<<
>>

Состояние эндокринной системы

Эндокринная система ответственна за состояние гомеостаза орга­низма человека и животных. Она первой реагирует на введение любого ксенобиотика, в том числе и лекарственного препарата.

Поэтому влия­ние веществ на состояние эндокринной системы имеет чрезвычайно важное значение. В обзоре Kramer et al. [237] рассмотрены следующие моменты, которые исследователь должен выявить при доклиническом токсикологическом изучении лекарственных препаратов: а) какие эф­фекты оказывают природные гормоны или их химические аналоги при подостром или хроническом исследовании; б) требуется ли регистрация каких-либо дополнительных специфических показателей для выявления некоторых гормональных эффектов или для обнаружения дефицита гормонов; в) насколько существенны патологические изменения, вызы­ваемые химическими аналогами тех гормонов, которые сами в токсико­логическом отношении еще не изучены; г) можно ли при обычном ток­сикологическом исследовании новых лекарств обнаружить гормональ­ные эффекты, имеющие значение для человека. Авторы делают вывод, что многие побочные гормональные эффекты лекарств могут быть вы­явлены в ходе обычного токсикологического исследования, если оно

проводится тщательно.

Стимулирующее влияние на надпочечные железы оказывают многие лекарственные средства, особенно антибактериальные препараты. Ан­тибиотики и синтетические антибактериальные препараты при лечении инфекций используются в достаточно высоких дозах, необходимых для поддержания в крови бактериостатических или бактерицидных концен­траций [80, 127]. А известно, что ксенобиотики, в том числе и лекарст­венные средства, являются для организма стрессорными факторами, оказывающими неспецифическое действие.

Неспецифическая резистентность организма к ксенобиотикам осу­ществляется в основном посредством синтоксических или кататоксиче- ских реакций. Синтоксические реакции создают условия для усиления толерантности к токсическим агентам.

Хотя их точный механизм еще полностью не выяснен, считают, что он опосредован глюкокортикоида­ми, поскольку имеется определенный параллелизм между степенью за­щиты организма и глюкокортикоидной активностью. Многие неспеци­фические ферменты контролируются гипоталамо-гипофиз-адреналовой системой посредством увеличения секреции глюкокортикоидов, что поддерживает нормальную жизнедеятельность организма, несмотря на присутствие чужеродного вещества.

Кататоксический механизм связан с определенными стероидами, ко­торые ускоряют биотрансформацию токсических агентов, увеличивая или уменьшая активность ферментов, участвующих в метаболизме ксе­нобиотиков, что приводит к образованию менее токсичных метаболи­тов. Синтоксический и кататоксический механизмы играют ведущую роль в обезвреживании ксенобиотиков, что обеспечивает сохранение гомеостаза организма [236].

Таким образом, некоторая стимуляция надпочечных желез при вве­дении лекарственных препаратов, особенно в высоких дозах, вполне объяснима и может рассматриваться как защитная реакция организма на введение ксенобиотика. Однако стойкое напряжение надпочечников, сохраняющееся после прекращения введения препарата, должно рас­сматриваться как дополнительное влияние изучаемого вещества на функциональное состояние надпочечных желез.

Большинство суждений о стимуляции коры надпочечных желез в токсикологических экспериментах основано на косвенных показателях, а именно на снижении в надпочечных железах экспериментальных жи­вотных содержания аскорбиновой кислоты и холестерина при одновре­менном увеличении массы желез. Отсутствие одного из перечисленных показателей может привести к неверной трактовке полученных резуль­татов.

Так, изучение химиотерапевтического действия диоксидина при ко- либациллярном пиелонефрите у крыс выявило снижение содержания аскорбиновой кислоты в надпочечных железах при одновременном уве­личении их массы. Авторы сделали вывод о том, что диоксидин при 2- недельном применении оказывает стимулирующее действие на надпо­чечные железы животных.

Однако наши исследования показали, что диоксидин и его близкий аналог хиноксидин, напротив, ингибируют функцию надпочечных желез, что проявляется снижением в надпочеч­никах содержания аскорбиновой кислоты с одновременным увеличени­ем массы желез и содержанием в них холестерина.

Так, падение концентрации аскорбиновой кислоты в надпочечниках у крыс, получавших диоксидин, зависело от дозы препарата (табл. 8).

Таблица 8 - Содержание аскорбиновой кислоты в надпочечниках крыс, получавших диоксидин в течение 1,5 мес. (п=5, р= 0,05)

Доза препарата, мг/кг Содержание аскорбиновой кислоты в надпочечниках, мг%
10 406 (345,0+467,0)
20 314 (267,0+361,0)'
50 82,6 (64,6+100,6)’
Контроль 444,7(401,7+487,7)

* Достоверное отличие от контроля.

