<<
>>

5. ОЦЕНКА БЕЗОПАСНОСТИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ НА ОСНОВАНИИ РЕЗУЛЬТАТОВ ДОКЛИНИЧЕСКИХ ТОКСИКОЛОГИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Самой сложной задачей при решении вопроса о безопасности нового лекарственного средства для людей является экстраполяция на человека данных, полученных в токсикологических экспериментах на животных [272].

Ряд исследователей считает, что при использовании наиболее чувст­вительных животных коэффициент экстраполяции можно считать близ­ким к единице [95]. Однако это положение нельзя считать универсаль­ным при оценке безопасности лекарственных препаратов, поскольку для многих из них имеется видовая чувствительность животных. На­пример, морские свинки высокочувствительны к пенициллину, тетра- циклинам, диоксидину, хиноксидину и другим антибактериальным пре­паратам [53, 90], кролики - к антиаритмикам. Ульцерогенный эффект ибупрофена наблюдается у собак в очень низких дозах, хотя для чело­века этот препарат считается одним из слабых ульцерогенов среди не­стероидных противовоспалительных препаратов (НПВП).

При резких различиях межвидовой чувствительности использование нескольких видов экспериментальных животных при оценке безопасно­сти лекарственных средств повышает коэффициент экстраполяции. Ес­ли реакции у нескольких видов животных однотипны, то можно с уве­ренностью переносить полученные результаты на человека [106]. Этот постулат был подтвержден в наших исследованиях. При изучении ток­сичности производных ди-И-окисихиноксалина (диоксидина и хинок­сидина) нами была установлена их адреналовая токсичность у несколь­ких видов животных (мышей, крыс, кроликов и морских свинок), что дало основание предположить возможность проявления этого эффекта в клинике при передозировке данных препаратов. Адреналовая токсич­ность диоксидина была зарегистрирована в клинике при его значитель-

ных передозировках.

При решении вопроса о возможности применения лекарственного средства в медицинской практике основным является определение со­отношения терапевтической ценности препарата и тех токсических эф­фектов, которые могут развиваться при его использовании.

Только при положительном соотношении польза/риск препарат может найти при­менение в качестве лекарственного средства. Решение этого вопроса является чрезвычайно сложным.

В профилактической токсикологии существуют методы определения безопасных уровней воздействия химических веществ, расчетные ПДК и ОБУВ, имеются классификации уровней токсичности веществ по по­казателям острой токсичности [155]. И.В.Березовская предлагает клас­сификацию токсичности лекарственных препаратов по показателям LD50 не только при ингаляционном и пероральном введении веществ животным, но и при их парентеральном применении. Для лекарствен­ных препаратов показатели острой токсичности также имеют опреде­ленное значение, однако это, прежде всего, касается острых отравлений, как случайных, так и преднамеренных [105]. Наибольшее распростра­нение при оценке безопасности лекарственных препаратов имеет "тера­певтический индекс" - показатель, представляющий собой соотношение дозы, вызывающей фармакологический эффект у 50% животных (ED50), и дозы, вызывающей гибель 50% животных (LD50). Брокк и Шнейдер в 1982 г. предложили использовать индекс, который равен отношению дозы препарата, вызывающей токсический эффект у 10% животных (LDio), к дозе, оказывающей фармакологическое действие у 90% жи­вотных (ED9o). Вычисленный подобным образом терапевтический ин­декс может свидетельствовать о терапевтической широте препарата. Чем выше этот показатель, тем безопаснее применение препарата в клинике. Арзамасцев Е.В. и соавт. [8] также считают параметры LDi0 и ED90 статистически значимыми. В исследованиях этих авторов при оп­ределении токсичности (когда для определения одной дозы использует­ся 5-7 животных) LDio достоверно не отличается от максимальной те­рапевтической дозы (МТД). Коэффициент корреляции между LDio и МТД для 116 исследованных веществ составляет 0,94. Этими же авто­рами предложен термин "коэффициент опасности", который обозначает риск (или вероятность) токсического действия вещества при назначении дозы, вызывающей у 90% подопытных животных лечебный эффект.

Имея определенную ценность, эти методы не учитывают условий применения лекарственного препарата в клинике, а именно терапевти­ческой дозы для человека и продолжительности лечения.

