ФАРМАКОТЕРАПИЯ БОЛИ ПРИ ВИЧ/СПИДе

Всемирная организация здравоохранения разработала методические рекомендации для обезболивания при раке, которые одобрило и утвердило для лечения боли, связанной с ВИЧ/СПИДом. Эти рекомендации, широко известные как Анальгетическая лестница ВОЗ, получили широкую признательность, зарекомендовав себя с самой лучшей стороны.

Таблица 5

Пероральные анальгетики для лечения слабой и умеренной боли при ВИЧ/СПИДе

Неопиоидные анальгетики

Неопиоидные анальгетики назначаются, главным образом, для лечения слабой боли или для усиления действия опиоидных анальгетиков при лечении умеренной и сильной боли (см.

• образование язв желудка;

• почечная недостаточность;

• нарушения функций печени;

• кровотечения.

Неацетилированные салицилаты, такие как салсалат, натрия сали- цилат и холин магния салицилат теоретически оказывают меньше побочных эффектов на желудочно-кишечный тракт (ЖКТ), и их применение можно рассматривать в случаях, когда расстройства ЖКТ представляют текущую проблему. Профилактика желудочно-кишечных симптомов, связанных с применением НПВП, включает назначение антагонистов Н2-рецепторов (циметидин в дозе 300 мг 3-4 раза в сутки или ранитидин в дозе 150 мг 2 раза в сутки; омепразол 20 мг один раз в день или любое другое антацидное средство).

НПВП оказывают влияние на функцию почек, вызывая снижение скорости клубочковой фильтрации, что может привести к острой или хронической почечной недостаточности, интерстициальному нефриту, папиллярному некрозу и гиперкалиемии. У пациентов с исходным нарушением функции почек НПВП следует применять с особой осторожностью, так как элиминация многих препаратов (кетопрофен, феропрофен, напроксен и карпофен) зависит в большой степени от почечного клиренса. Риск нарушения функции почек является наиболее высоким у пациентов на поздних стадиях СПИДа, имеющих почечную дисфункцию в анамнезе, гиповолемию, сопутствующую терапию нефротоксическими препаратами и сердечной недостаточностью.

Опиоидные анальгетики

Согласно рекомендациям ВОЗ, опиоидные анальгетики представляют собой основу фармакотерапии умеренной и сильной боли у больных СПИДом (см. табл. 6).

Принципы фармакотерапии опиоидами

Необходимым условием эффективной фармакотерапии является систематический прием опиоидов для обеспечения круглосуточного контроля боли. Если у пациента нет предыдущего опыта приема опио- идов, адекватного обезболивания можно добиться при помощи слабых опиоидов таких, как кодеин или трамал. Для купирования сильной боли или лечения пациента, принимавшего опиоиды в анамнезе, может потребоваться назначение морфина или других сильнодействующих препаратов. Если пациенту со СПИДом требуется более двухтрех приемов опиоида в день для борьбы с болью, следует перейти на более сильнодействующий препарат.

Для перехода с одного опиоида на другой используют простой расчет по таблице эквианальгетических доз опиоидов (см. табл. 6). Схему назначения и дозировку, которые обеспечат адекватный обезболивающий эффект, определяют на основании фармакологических свойств препарата выбора.

Опиоидные анальгетики для лечения умеренной и сильной боли при СПИДе

Оптимальной является схема лечения, при которой пациент чувствует комфорт, и при которой поддерживается удовлетворяющее его качество жизни.

Классы опиоидов

Опиоидные обезболивающие средства подразделяются на агонисты и агонисты-антагонисты, в зависимости от их аффинитета (сродства) к опиоидным рецепторам. Опиоидные анальгетики со смешанными агонист-антагонистическими свойствами, такие как пентазоцин, буторфанол и налбуфин, могут обратить эффекты опиоидных агонистов и ускорить синдром отмены у пациента, толерантного к опио- идам или зависимого от них. Они имеют ограниченное применение в лечении хронической боли при СПИДе. Кодеин (в сочетании либо с аспирином либо ацетаминофеном) и трамадол являются так называемыми слабыми опиоидными анальгетиками, и их назначение представляет собой второй шаг в «лестнице ВОЗ» — лечение боли умеренной. Сильная боль лучше поддается лечению морфином или другими сильнодействующими опиоидами такими, как фентанил.

