<<
>>

6. ТОКСИКОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ОДНОВРЕМЕННОГО ИСПОЛЬЗОВАНИЯ РАЗЛИЧНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Рассмотренные выше проблемы токсикологического изучения ле­карственных средств касаются изучения, как правило, монопрепаратов или их лекарственных форм. Однако следует заметить, что в медицин­ской практике прием только одного препарата осуществляется крайне редко.

Как правило, больному назначают несколько препаратов одно­временно. Кроме того, в последние годы растет число фиксированных комбинаций нескольких лекарственных средств в одной лекарственной форме. Такие комбинации лекарственных препаратов подбираются

обычно по фармакологической эффективности без учета их токсических свойств [100, 157, 173,263].

В настоящее время сведения о нежелательных эффектах при комби­нированном применении лекарственных средств в научных публикаци­ях и справочной литературе, а также в инструкциях, содержащих офи­циальную информацию о применении препарата, базируются в основ­ном на фармакодинамическом и фармакокинетическом взаимодействии препаратов [148, 226, 228, 249, 292].

Во многих случаях совместного применения лекарств, как это ни па­радоксально, оценка их безопасности фактически проводится без ссыл­ки на результаты специальных токсикологических исследований. Обычно сведения о возможных токсических эффектах при совместном применении лекарств основаны на данных о фармакологическом, био­химическом или фармакокинетическом взаимодействии. Следует под­черкнуть, что такой подход имеет определенное прогностическое зна­чение при оценке риска развития побочного эффекта и его механизма, но не заменяет токсикологических исследований, которые позволяют оценить значимость токсических проявлений при взаимодействии ле­карств.

Нарастающая тенденция одновременного приема нескольких лекар­ственных препаратов с целью усиления терапевтического эффекта мо­жет привести к усилению токсических эффектов не только за счет имеющейся токсичности в отношении органов-мишеней для каждого препарата (ото-, нефро-, гепатотоксичности и др.), но и в результате резкого усиления фармакологического эффекта или появления новых свойств.

Так, аминогликозиды (стрептомицин, гентамицин и др.) при одновременном назначении с диуретиками в терапевтических дозах способны вызывать значительный ототоксический эффект; сульфани­ламидные средства усиливают гипогликемический эффект антидиабе­тических средств, пролонгируют тиопенталовый наркоз, повышают ан­тикоагулянтную активность кумаринов [147]. Токсические эффекты мо­гут возникнуть и при чрезмерно быстром введении лекарств в обще­принятых дозах [13, 122].

Особое клиническое значение с точки зрения безопасности сов­местного применения лекарств имеют эффекты потенцирования токси­ческих свойств и расширение суммарного спектра токсичности за счет специфической токсичности (мутагенности, иммунотоксичности, ре­протоксичности, канцерогенности).

В настоящее время в распоряжении врачей и пациентов фактически имеются лишь несистематизированные, а иногда и противоречивые сведения об "опасных взаимодействиях" и замысловатые таблицы несо­вместимости отдельных препаратов [118]

Распространенность использования комплексной фармакотерапии и необходимость оценки безопасности лекарств при их совместном при­менении в клинических и амбулаторных условиях определяют значение развития токсикологических исследований лекарственного взаимодей­ствия как актуального направления лекарственной токсикологии.

Эта проблема становится еще более актуальной в связи с широким использованием биологически активных пищевых добавок (БАД) в до­полнение к лекарственным препаратам, что увеличивает риск развития токсических эффектов. По данным исследований последних лет, при­менение БАД сопряжено с развитием побочных эффектов или нежела­тельного лекарственного взаимодействия примерно в 50% случаев у взрослых, несколько меньше - у детей [254].

Отсутствие четкого состава действующих веществ в растительных препаратах, которые часто принимаются пациентами самостоятельно и комбинируются с назначенными врачом лекарствами, делает необходи­мым изучения токсичности наиболее часто применяющихся комбина­ций.

Так, казалось бы, безобидное средство - трава зверобой при взаи­модействии с другими лекарственными средствами может вызывать не­благоприятные последствия. Комитет по безопасности лекарств Вели­кобритании предупреждает о том, что зверобой индуцирует активность ферментов, участвующих в метаболизме многих лекарственных препа­ратов, что может приводить к изменению их нежелательных лекарст­венных эффектов, а в ряде случаев и к токсичности [20].

Лекарственное взаимодействие может быть самым различным. Фар­макологическая несовместимость может проявляться в виде нежела­тельных фармакодинамических, фармакокинетических или фармакоге- нетических эффектов при совместном применении лекарственных средств. В результате взаимного нарушения всасывания, конкуренции за транспортные системы белков плазмы, изменения метаболизма, ско­рости и характера элиминации, модуляции или нарушения механизмов действия одного лекарства другим могут проявляться токсические эф­фекты.

Фармакодинамическое взаимодействие лекарств осуществляется че­рез медиаторные и гормональные рецепторы клеток, а также посредст­вом изменения деятельности тканей, органов и систем организма. Вы­деляют два основных вида фармако динамического взаимодействия: си­нергизм и антагонизм. Токсичность может увеличиваться как в случае синергизма токсических эффектов, так и в случае антагонизма одних эффектов и при этом усиления других. Несовместимость лекарств мо­жет быть также химической или фармацевтической, причем не только в

лекарственной форме комбинированного препарата или шприце, но в кровеносном сосуде. Результатом взаимодействия лекарств может явиться лекарственная болезнь во всем многообразии ее проявления (аллергия, дисбактериоз, нейрогуморальные изменения и др.).

Многообразие влияния одного препарата на другой, применяемый одновременно, до или после введения первого и делает необходимым проведение токсикологических исследований.

Токсикологическое взаимодействие - это количественное и/или ка­чественное изменение прогнозируемого суммарного спектра токсично­сти лекарственных средств при их сочетанном (одновременном или по­следовательном) применении.

Фундаментальные подходы, разработанные отечественными токси­кологами и патофизиологами для объяснения механизмов токсичности, послужили основой для формирования перспективной концепции, со­гласно которой токсическое действие рассматривается как химическая патология, связанная с нарушением функции гомеостатических систем разных уровней.

Гомеостатическая теория токсического действия, изложенная в из­вестной монографии Голикова С.Н. и соавт., позволяет систематизиро­вать наши представления о возможных механизмах токсикологического взаимодействия [36]. Гомеостатические системы реализуют реакции адаптации и поддерживают относительно устойчивый баланс и посто­янство внутренней среды при влиянии экзогенных факторов. При этом обеспечивается сохранность физиологических функций организма на всех уровнях, что препятствует повреждающему действию чрезмерных патологических раздражителей и чужеродных агентов (табл. 41).