Метод, учитывающий эти параметры, был разработан нами и впер­вые опубликован в 1990 г. [62]. Суть его сводится к следующему. Пре­жде всего, при изучении потенциального лекарственного средства в хроническом токсикологическом эксперименте в соответствии с суще­ствующими рекомендациями Фармакологического комитета М3 РФ по изучению общетоксического действия фармакологических веществ [113] определяют наиболее чувствительные органы или системы к дан­ному препарату (органы-мишени), ориентируясь главным образом на данные патоморфологического изучения. Рассчитывают суммарную до­зу препарата в мг/кг, вызывающую изменения структуры органа, кото­рые носят обратимый характер. Известно, что чем меньше размеры млекопитающих, тем больше отношение поверхности его тела к массе и выше скорость окислительных процессов. Это необходимо учитывать при пересчете дозы с экспериментальных животных на человека, опре­деляя суммарную дозу в мг/см2. Для упрощения пересчета можно ис­пользовать коэффициент пересчета дозы с каждого вида животных на человека (Кп), который определяется как соотношение между массой тела и площадью поверхности тела человека и экспериментальных жи­вотных [140], см. табл. 35.

На основании этих соотношений был выведен коэффициент пересче­та величины дозы препарата с животного на человека (Кп). Он пред­ставляет собой частное от деления показателя отношения поверхности тела к массе тела животного к аналогичным показателям для человека массой 70 кг.

Из табл. 36 видно, что чем меньше масса животного, тем больше должен быть коэффициент при пересчете величины дозы лекарст­венного препарата с животного на человека. Это не исключает воз­можность использовать и другие имеющиеся показатели пересчета [155]. Небольшие различия в этих показателях, представленные в ра­ботах различных авторов, не имеют существенного значения для расче­та индекса безопасности применения препарата в клинике по предло­женной формуле.

Используя Кп, определяется суммарная доза препарата для человека, адекватная дозе, вызывающей патологические изменения в органах- мишенях у животных. Далее, разделив полученную величину дозы на суточную дозу препарата, рекомендованную в инструкции по клиниче­скому изучению или применению препарата, можно получить расчет­ный безопасный курс применения в клинике (РБК).

Таблица 35 - Соотношение поверхности тела к его массе у разных видов животных

Объект иссле­дования Масса те­ла, г Поверхность те­ла, см2 Поверхность тела/масса тела, см2/кг
Человек 70000 18000 257
Кролик 1500 1240 826
Морская свин­ка 400 480 1200
Крыса 200 304 1517
Мышь 20 61 3050

Таблица 36 - Коэффициенты пересчета (Кп) доз в мг/кг с животных на человека

Вид животного Кп
Мышь 11,8
Крыса 5,9
Морская свинка 4,7
Кролик 3,2

На основании соотношения РБК препарата и клинического курса его применения (КК), заложенного в инструкции по клиническому изуче­нию или применению, вычисляется индекс безопасности (ИБ), величина которого может служить критерием безопасного применения препарата у людей. Чем выше ИБ, тем безопаснее лекарственное средство по влиянию на жизненно важные органы и системы организма.

В качестве примера можно рассмотреть результаты доклинического изучения токсичности отечественного препарата арбидола, который в настоящее время широко применяется в медицинской практике для ле­чения и профилактики гриппа и других острых респираторных вирус-

ных инфекций (ОРВИ), а также в качестве иммуномодулятора при вто­ричных иммунодефицитных состояниях различной этиологии.

Арбидол у человека применяется:

• для профилактики гриппа, ОРВИ и других инфекций: в суточной дозе 3 мг/кг 2 раза в неделю, всего - 3-4 недели;

• для лечения гриппа и других ОРВИ: в суточной дозе 10 мг/кг в те­чение 3-5 дней.

Данные изучения хронической токсичности АРБИДОЛА

Для крыс - дозы: 125, 250 и 500 мг/кг per os.

Длительность введения - 130 дней.

Патологические изменения - в печени и почках дистрофические из­менения неспецифического характера после введения в дозах 250 и 500 мг/кг в течение 130 дней. Изменения обратимы. Других изменений нет. Гибели животных нет.