Пути введения опиоидов

Пероральный способ введения опиоидных анальгетиков часто описывается, как предпочтительный с точки зрения удобства и себестоимости. Однако трансдермальный путь введения быстро завоевывает признание среди клиницистов и больных СПИДом, так как последним и без того очень часто приходится принимать множество пероральных препаратов. Пациенты с ВИЧ-инфекцией вынуждены сталкиваться с необходимостью принимать в сутки от 20 до 40 всевозможных таблеток, что, в свою очередь, часто связано с трудностями соблюдения различных режимов приема — одни лекарственные средства нужно принимать натощак, другие — после еды и т. п. В одном исследовании, посвященном изучению препятствий на пути борьбы с болью у больных СПИДом, подавляющее большинство пациентов отдали свое предпочтение таким методам обезболивания, при которых требуется минимально возможное количество дополнительных пилюль и таблеток (в частности, пролонгированные пероральные лекарственные формы), или вообще не требуется приема каких-либо таблеток (трансдермальные терапевтические системы).

Пероральные лекарственные формы немедленного высвобождения опиоида необходимо принимать каждые три-четыре часа.

Система трансдермального введения фентанила при помощи пластыря (дюрогезик) нашла широкое и полезное применение при лечении сильной боли при СПИДе. В каждом трансдермальном фентани- ловом пластыре содержится доза фентанила, рассчитанная на 72 часа непрерывного поступления препарата, который всасывается из созданного «депо» в подкожной клетчатке. Уровни фентанила в плазме крови возрастают постепенно в течение 12-18 часов после аппликации пластыря, обеспечивая тем самым адекватное поступление препарата. Трансдермальная система удобна в применении и способна минимизировать остаточные боли, связанные с многократным приемом пероральных обезболивающих средств. Необходимо отметить, что всасывание трансдермального фентанила может увеличиваться при повышении температуры тела пациента, приводя в результате к увеличению содержания препарата в плазме крови и более короткой продолжительности обезболивающего действия такого пластыря.

Важно отметить, что существуют и другие способы введения опи- оидов: ректальный, внутривенный, подкожный, интраспинальный и даже интравентрикулярный. Каждый из этих методов введения обладает своими преимуществами и недостатками, а также определенными показаниями к использованию того или иного пути введения.

Побочные эффекты опиоидов

Опиоиды являются весьма эффективными болеутоляющими средствами, хотя и обладают широким кругом побочных эффектов. Зная об этом, их можно свести к минимуму. Частым побочным действием на ЦНС, особенно в начальный период лечения, является седация, которая обычно проходит после того, как пациент переходит на поддержание постоянной дозы. Персистирующий седативный эффект можно облегчить при помощи любого психостимулятора, например декстроамфетамина, пемолина или метилфенидата, которые назначаются в разделенных дозах рано утром и в середине дня. Кроме того, психостимуляторы могут улучшить подавленное настроение и усилить обезболивающий эффект. Также у пациентов, получающих опиоидные анальгетики, могут развиться бредовые состояния, сопровождающиеся либо резким возбуждением, либо сонливостью. Бредовое состояние обычно сопровождается дефицитом внимания, дезориентацией, нарушениями восприятия (зрительные галлюцинации и более часто распространенные иллюзии). Миоклонус и «порхающий» тремор часто являются ранними признаками нейротоксичности, которые сопровождают течение бреда, вызванного опиоидами. Длительное применение меперидина (демерола) у пациентов с нарушением функции почек может вызвать делирий вследствие накопления нейро-возбуж- дающего метаболита нормеперидина. Вызванный опиоидами делирий можно купировать тремя способами:

• снизить дозу принимаемого опиоидного препарата;

• заменить опиоид;

• назначить в низких дозах нейролептик, например галоперидол.

Стратегия применения сильнодействующих нейролептиков особенно полезна при возбуждении и проясняет сознание. Очень действенно внутривенное введение от 1 до 2 мг галоперидола с быстрой эскалацией дозы, если не отмечается никакого эффекта. Хорошо известно о влиянии, которое оказывают опиоиды на ЖКТ Их наиболее распространенными побочными эффектами являются тошнота, рвота и запоры. Иногда эффективной оказывается сопутствующая терапия тошноты при помощи прохлорперазина. Так как не все опиоидные анальгетики обладают одинаковой переносимостью, переключение с одного опиои- да на другой может оказаться полезным, если при помощи противорвотного лечения не удается справиться с рвотой. Запоры, вызванные действием опиоидов на кишечные рецепторы, являются частой проблемой, которая хорошо поддается регулярному применению препаратов сенны (Александрийского листа). Обязателен тщательный контроль за применяемыми лекарственными препаратами, так как антихолинергические средства, такие как трициклические антидепрессанты, могут усугубить запор, вызванный опиоидами, и привести к непроходимости кишечника. Опасность угнетения дыхания теоретически существует, однако является редким побочным эффектом опиоидных анальгетиков. Угнетения дыхания всегда можно избежать, придерживаясь двух общих принципов:

• у пациентов, ранее не принимавших опиоиды, начинать с низких доз;

• соблюдать эквианальгетические дозы при замене опиоида или изменении пути введения анальгетика.