Таблица 41 - Структурные элементы и основные функции систем, обеспечивающие различные уровни регуляции гомеостаза

Уровень регу­ляции гомео­стаза Структурные элементы системы и ее основные функции
Молекулярный Биохимические системы клеток Молекулярные меха­низмы саморегуляции, биосинтетические процессы
Субклеточный Система органелл, участвующая в общеклеточных функциях, обеспечивающих дыхание и накопление энергии (митохондрии), в синтезе белков (рибосомы, гранулярная эндоплазматическая сеть), в накоплении и транспорте липидов и гликогена (гладкая эндоплаз­матическая сеть), в образовании продуктов синтеза и их секреции (пластинчатый комплекс), во внутри­клеточном пищеварении и защитной функции (лизосо­мы) и др.
Клеточный Живая элементарная система, поддерживающая и вос­станавливающая свою целостность благодаря высоким адаптивным возможностям, реализуемым содру­жественной деятельностью органелл
Тканевой и органный Система клеток, обеспечивающая функциональную и морфологическую устойчивость дифференцированных тканей и специализированных органов и систем
Организмен­

ный

Целостная биологическая система, способная к дли­тельному существованию за счет высоких адаптивных возможностей во взаимодействии со средой обитания, осуществляемому нервным и гуморальным путем
Популяцион­

ный

Элемент биоценоза.
Система организмов, поддержи­вающая сохранение вида

Действие лекарственных препаратов на организм может быть пред­ставлено как дестабилизирующее влияние ксенобиотика на отдельное звено или уровень системы адаптации. Таким схематичным образом может быть представлен сложный механизм "избирательной токсично­сти", разработанный А.Альбертом [4]. При этом степень избирательно­сти фармакологического и токсического действия зависит от механизма действия лекарственных средств и может существенно изменяться в за­висимости от дозы (табл. 42).

Таблица 42 - Зависимость состояния гомеостаза от дозы вещества

Величина дозы вещест­ва Состояние гомеостаза
Подпороговая доза Полностью компенсированный гомеостаз без существенных функциональных отклонений
Пороговая доза Субкомпенсированный гомеостаз
Минимально токсиче­ская доза Существенные отклонения отдельных сторон гомеостаза
Минимально смертель­ная доза У части животных общие экстремальные сдвиги
Смертельная доза У всех животных общие экстремальные сдви­ги, несовместимые с жизнью

Для проявления токсикологического взаимодействия наиболее важ­ными являются два феномена токсичности:

1) расширение диапазона эффектов при увеличении дозы за счет во­влечения в патологический процесс сопряженных гомеостатических систем (утрата избирательности действия);

2) изменение порога токсических эффектов за счет интерференции поврежденных гомеостатических систем (появление "новых" эффектов и потенцирование).

Рациональным для описания общих механизмов токсикологического взаимодействия является подход, при котором токсичность рассматри­вается как химическая патология, приводящая к нарушению гомеостаза на разных уровнях [36].

Именно с позиции общей патологии удается представить токси­ческое действие в виде специфических и неспецифических реакций ор­ганизма на избирательное или неизбирательное повреждение го­меостатических систем [165]. Их стойкая дестабилизация может при­вести к декомпенсации систем, истощению резервов адаптации и гибе­ли организма.

Вмешиваясь в молекулярные механизмы функционирования би­охимических систем (рецепторов, ферментов, биологических мембран), химические агенты нарушают нормальные процессы клеточного и тка­невого гомеостаза, что приводит к функциональным изменениям на со­ответствующих уровнях. Эти нарушения можно считать первичными сдвигами гомеостаза. В случае достижения критического сдвига пер­вичных нарушений в патологический процесс вовлекаются сопряжен­ные биологические системы, при этом нарушения равновесия в функ­ционировании систем становятся более распространенными и значи­мыми (вторичные нарушения гомеостаза). Решающим фактором стаби­лизации патологического процесса является формирование устойчивого патологического состояния, или "патологической системы" [36].

Принципиальное значение придается временному фактору. Так, спе­цифическое действие наиболее ярко проявляется в ранней стадии ост­рых отравлений - токсикогенной. Неспецифическое действие проявля­ется во второй, клинической стадии отравления - соматогенной, насту­пающей после удаления или разрушения токсического агента в виде "следового" поражения структуры и функции различных органов и сис­тем организма [105].

Для острой химической патологии характерным является такая по­следовательность событий, при которой специфическое действие пред­шествует общим эффектам и имеет значение пускового механизма. В хронической химической патологии, по-видимому, чаще наблюдается обратная зависимость.

Токсические повреждения органов-мишеней протекают с вклю­чением типовых патологических реакций. Так, несмотря на большое разнообразие агентов, вызывающих поражение печени, существует лишь несколько типов ответных реакций клеток, среди которых обычно выделяют: 1) накопление продуктов перекисного окисления липидов; 2) адсорбцию белков на мембранах; 3) изменение фазового состояния ли­пидов в мембранах; 5) осмотическое поражение в результате механиче­ского растяжения; 6) изменение pH среды.

При хронической химической патологии исключительно большое значение имеют общие адаптационные и компенсаторные механизмы, стирающие грань между специфическим и неспецифическим действи­ем. При острых отравлениях, наоборот, первичная реакция чаще всего определяется относительной избирательностью токсического действия на ту или иную функциональную систему, в то время как вторичная но­сит интегральный характер.

Важная роль в осуществлении гомеостатического контроля про­цессов химической патологии принадлежит системе детоксикации ксе­нобиотиков, в которой можно выделить четыре основных звена.

1 Микросомальные монооксигеназы, включая фосфолипиды мем­бран эндоплазматической сети.

2. Субстраты и ферменты конъюгации.

3 Макроэргические соединения, необходимые для реакций конъюга­ции.

4. Ферментные и неферментные механизмы антирадикальной и ан- типерекисной защиты.

Поскольку понятие специфичности применительно к реакциям сложноорганизованных гомеостатических систем условно, в клини­ческой токсикологии чаще используют термин "преимущественное", а не "избирательное" действие.

Таким образом, даже краткое описание некоторых элементов специ­фических и неспецифических механизмов токсичности позволяет опре­делить возможные точки, в которых реализуется токсикологическое взаимодействие.

Классическая теория взаимодействия лекарств использует изоболо- графический метод анализа интегральных эффектов, за которыми могут скрываться разные по характеру процессы, составляющие основные фа­зы действия вещества на организм [178].

При одновременном применении лекарственных препаратов они мо­гут взаимодействовать в каждой из трех фаз, это может быть фармацев­тическое, фармакокинетическое и фармакодинамическое взаимодейст­вие.

Два препарата могут взаимодействовать одновременно как в фарма­кокинетической, так и в фармако динамической фазе. Их вза­имодействие может привести к усилению или ослаблению эффекта дей­ствия лекарств и к появлению некоторых совершенно новых эффектов.

