­тикостероидных гормонов в крови, наблюдающийся при гипокортициз- ме, усиливает интоксикацию, в связи с чем в клинике для снятия инток­сикации применяют кортикостероидные гормоны. Все это свидетельст­вует об огромной роли кортикостероидных гормонов в тяжести течения инфекционного процесса. Учитывая, что секреция кортикостероидов у человека и животных подвержена суточному биологическому ритму, благодаря чему надпочечники находятся в состоянии покоя около 18 ч в сутки [174], время инфицирования организма в разное время суток мо­жет иметь определенное значение для развития инфекционного процес­са.

В своих исследованиях мы показали, что чувствительность жи­вотных к бактериям и вирусам зависит от времени суток их инфици­рования. Изучение хроночувствительности мышей к бактериальной ин­фекции (S.typhi) проводили на самках и самцах двух возрастных групп: 1,5 мес и 6 мес. Мышей инфицировали в утреннее (10 ч) или вечернее (20 ч) время. Эти часы для инфицирования были выбраны в связи с тем, что у животных, ведущих ночной образ жизни, к которым относятся мыши, максимум секреции кортикостероидов, от потенции которых за­висит устойчивость к инфекции [39], приходится на 20-22 ч, а минимум -на 10-12ч [189].

Проведенные исследования показали, что летальность в группе мы­шей, зараженных утром, составляет 40 и 60% в зависимости от ве­личины заражающей дозы, а в группе животных, инфицированных ве­чером, она составляет 5 и 20% соответственно (табл. 33).

Таблица 33 - Летальность мышей, инфицированных утром или вечером (на 10-е сутки после инфицирования)

Величина заражающей дозы в млн. КОЕ Погибло при заражении в группе,

о/

Утром Вечером
0,5 0 0
0,75 40 5
1,0 60 20
2,5 100 100
5,0 100 100

Развитие инфекции у мышей, зараженных утром и вечером, про­текает с различной скоростью. По показателю выживаемости у мышей, инфицированных в вечерние часы, течение инфекции более благопри­ятное, особенно в первые сутки после заражения (табл. 34).

Таблица 34 - Влияние суточных ритмов на течение брюшнотифозной инфекции у мышей

Время заражения Выживаемость
Через 24 ч Через 27 ч Через 72 ч На 10-е сутки
Абс. % Абс. % Абс. % Абс. %
10:00 26 44 11 18 2 3 0 0
20:00 49 81 44 73 38 63 3 5

Примечание. В каждой группе 50 животных.

Через 24 ч после инфицирования гибель животных в группе при за­ражении утром составляла 80%, в то время как при заражении в вечер­нее время - 40%. Через 72 ч, как правило, все животные погибали в группе с утренним инфицированием, а при вечернем заражении выжи­вало 20-40% животных.

Возраст животных также имел существенное значения для их чувст­вительности к инфекции, как в утренние, так и в вечерние часы. На на­шей модели была изучена пространственно-временная организация сис­темы пролиферации и энергетического обмена в эпителии структурно­функциональной единицы тонкой кишки "крипта-ворсинка". Было по­казано, что изменения, происходящие при инфицировании животных в пространственно-временной организации пролиферативной системы

эпителия крипты, не представляют собой простое сложение изменений, развертывающихся при этом, а имеют собственные закономерности [136].

Хронозависимость была установлена и при заражении мышей виру­сом гриппа. Выживаемость мышей была выше в группе, инфи­цированной в вечернее время.

Таким образом, хронобиологический фактор имеет большое зна­чение при инфицировании экспериментальных животных и должен учитываться в исследовательской работе, особенно при изучении анти­микробных препаратов [215, 217].

<< | >>
Источник: Гуськова Т.А.. Токсикология лекарственных средств, М.: Издатель­ский дом "Русский врач". -2003. - 154 с.. 2003

Еще по теме 4. ХРОНОБИОЛОГИЧЕСКИЙ ФАКТОР ПРИ ОЦЕНКЕ ТОКСИЧНОСТИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ:

  1. 1.9. Антиоксиданты как геропротекторы
  2. 4. ХРОНОБИОЛОГИЧЕСКИЙ ФАКТОР ПРИ ОЦЕНКЕ ТОКСИЧНОСТИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
  3. ОГЛАВЛЕНИЕ
- Акушерство и гинекология - Анатомия - Андрология - Биология - Болезни уха, горла и носа - Валеология - Ветеринария - Внутренние болезни - Военно-полевая медицина - Восстановительная медицина - Гастроэнтерология и гепатология - Гематология - Геронтология, гериатрия - Гигиена и санэпидконтроль - Дерматология - Диетология - Здравоохранение - Иммунология и аллергология - Интенсивная терапия, анестезиология и реанимация - Инфекционные заболевания - Информационные технологии в медицине - История медицины - Кардиология - Клинические методы диагностики - Кожные и венерические болезни - Комплементарная медицина - Лучевая диагностика, лучевая терапия - Маммология - Медицина катастроф - Медицинская паразитология - Медицинская этика - Медицинские приборы - Медицинское право - Наследственные болезни - Неврология и нейрохирургия - Нефрология - Онкология - Организация системы здравоохранения - Оториноларингология - Офтальмология - Патофизиология - Педиатрия - Приборы медицинского назначения - Психиатрия - Психология - Пульмонология - Стоматология - Судебная медицина - Токсикология - Травматология - Фармакология и фармацевтика - Физиология - Фтизиатрия - Хирургия - Эмбриология и гистология - Эпидемиология -