<<
>>

Состояние кроветворения

Одним из существенных показателей оценки безвредности ле­карственного средства является состояние периферической крови. Как показывает анализ литературы, наиболее частым осложнением при применении лекарств является агранулоцитоз.

Многие химиотерапев­тические и другие средства, особенно при длительном применении, способны вызывать развитие агранулоцитоза. Подсчет лейкоцитов и со­став лейкоцитарной формулы крови, проводимый в течение всего хро­нического эксперимента, дает возможность уловить влияние исследуе­мого вещества на лейкопоэз.

Другим грозным осложнением при применении некоторых лекарст­венных препаратов является развитие апластической анемии, особенно под действием цитостатиков. Экспериментальное исследование на жи­вотных при изучении хронической токсичности соединений с потенци­альной противоопухолевой активностью позволяет предсказать это свойство препарата.

Эритроциты являются важнейшим звеном в осуществлении нор­мальной жизнедеятельности органов и тканей. За 4 мес. своего суще­ствования, проходя более 200 км, они непрерывно участвуют в пре­вращениях гемоглобина; интересной особенностью эритроцитов явля­ется также их свойство изменять форму в зависимости от размеров со­судов.

В хронических токсикологических экспериментах очень важно наря­ду с подсчетом количества эритроцитов обращать внимание на их со­стояние (величина, форма, объем), поскольку отклонения в данных по­казателях может быть одним из признаков развивающейся интоксика­ции.

При изучении токсичности лекарственных препаратов, предназ­наченных для внутривенного введения, важную информацию дает оценка резистентности эритроцитов.

Анемия может возникнуть в результате генетических особенностей обмена, иммунологического или другого воздействия препарата на ко­стный мозг. Для оценки состояния костного мозга наряду с миелограм- мой целесообразно производить подсчет абсолютного количества ядро­содержащих клеток в единице объема или веса костномозговой ткани.

Исследование состояния костного мозга особенно показано при оценке безвредности противоопухолевых и других средств, способных вызы­вать аплазию костного мозга.

Не менее важным при оценке гомеостаза экспериментальных живот­ных является исследование свертывающей системы крови. Тромбоэла­стография - метод определения свертывания крови, отражающий весь процесс свертывания в целом, - от появления первых нитей фибрина до конечной фазы (фибринолиза), и характеризующий качество сгустка; он позволяет в хроническом токсикологическом эксперименте проводить наблюдение за влиянием лекарственного препарата на то или иное зве­но в сложнейшем механизме свертывания крови. Этот метод не исклю­чает и другие методы, широко используемые в гематологии (подсчет тромбоцитов, определение их агрегационной активности, времени свер­тывания крови и т.д.). Holmes [221] предлагает проводить исследования в три фазы. В 1-й фазе токсикологических исследований при оценке безопасности новых лекарственных средств в остром опыте на живот­ных выявлять влияние лекарственного средства на уровень тромбоци­тов в периферической крови и на их агрегационную активность. 2-я фа­за токсикологических исследований должна включать изучение токси­ческого эффекта лекарственного средства в сравнении с действием дру­гих хорошо изученных препаратов, а также детальное исследование стимулирующего (или угнетающего) влияния на функции тромбоцитов в опытах in vitro. В 3-й фазе доклинического изучения лекарственных средств результаты, полученные во время проведения 1-й и 2-й фаз ток­сикологических исследований, подвергаются дальнейшему углублен­ному изучению.

Наши собственные исследования показывают необходимость изуче­ния состояния свертывающей системы крови. На примере изучения ан­тиоксиданта эмоксипина можно продемонстрировать подход к проведе-

нию таких исследований при изучении хронической токсичности лекар­ственных средств [70].

Из литературы известно, что ингибиторы радикальных процессов влияют на систему крови и агрегацию тромбоцитов [145].

Поэтому, изучая токсичность эмоксипина, производного 3-оксипиридина, обла­дающего антирадикальной активностью, на различных видах животных, особое внимание было уделено оценке его влияния на свертывающую систему крови [67]. Эмоксипин в дозе 20 мг/кг и выше вызывал удлине­ние времени свертывания крови, которое начинало отмечаться через 2 нед от начала внутривенного введения препарата. Время свертывания крови (по Мас-Магро) у крыс, получавших эмоксипин, составляло 3'2" (разброс 2'18"-=-3'47"), в то время как у животных контрольной группы оно было равно 2'14" (Г59"-ь2'29"). Снижение коагуляционных свойств крови у подопытных крыс этой группы было зафиксировано на тромбо­эластограмме.

Интересно отметить, что, несмотря на продолжение введения эмок­сипина показатели снижения коагуляционных свойств крови оставались прежними, т.е. ухудшения состояния этой системы не наблюдалось. При этом у животных не было отмечено кровоизлияний ни в одном ор­гане и даже в месте введения препарата внутримышечно или подкожно.

У кроликов при ретробульбарном применении эмоксипин удлинял время свертывания крови, начиная с дозы 5 мг/кг. Так, у контрольных животных время свертывания составляло Г15", а у кроликов, получав­ших эмоксипин, 2Т9"-=-2'31". Показатели тромбоэластограммы свиде­тельствовали об увеличении времени всех стадий тромбообразования.