Усиление эффекта одного лекарства под влиянием другого может усилить терапевтическое действие без повышения токсичности. В этом случае перед нами результат рациональной комбинации лекарственных средств. Но это может стать нежелательным, даже вредным, если ток­сичность усиливается или увеличиваются и усугубляются побочные эффекты. Ослабление эффекта вследствие взаимодействия лекарств может быть также желаемым результатом, когда уменьшается или пре­дотвращается токсическое действие, например, при антидотной тера­пии.

Взаимодействие лекарственных средств в некоторых случаях может привести к новым фармакологическим и токсическим эффектам, не присущим каждому из используемых лекарств в отдельности. Факторы, связанные с самими лекарственными препаратами, особенностями ор­ганизма и окружающей среды, оказывают влияние на фармакологиче­ский эффект отдельных лекарственных средств, а также могут повлиять и на их взаимодействие.

В некоторых случаях причиной появления или отсутствия эффекта взаимодействия являются генетически обусловленные особенности па­циентов.

Ярким примером этого может служить различная скорость процесса ацетилирования, выявленная у разных пациентов. Ацетилкофермент А реагирует с аминогруппой многих лекарств, образуя полярные ацетиль­ные конъюгаты. У некоторых лиц генетически отсутствует способность вырабатывать N-ацетилтрансферазу, поэтому их называют медленными ацетиляторами. Сниженная способность к ацетилированию служит причиной интоксикации при использовании обычных доз изониазида (периферические нейропатии), гидразина (системная красная волчанка), дапсона и сульфапиридина [163]. Сочетание этих или подобных препа­ратов может привести к нежелательным последствиям даже при ис­пользовании в терапевтических дозах у медленных ацетиляторов.

Существуют определенные различия смыслового значения, которые разные авторы вкладывают в понятия потенцирование, синергизм, анта­гонизм, характеризующие усиление или ослабление эффектов лекарст­венного взаимодействия. В действительности понятие синергизм озна­чает усиление фармакологического или токсического эффекта при фар­макодинамических взаимодействиях лекарств, имеющих однонаправ­ленное действие. Если же эффект комбинации представляет собой сум­му эффектов двух лекарственных компонентов, речь идет об аддитив­ном (суммарном) синергизме. Если эффект комбинации превосходит сумму эффектов компонентов, налицо потенцирующий синергизм, или потенцирование. Потенцирование означает еще и усиление эффекта в результате фармацевтических или фармакокинетических взаимодейст­вий, при которых одно лекарственное средство, не проявляющее дан­ный эффект, увеличивает фармацевтическое и биологическое наличие, а следовательно, эффект другого.

Для антагонизма характерно ослабление эффекта, продолжающееся при взаимодействии лекарственных средств в фармакодинамической фазе. Особенно интересен случай, когда два лекарства взаимодействуют с одними и теми же рецепторами в одном направлении, но одно из них отличается более слабым эффектом. В таких случаях при низких кон­центрациях будет аддитивный (суммарный) синергизм, а при высоких, когда все рецепторы связаны и проявляют конкурирующее взаимодей­ствие, - конкурентный антагонизм [149].

Аналогичная классификация представлена в книге Балткайс Я.Я. и соавт. (1991). Если имеются два препарата А и Б, то потенциальное взаимодействие между ними можно описать тремя формулами:

Эаб = Эа+Эб - суммация Эдб > Эд+Эб - потенцирование ЭАБ < ЭАБ - антагонизм,

где ЭА и ЭБ - величина эффекта, вызываемого соответственно лекар­ственными веществами А и Б в отдельности, а Эдб - величина эффекта, наблюдаемого в результате сочетанного применения данных лекарст-

венных веществ.

Наряду с изложенной существуют и другие классификации ко­личественной оценки результатов взаимодействия лекарственных ве­ществ. Одна из них была предложена Ariens E.J. с соавт. [178]. В соот­ветствии с ней различают кооперативное взаимодействие, если эффект совместного применения лекарственных веществ превышает действие наиболее активного компонента, и антагонистическое взаимодействие, или антагонизм, когда эффект комбинации ниже эффекта, вызываемого одним из лекарственных веществ.

Кооперативное взаимодействие подразделяется на потенцирование (сенситизация), если одно из лекарственных веществ само по себе не оказывает на организм никакого действия, но значительно усиливает эффект другого препарата; синергизм, когда эффект комбинации пре­вышает сумму эффектов, вызываемых каждым из ее компонентов в от­дельности; суммацию, если действие комбинации лекарственных ве­ществ равно сумме эффектов каждого вещества в отдельности, а также аддитивное действие, в результате которого использованная комбина­ция дает эффект, превышающий действие наиболее активного лекарст­венного вещества, но уступающий сумме эффектов, вызываемых каж­дым препаратом в отдельности.

Кроме того, выделяют специальную форму антагонизма - десенси- тизацию, когда один препарат в отдельности не обладает активностью, но уменьшает действие другого (других). Классификация Ariens E.J. и соавт. может быть выражена следующими формулами:

Эдб > ЭАБ — а) потенцирование, если ЭБ = О, б) синергизм, если ЭБ > О

ЭАБ - ЭАБ — суммация

Эдб < ЭАБ — аддитивный эффект, если ЭА < ЭАБ > ЭБ Эдб < ЭАБ — а) антагонизм, если ЭА/0 и ЭБ*0,

б) десенситизация, если ЭА = 0 или ЭБ = О

Чтобы дифференцировать различные виды лекарственного взаи­модействия (аддитивный синергизм, потенцирующий синергизм, анта­гонизм, синергоантагонизм), S.Loewe создал свой метод построения изоболограмм, показывающих отношения между дозами или концен­трациями лекарственных средств в одной комбинации, которые вызы­вают одинаковый по величине эффект. Этот прием позволяет получить четыре вида кривых смешанное взаимодействие, и может быть исполь­зован и для прогноза взаимодействия двух лекарств по отношению к их суммарной токсичности [241].

Метод изоболограмм не пригоден для анализа взаимодействия более чем двух лекарственных средств. Для оценки эффектов острой токсич­ности многокомпонентных комбинаций можно использовать метод D.Finney. Сначала определяют LD50 всей комбинации, а также отдель­ных компонентов, входящих в нее [201].

Затем по формуле 1/LD50(abc) = fa/LDsUl.;vl+fb/LDSUl.-|,l+fc/LDSUl.7', вы­числяют предполагаемую среднюю смертельную дозу комбинации на основе экспериментально найденных средних смертельных доз отдель­ных компонентов: LD50(a), LD50(b), LD50(c)i fb, fc - части компонентов ABC в исследуемой общей смеси, взятые за 1. После этого сопоставля­ют величины средней смертельной ДОЗЫ комбинации LD50(ABC), вычис­ленной по формуле D.Finney и установленной экспериментально. Если этот показатель близок к 1, то имеется аддитивный синергизм, если ме­нее 0,57 - антагонизм, если более 1,75 - потенцирующий синергизм. Следует отметить, что указанные границы аддитивного синергизма имеют коэффициент отклонения от 1,0 до 1,75.