Адъювантные препараты

Вспомогательные лекарственные средства, усиливающие действие анальгетиков, часто используются для лечения хронической боли и играют важную роль в борьбе с болью при СПИДе (см. табл. 7). Адъюванты назначаются для усиления обезболивающего действия опиои- дов, для лечения сопутствующих симптомов, усиливающих боль, и для обеспечения независимой аналгезии. Их можно использовать на всех ступенях анальгетической лестницы ВОЗ. Среди наиболее распространенных адъювантных препаратов находятся антидепрессанты, нейролептики, психостимуляторы, противосудорожные препараты, кортикостероиды и оральные местные анестетики.

Таблица 7

Адъювантные лекарственные средства, применяемые для лечения боли у больных СПИДом

Примечание: ПО — перорально, ВМ — внутримышечно, ВВ — внутривенно.

Антидепрессанты

В современной литературе рекомендуется использование антидепрессантов в качестве адъювантов при лечении широкого разнообразия болевых синдромов, включая боль при онкологических заболеваниях, постгерпетической невралгии, диабетической нейропатии, фибромиалгии, головной боли, а также боли в области поясницы. Антидепрессанты оказывают обезболивающее действие посредством многочисленных механизмов, которые включают антидепрессантную активность, усиление обезболивающего действия опиоидов и непосредственные болеутоляющие эффекты. Согласно доминирующей гипотезе ведущую роль играют серотонин и норадренергические свойства антидепрессантов, при этом индивидуальная изменчивость болевых ощущений, зависящая от состояния нейротрансмиттерной системы пациента, является немаловажной переменной величиной. Среди других вероятных механизмов обезболивающего действия антидепрессантов предполагаются аденозинергические, антигистаминные и прямые нейрональные эффекты, такие как подавление пароксизмального нейронального разряда и снижение чувствительности адренергических рецепторов поврежденных нервных окончаний. Имеются многочисленные данные о том, что трициклические антидепрессанты оказывают анальгетический эффект и приносят пользу при лечении хронических болевых синдромов различного типа. Наиболее изученным трициклическим антидепрессантом является амитриптилин, который хорошо зарекомендовал себя в качестве эффективного препарата в многочисленных клинических исследованиях, посвященных изучению разнообразных хронических болевых синдромов, включая невропатию, онкологическую боль, фибромиалгию и т. п. Среди других трициклических соединений, которые, как было показано, обладают эффективным действием в качестве коанальгетиков, следует отметить имипрамин, дезипрамин, нортриптилин, кломипрамид и доксепин. Гетероциклические и нециклические болеутоляющие препараты также могут быть полезными при хронической боли. В эту группу входят тразодон, миансерин, мапротилин и более новые ингибиторы серотонин-специфического повторного захвата — флюо- ксетин и пароксетин. В нескольких сообщениях выдвигается предположение о том, что флюоксемин может быть полезным вспомогательным анальгетиком при лечении головной боли и фиброзита. Пароксетин — более современный ингибитор повторного захвата се- ротониновых рецепторов, является первым антидепрессантом этого класса. В одном контролируемом исследовании он зарекомендовал себя в качестве высоко эффективного болеутоляющего средства при лечении диабетической нейропатии. Более новые антидепрессанты такие, как сертралин, венлафаксин и нефазодон могут также в конечном счете оказаться клинически полезными в качестве коанальгети- ков. В частности, было показано, что нефазодон усиливает действие опиоидных анальгетиков у животных. Учитывая многообразие клинических синдромов, при которых антидепрессанты продемонстрировали обезболивающее действие, в частности, при нейропатической боли, эти препараты могут успешно применяться у пациентов с онкологическими заболеваниями и СПИДом. Хотя до сих пор еще не проводили исследований анальгетической эффективности этих препаратов при связанных с ВИЧ болезненных невропатиях, эти препараты находят широкое клиническое применение при лечении диабетической и постгерпетической невропатий. Являясь коанальге- тиками при нейропатической и ноцицептивной боли, антидепрессанты находят широкое клиническое применение в сочетании с опио- идными анальгетиками, особенно при интенсивной боли, поскольку усиливают их болеутоляющее действие. В многочисленных исследованиях было показано, что антидепрессанты оказывают эффект «экономии» опиоидов, особенно у пациентов, страдающих онкологическими заболеваниями, сопровождающимися различными типами болевых синдромов. Доза и время наступления обезболивающего действия оказались сходными с таковыми при использовании антидепрессантов по прямому назначению. Существуют неоспоримые данные о том, что анальгезирующий и антидепрессивный эффекты коррелируют с равным уровнем содержания амитриптилина в плазме крови, и что неудача анальгетического лечения объясняется низким уровнем препарата в сыворотке крови. Рекомендуется схема лечения в дозах до 150 мг амитриптилина или выше. Соответствующая обезболивающая доза пароксетина вероятнее всего лежит в диапазоне между 40 и 60 мг, а самая высокая из исследованных фиксированных доз составляла 40 мг. Существует множество отдельных примеров, свидетельствующих о том, что в случаях депрессии или боли ослабленные больные с раком и СПИДом часто положительно отвечают на более низкие дозы антидепрессантов, чем физически здоровые лица, вероятно из-за нарушенного метаболизма этих препаратов. Что касается времени наступления обезболивающего действия, то процесс проходит две фазы. Непосредственный эффект наступает в течение часов или суток и, вероятно, обусловлен подавлением повторного синаптического захвата катехоламинов. Кроме того, имеются отдаленные, более продолжительные обезболивающие эффекты, достигающие пика в период от 2 до 4 недель, вероятно, вследствие рецепторных эффектов антидепрессантов.