Минимальная суточная доза для животных, вызывающая изменения в органах = 250 мг/кг.

Для морских сеииок - дозы: 125, 250 и 500 мг per os.

Длительность введения - 90 дней.

Патологические изменения - в печени и почках дистрофические из­менения неспецифического характера после введения в дозах 250 и 500 мг/кг в течение 90 дней. Изменения обратимы. Других изменений нет. Гибели животных нет.

Минимальная суточная доза для животных, вызывающая изменения в органах = 250 мг/кг.

РБК арбидола =

250 мг/кг х 90

478 дней

10 мг/кг х 4,7

Для кроликов - дозы: 75, 125 и 250 мг/кг per os.

Длительность введения - 60 дней.

Патологические изменения - в почках дистрофические изменения неспецифического характера после введения в дозе 250 мг/кг в течение 60 дней.

Изменения обратимы. Других изменений нет. Гибели живот­ных нет.

Таким образом, ИБ профилактического применения арбидола у че­ловека в пересчете с крыс был равен 61, в пересчете с морских свинок - 53, в пересчете с кроликов - 52

ИБ лечебного применения арбидола с крыс, морских свинок и кро­ликов составлял ПО, 95 и 93 соответственно.

Такие близкие показатели расчетного ИБ арбидола позволили реко­мендовать препарат для клинического изучения практически без огра­ничений.

Многолетние контролируемые клинические испытания (более 10 тыс. пациентов) и последующее применение арбидола в клинике в каче­стве лечебного и профилактического средства при гриппе и других

ОРВИ не выявило каких-либо токсических эффектов у этого препарата.

На основании величины ИБ лекарственных средств нами была пред­ложена классификация токсических лекарственных препаратов (табл. 37).

Предложенный метод был апробирован на 52 лекарственных препа­ратах, изученных в хронических экспериментах в Центре по химии ле­карственных средств (ЦХЛС-ВНИХФИ) (табл. 38).

Таблица 37 - Классы токсичности (опасности) лекарственных препаратов

Классы токсичности Значение ИБ
I класс (высокотоксичные) ИБ < 1
II класс (умеренно токсичные) ИБ от 1 до 5
III класс (малотоксичные) ИБ > 5

Самую малочисленную группу составляют препараты, относящиеся к I классу токсичности (опасности). Эти вещества могут быть разреше­ны к применению в клинике только по жизненным показаниям при спе­циально разработанных схемах применения, позволяющих уменьшить их токсичность и тем самым перевести во II класс токсичности (опасно­сти). Так, противоопухолевый препарат цисплатин, имеющий в опытах на крысах по нефротоксичности ИБ = 0,32, используется в клинике в качестве противоопухолевого средства только по специально разрабо­танной методике с применением фиксированного диуреза, введением маннита и другими мероприятиями, позволяющими значительно сни­зить его нефротоксичность.

Препараты, относящиеся ко II классу токсичности (опасности), должны применяться под строгим медицинским контролем, поскольку могут оказывать токсическое воздействие на жизненно важные органы и системы организма при передозировках или неверном использовании. Они не могут быть отнесены к группе безрецептурного отпуска.

Большинство лекарственных средств, применяющихся в меди­цинской практике, относятся к III классу токсичности (опасности). При использовании этих препаратов в соответствии с инструкцией риск раз­вития токсических эффектов невелик. Однако в инструкции должны учитываться все токсические эффекты, выявленные в хронических ток­сикологических исследованиях.

Таблица 38 - Распределение по классам токсичности (опасности)

I класс. Высокоток­сичные (ИБ < 1) II класс. Умеренно ток­сичные (ИБ от 1 до 5) III класс. Малотоксичные (ИБ > 5)
Циспластин Диоксидин

Хиноксидин

Фоскарнет

Спиробромин

Дексаметазон

Преднизолон

МетилиреднизоЛОИ

Г идрокортизон

Норэтистерон

Кальцитонин

Арбидол

Атенолол

Бикарфен

Билоптин

Бонафтон

Г емфиброзил

Даларгин

Диоксацин

Добизилат кальция Инказан

Кетамин

Кломифенцитрат Ксантинола никотинат Мафенида ацетат Метиоприл

Метронидазол

Напроксен

Нибентан

Нитразепам

Пи раз идол

Пирацетам

Празозин

Ранитидин

Риодоксол

Рифампицин

Семаке

Сульфатон

Бисептол

Сульфален

Сульфаргин

Сульфамонометоксин

Сульфапиридазин

Сульфадиметоксин

Этазол

Спиронолактои Тетриндол

Тиролиберин

Триметоприм

Трописетрон

Фенкарол

Церукал

Но-шпа

Примером такого подхода к оценке безопасности различных схем применения препарата в клинике может служить ульцерогенное дейст­вие диклофенака натрия, выявленное в хронических токсикологических экспериментах.