Основные клинические аспекты лекарственного взаимодействия подробно и достаточно иллюстративно освещены в монографиях, офи­циальных информационных источниках и справочной литературе по применению лекарственных средств [27, 40, 139, 157, 187] и часто яв­ляются предметом многочисленных научных публикаций, особенно в последние годы [226, 228, 249, 292].

Комбинированная фармакотерапия широко используется в клинике. Так, по данным различных авторов, до 40% пациентов получают одно­временно 6 и более препаратов. При этом частота нежелательных реак­ций, обусловленных лекарственным взаимодействием, у этих больных значительно выше, чем у получавших менее 6 препаратов [75]. По ре­зультатам анализа данных о лечении более 10 тыс. больных было уста­новлено, что назначение 1-5 препаратов приводит к развитию нежела­тельных эффектов у 4% пациентов. При одновременном применении 16-20 медикаментов осложнения наблюдаются у 54% больных. Квали­фицированный врач редко назначает одному пациенту в одно и то же время более 3-5 лекарств, стремясь при этом максимально использовать желательные и предупредить нежелательные результаты их взаимодей­ствия.

Одна из характерных черт современной терапии - широко рас­пространенная полипрагмазия (полифармация), т.е. одновременное или последовательное употребление одним и тем же больным нескольких препаратов. В этих случаях может произойти взаимное влияние ле­карств друг на друга, способное изменить их эффект.

Одно лекарство может вызвать изменения в организме, развившиеся после его применения и влияющие на действие другого лекарства. Это так называемый "аллобиотический эффект". Примерами подобного

"следового", или "фантомного" взаимодействия являются: индукция микросомальных ферментов, изменение проницаемости мембран, ис­тощение медиаторных депо и др. [149].

В большинстве случаев комбинированное использование лекар­ственных средств имеет серьезное научное и медицинское обоснование. При сочетании 2 и более препаратов в одной лекарственной форме час­то усиливается фармакологический эффект, что позволяет использовать их в меньших дозах, делая менее токсичными. Рациональной может быть комбинация препаратов, оказывающих различное по механизму действие на один и тот же объект. Примером такой комбинации являет­ся ко-тримоксазол (бисептол, септрим и т.д.), широко применяющийся в медицинской практике в качестве антибактериального средства [112]. Ко-тримоксазол содержит два высокоактивных антибактериальных препарата: сульфаниламидный препарат сульфаметоксазол и производ­ное диаминопиримидина - триметоприм. Сочетание в одной лекарст­венной форме этих двух препаратов, каждый из которых обладает бак­териостатической активностью, обеспечивает бактерицидный эффект. Сульфаметоксазол влияет на превращение парааминобензойной кисло­ты в дигидрофолиевую, а триметоприм действует на следующий этап, т.е. на превращение фолиевой кислоты в тетрафолиевую, что приводит к ингибированию биосинтеза ДНК и РНК, необходимых для жиз­недеятельности бактериальной клетки. Таким образом, в данном случае имеет место потенцирование антибактериального эффекта. Выбор сульфаметоксазола в данной фиксированной комбинации был продик­тован одинаковой скоростью элиминации с триметопримом. Однако ес­ли обратиться к оценке токсичности ко-тримоксазола и сульфатона, со­держащего в качестве сульфаниламида сульфамонометоксин, фармако­кинетика которого не совпадает с фармакокинетикой триметоприма, то можно видеть, что по острой токсичности сульфатен менее опасен. Он не столь токсичен, как другое сочетание триметоприма с сульфаметок- сипиразином (табл. 43).

В данном случае меньшая токсичность сульфатона объясняется меньшей токсичностью сульфамонометоксина по сравнению с другими сульфаниламидами, входящими в состав препаратов сравнения.

Таблица 43 - Сравнительные данные по токсичности комбинирован­ного применения триметоприма с различными сульфаниламидными препаратами в эксперименте на мышах при введении внутрь

Препарат LD50, мг/кг
Триметоприм + сульфамонометоксин * * >8000
Триметоприм + сульфаметоксазол * * 6400-7200
Триметоприм + сульфаметоксипиразин * 3500
Примечание: (*) - De Pascal et al., 1977;

(**) - собственные исследования.

В последние годы в одной лекарственной форме комбинируются противотуберкулезные препараты с разным механизмом действия в от­ношении микобактерий туберкулеза. Такие комбинированные препара­ты способствуют преодолению устойчивости микобактерий туберкуле­за, которая стала очень большой проблемой во фтизиатрии. Оценка их токсичности при совместном длительном применении чрезвычайно важна.

Однако не только фиксированные комбинации препаратов при­влекают внимание токсикологов, но и сочетанное использование моно­препаратов в клинике. Так, противоопухолевые средства, которые, как правило, обладают довольно высокой токсичностью, применяются в комплексе с другими препаратами. Для преодоления резистентности в онкологической практике могут использоваться сразу несколько проти­воопухолевых препаратов с разным механизмом действия.

В анестезиологии широко используют нейролептики и другие сред­ства, помогающие повысить эффективность общих анестетиков, аналь­гетиков и снотворных препаратов. Диуретики комбинируют с антиги­пертензивными средствами при лечении больных с артериальной ги­пертонией. На рациональной фармакологической логике основано од­новременное использование многих других препаратов, совместное применение которых позволяет повысить эффективность лекарственной терапии.

Однако не только синергизм в действии лекарственных препаратов используется в медицинской практике. Лекарственный антагонизм на­ходит важнейшее терапевтическое применение в антидотном лечении острых медикаментозных отравлений.

Полипрагмазия таит в себе серьезную опасность проявления токси­ческих эффектов, поскольку многие препараты (антикоагулянты, сер-

дечные гликозиды, антиаритмические, психотропные и др.) обладают узкой широтой терапевтического действия. Поэтому даже незначитель­ное изменение эффективной концентрации в результате фармакокине­тического взаимодействия или изменение чувствительности органов- мишеней может стать причиной существенных количественных и каче­ственных отклонений от ожидаемого фармакологического эффекта и возможного токсического действия.

Авторы, изучавшие клинические аспекты этой проблемы, приходят к выводу о необходимости систематизированного изучения клинически значимых лекарственных взаимодействий с целью создания единых подходов и унифицированной аналитической системы отбора, анализа и распространения информации взаимодействий ЛС [15,149]-

Клиническая значимость эффектов имеет принципиальное значение как важнейший критерий оценки результатов доклинического изучения лекарственного взаимодействия. С позиции безопасности лекарственно­го взаимодействия клинически значимыми эффектами в первую очередь следует считать появление новых органов-мишеней и потенцирование токсических свойств, приводящее к резкому сужению широты терапев­тического действия препаратов.