Нейролептики и бензодиазепины

Такие нейролептические препараты, как метотримепразин, флуфе- назин, галоперидол и пимозид также могут играть определенную роль в качестве адъювантов у больных СПИДом. Однако их использование необходимо тщательно взвешивать из-за повышенного риска экстрапирамидных эффектов у пациентов с неврологическими осложнениями. В качестве весьма полезных адъювантных препаратов можно использовать такие транквилизаторы как алпразолам и клоназепам, в особенности при лечении нейропатической боли.

Психостимуляторы

У пациентов с ВИЧ/СПИДом, имеющих нарушения познавательной деятельности, полезное антидепрессивное действие могут оказать такие психостимуляторы как декстроамфетамин, метилфенидат, пемолин и модафинил. Они усиливают обезболивающее действие

опиоидов, полезны в снижении их седативного эффекта и также являются потенциальными адъювантными анальгетиками. Бруера с соавт. показали, что схема лечения метилфенидатом в дозе 10 мг за завтраком и 5 мг за обедом значительно снижает седацию и усиливает эффект опиоидов у пациентов с онкологической болью. Также было показано, что метилфенидат улучшает функционирование пациента по целому ряду нейрофизиологических тестов, включая тестирование памяти, скорости реакции и концентрации внимания, у больных, получавших непрерывные инфузии опиоидов по поводу онкологических болей. Были сообщения о том, что декстроамфетамин оказывает дополнительное обезболивающее действие при использовании с морфином для лечения послеоперационной боли. Применение психостимуляторов в относительно малых дозах у онкологических больных возбуждает аппетит, способствует улучшению чувства благополучия и уменьшает ощущение слабости и усталости. Пемолин является уникальным альтернативным психостимулятором, который, не будучи химически родственным амфетамину, может оказаться таким же полезным в качестве антидепрессанта и вспомогательного анальгетика у больных СПИДом. Пемолин в качестве психостимулятора у этих пациентов обладает следующими преимуществами:

• отсутствие возможности злоупотребления;

• отсутствие федерального регламента, требующего выписку особого рецепта в трех экземплярах;

• слабовыраженные симпатомиметические эффекты;

• выпускается в форме жевательных таблеток, всасывающихся через слизистую оболочку ротовой полости, поэтому может быть использован больными СПИДом с дисфагией или непроходимостью кишечника.

Клинически пемолин так же эффективен как и метилфенидат или декстроамфетамин при лечении депрессивных симптомов в обращении седативных эффектов опиоидных анальгетиков. Нет сведений об исследованиях, посвященных изучению способности пемолина усиливать обезболивающие свойства опиоидов. Пемолин следует использовать с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени, и при более долгосрочном лечении необходимо периодически проверять ее при помощи соответствующих тестов. Недавно было показано, что модафинил — психостимулятор нового поколения — обладает эффективностью при лечении чрезмерной сонливости в дневное время, связанной с нарколепсией, и также оказывает благоприятное воздействие при лечении депрессивных состояний и утомляемости. Хотя для более подробного изучения модафинила требуется дальнейшее проведение исследований, он, тем не менее, является многообещающей альтернативой другим психостимуляторам у пациентов с непереносимостью или противопоказаниями к использованию других представителей этой фармакологической группы. Модафинил оказывает минимальное влияние на сердечно-сосудистую систему, не вызывает толерантности или привыкания, обладает низким потенциалом возникновения зависимости, а кроме того, не требует особой выписки рецепта в трех экземплярах.