При экстраполяции данных, полученных в хроническом экспе­рименте, следует рассматривать две схемы применения диклофенака натрия в клинике, которые характеризуются разной степенью риска ульцерогенных эффектов. Первая - интенсивная схема применения диклофенака натрия в качестве противоревматического средства в дозах до 150 мг (примерно 2 мг/кг в сутки). Вторая, менее интенсивная тера­пия препаратом, может применяться с использованием поддерживаю­щих доз: 50-75 мг в сутки (примерно 1 мг/кг).

Экстраполяция экспериментальных данных показывает, что РБК для клинической схемы применения диклофенака натрия в больших дозах (150 мг/сутки) по результатам токсикологических исследований на кры­сах-самцах составляет 225 дней. У самок этот показатель в 5 раз ниже - 45 дней. Для поддерживающей терапии или применения в качестве анальгетика-антипиретика (50-75 мг в сутки) РБК диклофенака натрия для самок и самцов составляет 450 дней.

При интенсивном режиме дозирования диклофенака натрия риск ульцерогенного действия прогнозируется как "низкий" при продолжи­тельности курса лечения от 1 до 1,5 мес (ИБ при этом снижается с 7,5 до 5). Применение диклофенака натрия с 2 до 7 мес сопровождается ре­альным риском ульцерогенного действия (ИБ снижается с 5 до 1). Ис­пользование интенсивной схемы лечения при продолжительном приме­нении препарата (до 12 мес и более) небезопасно, поскольку сопряжено с высоким риском ульцерогенного действия (ИБ

<< | >>
Источник: Гуськова Т.А.. Токсикология лекарственных средств, М.: Издатель­ский дом "Русский врач". -2003. - 154 с.. 2003

Еще по теме 5. ОЦЕНКА БЕЗОПАСНОСТИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ НА ОСНОВАНИИ РЕЗУЛЬТАТОВ ДОКЛИНИЧЕСКИХ ТОКСИКОЛОГИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ:

  1. 1.1. ВИДЫ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ ЖИВОТНЫХ
  2. 3.2.1. Антимикробные препараты
  3. 5. ОЦЕНКА БЕЗОПАСНОСТИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ НА ОСНОВАНИИ РЕЗУЛЬТАТОВ ДОКЛИНИЧЕСКИХ ТОКСИКОЛОГИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ
  4. ОГЛАВЛЕНИЕ
- Акушерство и гинекология - Анатомия - Андрология - Биология - Болезни уха, горла и носа - Валеология - Ветеринария - Внутренние болезни - Военно-полевая медицина - Восстановительная медицина - Гастроэнтерология и гепатология - Гематология - Геронтология, гериатрия - Гигиена и санэпидконтроль - Дерматология - Диетология - Здравоохранение - Иммунология и аллергология - Интенсивная терапия, анестезиология и реанимация - Инфекционные заболевания - Информационные технологии в медицине - История медицины - Кардиология - Клинические методы диагностики - Кожные и венерические болезни - Комплементарная медицина - Лучевая диагностика, лучевая терапия - Маммология - Медицина катастроф - Медицинская паразитология - Медицинская этика - Медицинские приборы - Медицинское право - Наследственные болезни - Неврология и нейрохирургия - Нефрология - Онкология - Организация системы здравоохранения - Оториноларингология - Офтальмология - Патофизиология - Педиатрия - Приборы медицинского назначения - Психиатрия - Психология - Пульмонология - Стоматология - Судебная медицина - Токсикология - Травматология - Фармакология и фармацевтика - Физиология - Фтизиатрия - Хирургия - Эмбриология и гистология - Эпидемиология -