Фармацевтическая несовместимость, которая может быть опре­делена уже на стадии разработки лекарственной формы, на первый взгляд имеет меньшее значение в контексте токсикологического вза­имодействия, предполагающего оценку реакции организма. Дейст­вительно, при разработке лекарственной формы двух- или многоком­понентных препаратов несовместимость (физико-химическая или фар­мацевтическая) обычно выявляется с помощью фармацевтических ме­тодов исследования. Следует отметить, однако, что фармацевтическое взаимодействие может быть неоднозначным и трудно предсказуемым в случаях комплексной терапии, когда применяются несколько препара­тов в виде отдельных лекарственных форм. При этом характер фарма­цевтического взаимодействия лекарственных средств может изменяться в зависимости от качественного и количественного состава используе­мых лекарственных форм [61]. Большое разнообразие вспомогательных веществ, которые используются при производстве одних и тех же ле­карственных форм, ведет к тому, что прогноз фармацевтической несо­вместимости, полученный для субстанций и даже лекарственных форм иного состава, может оказаться недостаточно точным. Из этого следует, что изучение фармацевтического взаимодействия должно проводиться в достаточно широком диапазоне концентраций действующих веществ не только с использованием субстанций, но и лекарственных форм кон­кретного состава. Качество и стандартизация вспомогательных веществ в настоящее время являются серьезной проблемой, возникающей при воспроизводстве известных лекарственных средств [26].

Таким образом, основной целью сочетанного применения ле­карственных средств является улучшение (усиление и расширение спектра) лечебного действия и уменьшение побочных эффектов. Одна­ко для достижения этой цели необходим учет свойств каждого из при­меняемых компонентов. Создание готовых комбинированных лекарст­венных форм препаратов предполагает тщательное изучение фармацев­тической, фармакологической и токсикологической совместимости компонентов. Последнее указание о необходимости токсикологического изучения лекарственных веществ, которое мы встречаем в книге акаде­мика М.Д.Машковского "Лекарственные средства", представляет собой тот редкий случай, когда подчеркивается важность этих исследований для оценки риска нежелательных эффектов наряду с фармакологиче­ской оценкой [112].

Перечислим типичные ситуации, при которых наиболее вероятны проявления токсических эффектов лекарственного взаимодействия.

1. Применение схем комбинированной фармакотерапии при ре­зистентных и сочетанных патологиях. Комплексная фармакотерапия. Сопутствующая фармакотерапия при клинических исследованиях но­вых лекарственных средств.

2. Применение комбинированных лекарственных форм препаратов. Поликомпонентные препараты растительного происхождения.

3. Самолечение. Нерациональное применение безрецептурных пре­паратов.

По официальным данным М3 РФ, демографическая ситуация в Рос­сийской Федерации остается достаточно сложной. Общая убыль насе­ления России в 2000 г. составила 740 тыс. человек, при этом рож­даемость составляет 1267 тыс. человек, что на 722 тыс. человек, или в 1,6 раза меньше, чем в 1990 г. [121].

Статистические данные свидетельствуют об увеличении множе­ственности и комплексности регистрируемой патологии, а также о дальнейшем росте числа хронических заболеваний, в т.ч. со стойкой ут­ратой трудоспособности и преждевременной смертностью [172].

Полиморбидность как следствие демографических и социальных процессов, переживаемых современным обществом, вопросы использо­вания информации о лекарствах, расширение арсенала новых лекарст­венных средств, развитие самолечения, применение экзотических средств и методов традиционной медицины, растительных и комбини­рованных препаратов многокомпонентного состава - эти и другие при­чины определяют актуальность проблем для медицинской практики,

связанных с безопасностью лекарственного взаимодействия. В нашей стране официально разрешены для безрецептурного отпуска сотни ле­карственных препаратов, что также способствует бесконтрольному применению лекарственных средств в сочетании с другими препарата­ми.

Безрецептурные анальгетики-антипиретики (аспирин, анальгин, па­рацетамол, ибупрофен) - наиболее широко используемая в медицин­ской практике группа препаратов. Эти препараты ежедневно применя­ют миллионы людей во всем мире, в т.ч. для самолечения. При этом сотни тысяч пациентов в той или иной степени страдают от нежела­тельных побочных эффектов, вызванных их применением. Десятки ты­сяч пациентов госпитализируются для лечения осложнений. По стати­стике, в США ежегодно погибают от подобных осложнений около 10 тыс. пациентов. В Великобритании эти препараты составляют 5% от всего количества применяемых лекарственных средств, а вызываемые ими нежелательные побочные реакции - 25% [79].

При мониторинге нежелательных побочных реакций их обычно под­разделяют на реакции 4 типов:

• Тип А - реакции, обусловленные фармакологическими свойствами препарата, на долю которых приходится около 75%.

• Тип В - аллергические реакции. В отличие от реакций типа А, их сложно предсказать, частота их возникновения ниже; они не связаны с дозой препарата.

• Тип С - реакции, возникающие, как правило, после длительной те­рапии. Реакции этого типа оцениваются как серьезные, способные су­щественно влиять на здоровье человека и по своей природе часто яв­ляющиеся необратимыми к моменту их выявления. Они трудны для изучения, в т.ч. при установлении предполагаемой связи с приемом ле­карственного средства.

• Тип D - отсроченные реакции, включая канцерогенные, мутаген­ные, тератогенные, различные нарушения репродуктивной системы.

При токсикологическом взаимодействии существует повышенный риск развития реакций всех типов.

Следует учитывать также группы повышенного риска среди па­циентов, принимающих комбинированные и препараты бесконт­рольного применения. Это дети, беременные женщины и пожилые па­циенты. Наиболее уязвимой группой в отношении риска токсических эффектов лекарственного взаимодействия следует считать пожилых па­циентов. С возрастом резко снижается общий уровень здоровья и нарас­тает число хронических заболеваний. Если в 50-55 лет у человека име­ется 1-2 хронических заболевания, то к 80 годам это число составляет 5

и более [264]. Фармакокинетика и фармакодинамика лекарственных средств у пожилых людей обусловливают более частое возникновение нежелательных побочных реакций, а необходимость постоянного при­менения комплексной лекарственной терапии повышает вероятность проявления токсических реакций. Несмотря на хорошо изученные и описанные случаи лекарственного взаимодействия, комбинированное применение лекарств является одной из наиболее частых причин воз­никновения побочных эффектов, а их частота растет вместе с возрастом пациента, количеством назначаемых препаратов и числом специали­стов, вовлеченных в лечебный процесс [269].

Количественные факторы имеют решающее значение для обос­нования необходимости экспериментальной оценки безопасности ле­карственного взаимодействия.