Противосудорожные препараты

Обсуждаемые противосудорожные препараты обладают анальгетическим эффектом при острых, дергающих, стреляющих дизестезиях, которые характеризуют различные виды нейропатической боли. Клинический опыт свидетельствует о пользе этих препаратов у пациентов с пароксизмальными нейропатическими болями (которые могут и не быть стреляющими) и в меньшей степени у пациентов с нейропатическими болями, характеризующимися только продолжительными дизестезиями. Хотя большинство практикующих врачей предпочитает начинать с карбамазепина из-за обычно хорошего ответа, отмечаемого при невралгии тройничного нерва, этот препарат необходимо применять с осторожностью у больных СПИДом с тромбоцито- пенией, у пациентов с риском недостаточности функций спинного мозга, и у пациентов, которым необходимо вести тщательный мониторинг клинических анализов крови для определения статуса заболевания. При использовании карбамазепина необходимо проводить клинический анализ крови перед началом проведения терапии, через две и четыре недели и затем каждые три-четыре месяца. Показатель количества лейкоцитов ниже 4000 обычно считается противопоказанием к лечению, и при снижении его значения до 3000 или при абсолютном количестве нейтрофилов ниже 1500 во время терапии следует немедленно отменить препарат. При лечении нейропатической боли у больных СПИДом полезными могут оказаться и другие противосудорожные препараты, включая фенитоин, вальпроат и габапентин. Хороший результат получен при лечении нейропатической боли у пациентов с рефлекторной симпатической дистрофией некоторыми новыми противосудорожными препаратами, в частности габапентином, ламотригином, тиагабином и фелбаматом. Из этих противосудорожных средств наиболее благоприятный опыт был получен при использовании габапентина, который в настоящее время широко применяется специалистами для лечения различных видов нейропатической боли. Габапентин обладает высокой степенью безопасности, не имеет известного взаимодействия с лекарственными средствами и не метаболизируется в печени. Лечение габапентином обычно начинается с дозы 300 мг/сут и затем постепенно увеличивается до диапазона от 900 до 3200 мг/сут в трех отдельных дозах.

Кортикостероиды

Кортикостероидные препараты обладают анальгетическим потенциалом при разнообразных хронических болевых синдромах, включая нейропатическую и воспалительную боль. Как и другие адъювантные анальгетические средства, кортикостероиды обычно добавляются в схему лечения опиоидами. У пациентов с запущенным заболеванием в далеко зашедшей стадии эти препараты могут также улучшить аппетит, снизить тошноту и чувство недомогания, улучшить общее качество жизни. Среди побочных эффектов отмечаются нейропсихиатрические синдромы, желудочно-кишечные расстройства и подавление иммунитета.

Баклофен

Баклофен является агонистом гамма-аминомасляной кислоты и обладает доказанной эффективностью при лечении невралгии тройничного нерва. На этом основании очень часто данный препарат используют в качестве пробного при лечении пароксизмальных нейропатических болей любого генеза. Дозировка обычно такая же как и при использовании препарата для его первичного показания — мышечной спастичности. Начальную дозу 5 мг 2-3 раза в день постепенно увеличивают до 30-90 мг в сутки и иногда выше, если не возникает побочных эффектов, наиболее распространенными из которых являются седация и спутанность сознания.

Оральные местные анестетики

Местные анестезирующие препараты могут быть полезными при лечении нейропатических болей, характеризующихся либо продолжительными, либо острыми, колющими, стреляющими дизестезиями. В контролируемых исследованиях была показана эффективность токаинида и мексилетина, а результаты клинического применения говорят о сходных эффектах флекаидина и подкожного введения лидокаина. Не лишено здравого смысла предпринять пробное лечение с перорального анестетика для местного применения у пациентов с продолжительными дизестезиями, у которых отсутствует адекватный ответ на трициклические антидепрессанты или присутствует их непереносимость, а также у пациентов со стреляющими болями, рефрактерными к пробному лечению противосудорожными препаратами и баклофеном. В США предпочтение отдают мексилетину. В 2000 году Паис с соавт. обследовали 26 пациентов для установления эффективности топического препарата капсаицина при лечении боли, ассоциированной с ВИЧ. Полученные результаты свидетельствуют о том, что капсаицин оказался неэффективным в облегчении и устранении боли при ВИЧ-ассоцированной дистальной симметричной периферической невропатии. Однако было показано, что капсаицин эффективен в ослаблении боли, ассоциированной с другими невропатическими болевыми синдромами.