Увеличение времени тромбообразования, наблюдающееся у всех ви­дов экспериментальных животных при парентеральном введении эмок­сипина, можно объяснить наличием у препарата свойств ингибировать агрегацию тромбоцитов, а также способностью тормозить полимериза­цию фибрина, замедляя при этом переход фибрина-мономера в фибрин- полимер.

Указанный выше эффект не проявлялся у животных при введении им эмоксипина внутрь в течение 6 мес. в высоких дозах (10, 20 и 50 мг/кг), а также при пероральном применении в дозе 100 мг/кг в течение 2 мес. При столь длительном ежедневном применении эмоксипина у экспери­ментальных животных не отмечено каких-либо существенных измене­ний системы гемостаза.

Отсутствие влияния на коагулограмму было отмечено нами и при длительном (6 мес.) пероральном введении крысам арбидола [74], обла­дающего антиоксидантными свойствами [32] и способностью ингиби­ровать агрегацию тромбоцитов в опытах in vitro [77]. По-видимому, это связано с "эффектом первого прохождения" препаратов при поступле­нии их в организм через желудочно-кишечный тракт, когда они сначала поступают через v.porta в печень, а затем в системный кровоток.

Таким образом, оценка состояния периферической крови при изуче­нии хронической токсичности новых фармакологических веществ на животных является одним из важнейших исследований их безопасно­сти.

Минимальный перечень тестов при оценке состояния перифе­рической крови животных в хронических токсикологических экспе­риментах, рекомендованный Минздравом России, сводится к следу­ющему [113]:

- Количество эритроцитов в крови

- Количество ретикулоцитов в крови

- Количество тромбоцитов в крови

- Количество лейкоцитов в крови

- Лейкоцитарная формула

- Количество гемоглобина

- Гематокрит

- Скорость свертывания крови

- Резистентность эритроцитов.

2.2.2.6.

<< | >>
Источник: Гуськова Т.А.. Токсикология лекарственных средств, М.: Издатель­ский дом "Русский врач". -2003. - 154 с.. 2003

Еще по теме Состояние кроветворения:

  1. 1. Состав и функции крови. Схема кроветворения у животных
  2. 2. Анемии
  3. феномен бимодального распределения частоты возникновения некоторых онкоболезней (в том числе лейкозов)
  4. 6.3. Задачи и организационная структура санитарно-эпидемиологического отряда и его подразделений.
  5. Поражения крови и органов кроветворения
  6. Рак толстой кишки
  7. Глава VII СИМПТОМАТИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ НЕКОТОРЫХ ЧАСТНЫХ ПРОЯВЛЕНИЙ РАСПРОСТРАНЕННОГО ОПУХОЛЕВОГО ПРОЦЕССА
  8. АНТАГОНИСТЫ ПУРИНА
  9. Тема занятия. БОЛЕЗНИ СИСТЕМЫ КРОВЕТВОРЕНИЯ. ОПУХОЛИ КРОВЕТВОРНОЙ И ЛИМФАТИЧЕСКОЙ ТКАНИ
  10. Тема занятия. БОЛЕЗНИ СИСТЕМЫ КРОВЕТВОРЕНИЯ. АНЕМИИ
  11. Глава 7 Клиническая патология крови и органов кроветворения
  12. Лейкозы (гемобластозы, лейкемии)
  13. Состояние кроветворения
  14. ОГЛАВЛЕНИЕ
  15. Опухоли органов кроветворения
  16. 4.2 Влияние дисульфидов глутатиона на состояние гемопоэза у облученных животных
  17. Влияние Ка2О88О-инозина на состояние гемопоэза больных раком орофарингеальной области, получавших химиолучевую терапию
  18. Классификация хронической лучевой болезни:
  19. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток
- Акушерство и гинекология - Анатомия - Андрология - Биология - Болезни уха, горла и носа - Валеология - Ветеринария - Внутренние болезни - Военно-полевая медицина - Восстановительная медицина - Гастроэнтерология и гепатология - Гематология - Геронтология, гериатрия - Гигиена и санэпидконтроль - Дерматология - Диетология - Здравоохранение - Иммунология и аллергология - Интенсивная терапия, анестезиология и реанимация - Инфекционные заболевания - Информационные технологии в медицине - История медицины - Кардиология - Клинические методы диагностики - Кожные и венерические болезни - Комплементарная медицина - Лучевая диагностика, лучевая терапия - Маммология - Медицина катастроф - Медицинская паразитология - Медицинская этика - Медицинские приборы - Медицинское право - Наследственные болезни - Неврология и нейрохирургия - Нефрология - Онкология - Организация системы здравоохранения - Оториноларингология - Офтальмология - Патофизиология - Педиатрия - Приборы медицинского назначения - Психиатрия - Психология - Пульмонология - Стоматология - Судебная медицина - Токсикология - Травматология - Фармакология и фармацевтика - Физиология - Фтизиатрия - Хирургия - Эмбриология и гистология - Эпидемиология -