Увеличение числа взаимодействующих лекарств приводит к сни­жению вероятности достоверного прогноза взаимодействия много­компонентных лекарственных препаратов. Комбинаторные константы могут характеризовать состоятельность теоретического прогноза вари­антов взаимодействия в целом, что позволит использовать эти данные для решения конкретных практических вопросов, возникающих при оценке безопасности лекарственных средств. К таким вопросам, в част­ности, относится правомочность переноса данных по токсичности из­вестной комбинации лекарственных средств на аналогичные препараты иного качественного или количественного состава.

Возможное влияние комбинаторного фактора на достоверность тео­ретического прогноза токсикологического взаимодействия оценивается по значению рассчитанных комбинаторных показателей вариантного разнообразия в многокомпонентных системах, включающих от 2 до 10 препаратов. При этом допускаемая равновероятность всех вариантов токсикологического взаимодействия принимается как условие, позво­ляющее получить относительную характеристику размеров (масштаба) сравниваемых конечных комбинаторных множеств. Применение этих или иных (более адекватных) вероятностных показателей необходимо для оценки достоверности предварительного теоретического прогноза токсикологического взаимодействия в новых комбинациях лекарств, когда отсутствуют или имеются неполные данные экспериментальных исследований.

Рис. 1 - Графическое изображение вариантов комбинаций 3-компонентного взаимодействия

Примечание. Вершины треугольников соответствуют 3 лекарственным средствам, жирными линиями выделены 1-, 2- и 3-парные варианты взаи­модействия.

Предлагаемый принцип основывается на предположении о различии эффектов токсикологического взаимодействия в одной комбинаторной системе лекарств при изменении схемы парного взаимодействия. Так, например, 3-компонентная комбинация имеет один вариант 3- элементного взаимодействия, которое может существовать в виде четы­рех вариантов парных взаимодействий: одного 3-парного и трех 2- парных (рис. 1), соответствующих четырем различным вариантам ток­сикологического взаимодействия. Нетрудно убедиться в том, что эти варианты описывают равновероятные и вполне различные схемы реали­зации эффектов токсикологического взаимодействия. Предлагаемый подход позволяет оценить полный размер подмножеств многопарных взаимодействий, которые характеризуют степень вариантной неопреде­ленности прогнозируемых эффектов. Математической константой при характеристике многокомпонентных лекарственных комбинаций может быть комбинаторный фактор, который определяется как количество со­четаний (Ск) для конечного множества элементов (п) в их комбинациях из парных элементов (к) по известной формуле, содержащей значения их факториалов (п! и к!):

В результате проведенных вычислений было установлено, что при взаимодействии трех лекарственных средств вариантное разнообразие парных комбинаций увеличивается в 7 раз по сравнению с элементар­ным 2-компонентным взаимодействием. При 4-компонентном взаимо­действии сумма вариантов равна 64; при 5-компонентном - сумма вари­антов 1023; при 6-компонентном - 32767; при 7-компонентном - более 2 млн. вариантов; при 8-компонентном - 268 млн. вариантов; при 9- компонентном - 68 млрд.; при 10-компонентном - 35 трлн, вариантов.

Установленная прогрессия комбинаторного фактора вполне убе-

дительно свидетельствует о ничтожности теоретического прогноза эф­фектов токсикологического взаимодействия для многокомпонентных комбинаций лекарственных средств, что определяет необходимость проведения токсикологического изучения при изменении количествен­ного или качественного состава комбинаций (изменение доз или дози­ровок, замена одного лекарственного средства другим, добавление или изъятие компонента из комбинации).

Широкое распространение лекарственного взаимодействия в меди­цинской практике обусловливает необходимость доклинической оценки риска нежелательных реакций и токсических эффектов, которые могут иметь место при совместном применении нескольких лекарственных препаратов.

Актуальность развития исследований взаимодействия лекарст­венных средств как одного из направлений лекарственной токсикологии очевидна. Многочисленные клинические проблемы, связанные с этим феноменом - снижение эффективности лекарственной терапии, невоз­можность прогноза побочного действия, нежелательные реакции и серьезные осложнения, - все это может быть оценено в эксперимен­тальных токсикологических исследованиях [130].

Разработка адекватных подходов к изучению токсикологического взаимодействия на доклиническом этапе и применение универсальных критериев для оценки его риска значительно расширяют доказательную базу информации о безопасности лекарственных средств.

Следует отметить, что, несмотря на клиническую значимость и акту­альность рассматриваемой проблемы, в настоящее время рег­ламентирующие документы в нашей стране и за рубежом не опреде­ляют конкретных требований и рекомендаций по изучению безопас­ности лекарственного взаимодействия [140, 247].

Доклиническая и клиническая оценка риска токсических эффектов лекарственного взаимодействия должна стать неотъемлемой частью общей характеристики безопасности лекарственных средств. Необхо­димость получения достоверной информации о токсических эффектах совместного применения лекарств обусловлена современными требова­ниями доказательной медицины, проблемами клинического изучения лекарственных средств и их медицинского применения, включая вне­дрение стандартов фармакотерапии в рамках формулярной системы [40, 157].

Прогностическая ценность углубленного изучения токсико­логического взаимодействия на доклиническом этапе имеет принципи­альное значение и определяется самой методологией токсикологиче­ских исследований. Благодаря использованию широкого диапазона ис-

следуемых доз в условиях токсикологического эксперимента появляет­ся возможность выявить не только характерное фармакодинамическое действие исследуемых препаратов, но и потенциальные токсические эффекты, которые не регистрируются методами клинической фармако­логии. Тем не менее, эти потенциальные токсические эффекты могут проявляться при изменении чувствительности органов-мишеней на фо­не действия другого лекарственного средства или имеющейся у чело­века патологии.

Только результаты стандартных токсикологических исследований на доклиническом этапе могут служить фактической базой для оценки безопасности лекарственного взаимодействия, исходя из современных требований доказательной медицины [140].

Последующие контролируемые клинические испытания фактически имеют целью подтверждение или опровержение полученных экспери­ментальных данных по изучению токсических эффектов ле­карственного взаимодействия. Такой подход полностью соответствует существующим принципам изучения лекарственных средств в нашей стране и за рубежом, что находит отражение в законодательстве по здравоохранению, в международных гармонизированных ре­комендациях по GLP и GCP, в соответствующих ОСТах, принятых Минздравом России.

Дальнейшая разработка принципов комплексной доклинической оценки безопасности лекарственного взаимодействия представляется целесообразной в направлении унификации методологических подхо­дов с применением стандартных методов токсикологических исследо­ваний и адекватной системы критериев оценки риска развития нежела­тельных токсических эффектов. В связи с рассматриваемым вопросом следует отметить также, что стандартизация в сфере обращения лекар­ственных средств является приоритетной задачей здравоохранения, на­меченной на ближайшее десятилетие [35].