После прекращения введения препарата содержание аскорбиновой кислоты в надпочечниках продолжало оставаться сниженным.

Определение холестерина в надпочечниках крыс показало, что при введении диоксидина его содержание значительно повышается. Анало­гичный эффект наблюдался и при введении хиноксидина. Степень по­вышения количества холестерина в надпочечных железах находится в прямой зависимости от величины вводимой дозы препаратов (табл. 9).

Таблица 9 - Содержание холестерина в надпочечниках крыс после 7- дневного внутрибрюшинного введения хиноксидина и диоксидина в до­зе 250 мг/кг (п=5, р= 0,05)

Препарат Концентрация холестерина, мг%
100 мг/кг 250 мг/кг
Диоксидин 3441(2870+4012)“ 9246 (2728+15764)-
Хиноксидин 3246 (2436+4056)’ 9060 (597+17523)-
Контроль 2364 (1854+2874) 2971 (1256+2886)

* - достоверное отличие от контроля

После 7-дневного введения диоксидина крысам в дозе 250 мг/кг, ко­гда имело место снижение в надпочечниках аскорбиновой кислоты и увеличение холестерина, масса желез сначала нарастала, а затем снижа­лась. Кроме того, если сразу после 7-дневного применения диоксидина в дозе 250 мг/кг содержание аскорбиновой кислоты в надпочечниках крыс подвержено циркадному ритму, который близок к таковому у ин­тактных животных, то через 2 нед после отмены диоксидина этот ритм полностью отсутствует.

Оценка функционального состояния надпочечных желез в хро­ническом токсикологическом эксперименте является очень важным ис­следованием. Однако при этом далеко не всегда учитывается один из важнейших принципов функциональных систем, сформулированный П.К.Анохиным, который гласит, что сила, отклоняющая параметры данной функции от нормального уровня, слабее силы сопротивления этому отклонению. Это особенно важно учитывать при длительном введении веществ в малых дозах, когда интенсивность воздействия не превышает критического уровня, адаптационные системы успевают включиться в процесс детоксикации и компенсировать функциональ­ную недостаточность органа-мишени.

Компенсаторные возможности организма чрезвычайно велики. На­пример, признаки функциональной недостаточности надпочечных же­лез у крыс проявляются только при поражении 9/10 ткани надпочечни­ков. Гистологическое исследование надпочечников крыс показало, что после 7-дневного введения диоксидина в дозе 250 мг/кг в надпочечни­ках развиваются патологические процессы. Основные изменения отме­чены в коре надпочечных желез. В сетчатой зоне коры надпочечников, в основном на границе коркового и мозгового слоев, наблюдаются кро­воизлияния, полнокровие. При окраске Суданом в корковом слое опре­деляется значительное количество мелкокапельных липидных включе­ний, распределенных равномерно. Суданофобная зона не проявляется. Морфофункциональные изменения в надпочечных железах нарастали после прекращения введения диоксидина. Так, через 2 нед после окон­чания введения препарата масса желез продолжала снижаться. Гистоло­гические исследования выявили сдавление сетчатой зоны, дискомплек- сацию пучковой зоны коры, гипертрофию мозгового вещества. Клетки внутренней части пучковой зоны резко растянуты, большинство из них лишены ядер, а имеющиеся ядра расположены эксцентрично. Гисто­химическое исследование показало, что клетки заполнены крупными липидными каплями, накопление которых приводит к перерастяжению клеток пучковой зоны вплоть до нарушения клеточных границ.

Таким образом, обращает на себя внимание прогрессирование процесса после прекращения введения препарата, на фоне чего наступает гибель экспе­риментальных животных.

Таким образом, патоморфологические исследования, с обязательным использованием гистологических и гистохимических методов, позво­ляют определить дозовую зависимость выявленной патологии и оце­нить степень ее обратимости.

Другим органом, относящимся к эндокринной системе, который имеет очень большое значение при оценке токсичности новых фар­макологических веществ, является щитовидная железа.

Функциональному состоянию щитовидной железы в последнее вре­мя уделяется большое внимание в связи с неблагоприятной экологией. В лекарственной токсикологии оценка состояния щитовидной железы проводится по массе железы и ее гистологической картине. В случае обнаружения каких-либо отклонений от физиологической нормы или контрольной группы у животных, получавших лекарственный препарат, следует определить основные гормоны щитовидной железы в крови.