Начиная с 1993 г. в России ежегодно регистрируется более 1 тыс. но­вых лекарственных препаратов, в настоящее время их количество пре­вышает 15 тыс. наименований. Более 80% из них составляли вос­произведенные лекарственные средства производства зарубежных фар­мацевтических фирм. Подавляющая часть оригинальных и многие из воспроизведенных препаратов не имеют токсикологической характери­стики возможных вариантов их совместного применения с другими ле­карственными средствами в схемах комплексного лечения или при ис­пользовании в составе комбинированных препаратов. При этом каждое потенциальное лекарственное средство должно получить однотипную доклиническую и клиническую характеристику на основе единого, на­учно обоснованного методологического подхода с использованием стандартизованных методов исследования. Стремление к унификации доклинических токсикологических исследований новых лекарственных препаратов, в т.ч. и новых комбинаций, принятие гармонизированных требований будут способствовать более тщательной оценке безопасно­сти их применения в медицинской практике.

Прогноз токсикологического взаимодействия лекарств иногда стро­ится на анализе логических схем по косвенным доказательствам, однако достоверное обоснование он получает лишь благодаря результатам док­линических токсикологических исследований. Такой подход вполне ук­ладывается в теорию гомеостатического механизма токсичности. Мож­но предположить, что вероятность токсикологического взаимодействия пропорциональна степени сопряженности гомеостатических систем ор­ганов-мишеней. Из этого следует, что признаками риска токсикологи­ческого взаимодействия априори могут являться формальные совпаде­ния токсических и фармакологических свойств, фармакокинетики и ме­таболизма, механизма действия и т.д. Очевидно, что максимальное чис­ло совпадений по этим признакам может отражать степень риска взаи­модействия на определенном уровне вероятности. Это означает принци­пиальную возможность и целесообразность разработки системы эффек­тивных алгоритмов прогноза токсикологического взаимодействия, при­годной для использования в режиме компьютерной базы данных мно­гоцелевого назначения (экспертиза, анализ, разработка комбинирован­ных препаратов, статистика побочных реакций, планирование клиниче­ских испытаний и др.).

Реальным примером такого подхода к прогнозу нежелательных эф­фектов является приложение к фармакопейному изданию США - USP DI (1998), содержащее перечень лекарств, сгруппированных по прин­ципу совпадения побочных эффектов. При этом указывается, что дан­ный список не является исчерпывающим.

Для комплексной оценки безопасности применения лекарственного средства необходима доказательная экспериментально-клиническая ос­нова, включающая фармакологические, фармакокинетические и токси­кологические исследования лекарственного взаимодействия. Главной задачей токсикологического изучения лекарственного взаимодействия является выявление специфической токсичности, новых мишеней, по­тенцированных и необратимых эффектов.

Методологическая особенность изучения лекарственного взаи­модействия состоит в значительном увеличении количества экспе­риментальных животных, что вынуждает исследователей оптимизи­ровать программы эксперимента и использовать специальные критерии

при оценке получаемых результатов. Самого пристального внимания и тщательного изучения заслуживает оценка безопасности применения препаратов бесконтрольного использования. Объем исследований для препаратов, применяемых только по жизненным

показаниям, на начальной стадии изучения может быть ограничен качественной оценкой эффектов взаимодействия с использованием меньшего набора тестов.

Вопрос о целесообразности, объеме и очередности тех или иных ис­следований специфической токсичности комбинации лекарств должен рассматриваться с учетом токсических свойств ее компонентов, кон­кретных показаний к применению комбинации этих препаратов, т.е. по критериям пользы и риска. Вместе с тем необходимо учитывать, что именно специфическая токсичность является областью проявления наи­более опасных качественных эффектов лекарственного взаимодействия (мутагенность, канцерогенность, иммунотоксичность, влияние на ре­продуктивную функцию), которые регистрируются или прогнозируются токсикологическими исследованиями. Вполне резонна в связи с этим позиция, рассматривающая приоритетность внедрения в программу доклинической оценки безопасности лекарственного взаимодействия оптимального набора тестов при изучении специфической токсичности.

Особое значение для интерпретации результатов токсикологических экспериментов и их адекватной экстраполяции на человека имеет при­менение токсикокинетических параметров для определения порога ток­сического действия, что давно стало рутинной частью токсикологиче­ских исследований, проводимых по правилам GLP. Данные об измене­нии основных токсикокинетических параметров и кумуляции особенно важны для выяснения механизма количественных и качественных эф­фектов взаимодействия.

При проведении экспериментов необходимо иметь отдельные, "па­раллельные" группы для всех доз, которые применяются в ком­бинациях, поскольку использование "исторического контроля" может не соответствовать статистическим условиям оптимизированных иссле­дований. Один из возможных путей оптимизации экспериментальных исследований заключается в объединении его этапов с целью экономии контрольных и параллельных групп, что может дать существенное пре­имущество при реализации больших программ изучения лекарственно­го взаимодействия.

Общий принцип выбора доз в эксперименте по степени токсичности и соотношения с терапевтическими дозами, а также использование раз­ных схем введения (одновременное и последовательное) позволяют охарактеризовать изменение спектра токсичности, качественных эф­фектов взаимодействия, его тип, токсикодинамику, механизм выявлен­ной патологии и степень ее обратимости. Для поэтапного изучения ле­карственного взаимодействия следует использовать дозы, кратные те­рапевтическим (максимальным суточным) в пересчете на данный вид животного [140, 204]. Рекомендуется использовать не менее 3 доз. I - низкая доза, соответствующая терапевтической для человека в пересче­те для данного вида животного. Для высокотоксичных веществ эта доза может быть меньше расчетной, но не меньше терапевтической дозы для человека. II - средняя доза, промежуточная, может определяться как средняя геометрическая между низкой и высокой дозами. III - высокая доза, которая оказывает токсическое действие с эффектами полного спектра токсичности.

В зависимости от класса токсичности исследуемого препарата соот­ношения экспериментальных и терапевтических доз для указанных уровней могут существенно отличаться. Поскольку от выбора доз непо­средственно зависит главный итог экспериментальной оценки токсико­логического взаимодействия и его основная полуколичественная харак­теристика - степень риска, этот кардинальный в прогностическом от­ношении фактор больше других нуждается в строгой унификации. В противном случае полученные результаты и их интерпретацию в виде параметра "степень риска токсикологического взаимодействия" невоз­можно будет использовать в дальнейшем для сравнительного анализа и в качестве универсального критерия безопасности лекарственного взаимодействия.

Вместе с тем представляется весьма проблематичной унификация только по токсикологическому признаку, особенно в отношении экспе­риментальных доз II и III уровней, поскольку точное определение мак­симальной дозы может оказаться трудновыполнимым в условиях опти­мизированного эксперимента и потребует дополнительных затрат. Кро­ме того, подобные затраты могут не оправдаться вследствие известной вариабельности количественных параметров, полученных в экспери­ментах на животных. Таким образом, при выборе 3 уровней исследуе­мых в эксперименте доз, по-видимому, следует считать основным и наиболее приемлемым критерием их соотношения с терапевтическими дозами для человека (максимальная суточная доза).

Клиническое значение токсикологического взаимодействия и сте­пень риска зависят от характера зарегистрированных количественных и качественных эффектов и уровней доз или концентраций в токсикоки- нетических исследованиях. Приведенные в табл. 44 схемы возможных сочетаний по уровням доз позволяют получить 5 степеней риска токси­кологического взаимодействия.

Таблица 44 - Степень риска (1, 2, 3, 4, 5) лекарственного взаимодей­ствия препаратов А и В при использовании 3 уровней доз (I, II, III)

Препарат А

Препарат В""\^

Доза! Доза 11 Доза 111
Доза I 5 4 3
Доза 11 4 3 2
Доза III 3 2 1

Минимальной степени риска "1", при прочих равных условиях, соот­ветствует токсический эффект при схеме экспериментов с ис­пользованием высоких доз: Ш/Ш. Степени риска "2" соответствует схе­ма с использованием высоких и средних доз: ПЛП или ІІІЛІ. Степени риска "3" соответствуют схемы с использованием средних либо высо­ких и низких доз: II/II, I/III, III/I. Степени риска "4" соответствуют схе­мы с использованием средних и низких доз: I/П или ПЛ. Максимальной степени риска "5", при прочих равных условиях, соответствует схема с использованием низких доз: ІЛ. При первичных исследованиях обычно используют дозы высокого уровня. Однако использование больших доз для высокотоксичных и умеренно токсичных веществ может оказаться неприемлемым из-за гибели животных вследствие вероятного аддитив­ного синергизма сублетальных эффектов. В связи с этим оптимальным следует считать поэтапное проведение экспериментов, начиная с иссле­дования сочетаний доз низкого и среднего уровней - ІЛ, I/II, ПЛ и П/П, а также сочетаний I/III и ШЛ. Для малотоксичных препаратов возможно токсикологическое исследование всего диапазона комбинаций, включая сочетания ПЛП, ІІІЛІ и даже Ш/Ш.

Таким образом, аддитивная летальность лимитирует возможность использования высоких доз при изучении лекарственных средств с уз­кой широтой терапевтического действия.

Механизм токсикологического взаимодействия на динамическом уровне с оценкой степени взаимного влияния и наличия "следового", или "фантомного" эффекта может быть уточнен с помощью анализа ре­зультатов токсикологических экспериментов при различных схемах введения препарата, включающих одновременное или последователь­ное применение эквитоксических и гетеротоксических комбинаций.

Описанные выше принципы изучения токсикологического вза­имодействия в основном имеют отношение к 2-компонентным комби­нациям. Анализ и интерпретация токсического действия много­компонентных комбинаций прогрессивно усложняются пропорцио­нально упомянутому выше комбинаторному фактору, что приводит к резкому снижению достоверности теоретического прогноза взаи­модействия. Анализ в этих случаях затрудняется и вследствие прак­тической невыполнимости всего объема исследований, включающих параллельное изучение всех компонентов в отдельности и их сочетаний. В то же время оценка феноменологии токсического действия при этом не усложняется, поскольку известная многокомпонентная комбинация при качественном или количественном изменении ее состава может рассматриваться как новый оригинальный по действию препарат.

Использование для изучения токсикологического взаимодействия экономичных альтернативных методов in vitro представляется доста­точно перспективным в качестве предварительных или дополнительных исследований. Альтернативная методология с использованием различ­ных объектов в настоящее время достаточно хорошо разработана смеж­ными биологическими дисциплинами и широко используется в лекар­ственной токсикологии при исследовании специфической токсичности (мутагенности, иммунотоксичности). Следует, однако, учитывать впол­не обоснованные контраргументы в дискуссии по этой проблеме [82, 95]. Главный аргумент "против" - очевидное несоответствие характера элементарных реакций изолированного объекта и целого организма с участием многих взаимосвязанных гомеостатических систем, участ­вующих в токсикодинамике и токсикокинетике лекарственных средств, что значительно снижает прогностический потенциал результатов экс­перимента. Кроме того, необходимо иметь в виду фармацевтические проблемы, связанные с растворимостью исследуемых веществ и их ле­карственной формы.

Таким образом, токсикологические исследования взаимодействия лекарственных средств на экспериментальных животных являются чрезвычайно важными, особенно для комбинированных лекарственных форм, широко используемых пациентами для самостоятельного лече­ния. Методология этих исследований нуждается в дальнейшем совер­шенствовании с учетом особенностей, рассматриваемых в данной главе и всей книге в целом.

<< | >>
Источник: Гуськова Т.А.. Токсикология лекарственных средств, М.: Издатель­ский дом "Русский врач". -2003. - 154 с.. 2003

Еще по теме 6. ТОКСИКОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ОДНОВРЕМЕННОГО ИСПОЛЬЗОВАНИЯ РАЗЛИЧНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ:

  1. О ТОКСИКОЛОГО-Гинетической ОЦЕНКЕ ПЛАСТИЧЕСКИХ МАСС
  2. 6. ТОКСИКОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ОДНОВРЕМЕННОГО ИСПОЛЬЗОВАНИЯ РАЗЛИЧНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
  3. ОГЛАВЛЕНИЕ
- Акушерство и гинекология - Анатомия - Андрология - Биология - Болезни уха, горла и носа - Валеология - Ветеринария - Внутренние болезни - Военно-полевая медицина - Восстановительная медицина - Гастроэнтерология и гепатология - Гематология - Геронтология, гериатрия - Гигиена и санэпидконтроль - Дерматология - Диетология - Здравоохранение - Иммунология и аллергология - Интенсивная терапия, анестезиология и реанимация - Инфекционные заболевания - Информационные технологии в медицине - История медицины - Кардиология - Клинические методы диагностики - Кожные и венерические болезни - Комплементарная медицина - Лучевая диагностика, лучевая терапия - Маммология - Медицина катастроф - Медицинская паразитология - Медицинская этика - Медицинские приборы - Медицинское право - Наследственные болезни - Неврология и нейрохирургия - Нефрология - Онкология - Организация системы здравоохранения - Оториноларингология - Офтальмология - Патофизиология - Педиатрия - Приборы медицинского назначения - Психиатрия - Психология - Пульмонология - Стоматология - Судебная медицина - Токсикология - Травматология - Фармакология и фармацевтика - Физиология - Фтизиатрия - Хирургия - Эмбриология и гистология - Эпидемиология -