Большое значение у лабораторных животных имеет состояние тиму­са, поскольку этот орган очень чувствителен к ксенобиотикам. Наибо­лее часто у животных под воздействием вводимых фармакологических средств развивается гипоплазия тимуса.

Поскольку тимус является иммунокомпетентным органом, то его со­стояние может свидетельствовать об иммунотропности изучаемого препарата. С этих позиций большое значение имеет патоморфологиче­ское изучение тимуса, селезенки и лимфатических узлов, особенно по­сле длительного введения препарата. Доклиническое изучение иммуно­токсичности лекарственных средств выделено в настоящее время в от­дельный раздел оценки их безопасности [140]. Однако патоморфологи­ческое изучение иммунокомпетентных органов в хронических токсико-

логических экспериментах является очень важным исследованием, по­зволяющим прогнозировать возможность развития нежелательного влияния препарата на иммунную систему человека.

Одним из важнейших исследований является изучение влияния по­тенциальных лекарственных средств на репродуктивную функцию жи­вотных.

Это исследование включает в себя несколько разделов, тре­бующих специальных методических и методологических подходов, от­личающихся от методологии изучения хронической токсичности лекар­ственных средств [140].

Однако патоморфологическое изучение репродуктивных органов у самок и самцов при длительном введении препарата является дополни­тельным ценным источником знаний о его репротоксичности. Многие лекарственные препараты влияют на сперматогенез в клинике или экс­перименте [81, 195, 254, 278].

Наши исследования хронической токсичности нитразепама, напри­мер, обнаружили его отрицательное воздействие на сперматогенез. Этот эффект у животных носил обратимый характер, однако при определен­ных условиях у человека он может быть причиной развития импотен­ции. В последнее время в литературе все чаще появляются данные о нежелательном влиянии производных бензодиазепина, к которым отно­сится нитразепам, на потенцию у мужчин.

<< | >>
Источник: Гуськова Т.А.. Токсикология лекарственных средств, М.: Издатель­ский дом "Русский врач". -2003. - 154 с.. 2003

Еще по теме Состояние эндокринной системы:

  1. Влияние факторов окружающей среды на состояние здоровья
  2. 3.2. Критические периоды функционирования иммунной системы на постнатальном этапе развития
  3. Эндокринная система
  4. Тема занятия. БОЛЕЗНИ ЭНДОКРИННЫХ ЖЕЛЕЗ. САХАРНЫЙ ДИАБЕТ. ЗАБОЛЕВАНИЯ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ. ОПУХОЛИ ЭНДОКРИННЫХ ЖЕЛЕЗ
  5. Глава 10 Клиническая патология эндокринной системы и болезни, связанные с нарушением питания
  6. ПАТОЛОГИЯ ЭНДОКРИННОЙ ЧАСТИ ПОДЖЕЛУДОЧП НОЙ ЖЕЛЕЗЫ.
  7. Экстремальные состояния
  8. Нарушения функций вегетативной нервной системы
  9. ЗАБОЛЕВАНИЯ ЗУБОЧЕЛЮСТНОЙ СИСТЕМЫ И ПОЛОСТИ РТА. ОДОНТОГЕННЫЙ СЕПСИС.
  10. Дисфункция эндокринной системы.
- Акушерство и гинекология - Анатомия - Андрология - Биология - Болезни уха, горла и носа - Валеология - Ветеринария - Внутренние болезни - Военно-полевая медицина - Восстановительная медицина - Гастроэнтерология и гепатология - Гематология - Геронтология, гериатрия - Гигиена и санэпидконтроль - Дерматология - Диетология - Здравоохранение - Иммунология и аллергология - Интенсивная терапия, анестезиология и реанимация - Инфекционные заболевания - Информационные технологии в медицине - История медицины - Кардиология - Клинические методы диагностики - Кожные и венерические болезни - Комплементарная медицина - Лучевая диагностика, лучевая терапия - Маммология - Медицина катастроф - Медицинская паразитология - Медицинская этика - Медицинские приборы - Медицинское право - Наследственные болезни - Неврология и нейрохирургия - Нефрология - Онкология - Организация системы здравоохранения - Оториноларингология - Офтальмология - Патофизиология - Педиатрия - Приборы медицинского назначения - Психиатрия - Психология - Пульмонология - Стоматология - Судебная медицина - Токсикология - Травматология - Фармакология и фармацевтика - Физиология - Фтизиатрия - Хирургия - Эмбриология и гистология - Эпидемиология -