Π p ο τ e И H O Γ e H H ы e п и г M e H T ы

K эндогенным пигментам белкового происхождения, т.е. к хромопротеинам, относятся: меланин, липофусцин и липохромы.

А. Меланин и меланозы¹

Меланин — пигмент буро-черного цвета — является физиологической принадлежностью мальпигиева слоя эпидермиса, эпителия волосяных луковиц, отчасти самой дермы.

Химический состав меланина окончательно не уточнен. По-видимому, он различен, с чем связано и значительное разнообразие оттенков цвета (черный, бурый, желтый, красный).

Меланины относятся к тирозиновой группе пигментов и представляют собой продукт естественной полимеризации диоксифеноловых производных (типа тирозина) в высокомолекулярное вещество. Очевидным источником меланина, кроме тирозина, адреналина, является триптофан, т.е. дериват индола, возникающего в процессе нормального пищеварения.

Индол, скатол могут быть получены из меланина при воздействии на него едкой щелочью. Тирозин может быть превращен в меланин с помощью тирозиназы, которая приравнивается к специфическому ферменту — допа- оксидазе^{[37] [38] ввиду ее свойства окислять допу, т. e. дигидрооксифенилаланин, в меланин. Допа и является универсальным источником образованиятемных протеиногенных пигментов. Допу обозначают поэтому как промеланин; соединение это бесцветное.}

Доказана возможность прямого превращения тирозина в допу под воздействием ультрафиолетовых лучей и в присутствии солей железа, что как бы приближает наскмеханизму возникновения загара [Ротман (Rothman, 1942)].

B естественных условиях меланин связан с белками (меланопротеид)

Меланин содержит много серы и не содержит железа. Правда, имеются указания, что не всякий меланин содержит серу; последняя отсутствует, например, в пигменте хориальной оболочки глаза. Высказывается мнение, что и в меланине кожи сера является лишь загрязнением, извлекаясь из тканей кожи вместе с пигментом.

Меланин не флуоресцирует. Он обладает высокой резистентностью по отношению к различным химическим агентам, как и прочие высокомолекулярные полимеры; нерастворим вобычных органических растворителях, если они не являются крепкими щелочами. Меланин хорошо восстанавливает серебро, обесцвечивается (отбеливается) сильными окислителями, например перикисью водорода, соляной кислотой, марганцевокислым калием, галоидами (хлор, бром).

Меланогенез является специфическим ферментативным процессом, связанным с действием особого фермента допы—оксидазы—на бесцветное тело— промеланин. Пигментный обмен интимно связан с белковым и аминокислотным обменом. Реакция меланинообразования, т. e. превращения промеланина в меланин, осуществляется на территории определенных клеток, содержащих допа-оксидазу; клетки эти получили название меланобластов.

B коже меланобластами являются особые клетки мальпигиева слоя эпидермиса, а именно клетки с разветвленными отростками («дендритические» меланоциты), а также светлые клетки^[39].

Если срезы кожи, полученные на замораживающем микротоме, погружать в раствор допы, то интенсивное окрашивание возникает только в клетках, содержащих допа-оксидазу. Ha основе этой реакции делается заключение, что если какие-либо клетки содержат меланин, но не дают положительной реакции с дигидрооксифенилаланином, то этот пигмент принесен в них извне и ими фагоцитирован. Такие клетки называют меланофорами, или хроматофорами. Как правило, они относятся к гистиоцитам. Их легко обнаружить в сосочковом слое кожи, в мягких мозговых оболочках.

Вопрос о природе меланобластов, т.е. дендритических и светлых клеток эпидермиса, окончательно не разрешен.

Сольдан (Soldan), Массон (P. Masson), Фут (N. Foot), Райт (P. Wright) отстаивают позицию неврогенного происхождения меланобластов. Последние, по мнению Массона, возникают из неврального гребня, т.е. в течение эмбриональной жизни за счет шванновских клеток, составляющих футляр нервной сети кожи. Эти клетки мигрируют в глубокие слои эпидермиса, принимая вид то дендритических, то светлых.

B пользу наиболее популярной неврогенной теории до некоторой степени свидетельствует частота сочетания гипермеланоза кожи с неврофиброматозом, а также структурные особенности некоторых родимых пятен (см. ниже).

А. Д. Тимофеевский, культивируя меланобластомы, обнаружил, что они дают рост по типу нейроглиальных тканей, т. e. в столь же многообразной форме, какэто наблюдалось в культурах невроглии в опытах H. Г. Хлопина. А. Д. Тимофеевский обнаружил образование пигмента также в культурах беспигментных меланом.

Ряд авторов продолжаетпридерживаться точки зрения, согласно которой меланообразование — это функция эпителия эпидермиса кожи. По мере продвижения в зону кератинизации клетки эпидермиса теряют свойство давать положительную реакцию с допа-оксидазой, а пигмент приобретает свойство воспринимать золото. При этом допускается превращение меланина в меланоиды типа каротина, т.е. растительного пигмента.

Какая-то, причем иногда значительная, часть пигмента погружается в сосочковый слой кожи, где и обнаруживается внеклеточно, или в так называемых хроматофорах. Погружаться в кожу могут, по-видимому, и мелано- бласты, из которых затем формируются невусные клетки родимых пятен (см. ниже). Неврогенная теория допускает первичное образование меланобластов в коже без последующего внедрения их в эпидермис.

У некоторых животных, например у мышей, меланобласты кожи, еще не содержащие пигмента, мигрируют на большие расстояния. Подобной миграцией, возможно, следует объяснить возникновение у человека зага- дочныхмеланом различных внутренних органов, где пигмент не вырабатывается.

Нормально меланин выделяется почками (с мочой) и, по-видимому, кишечником. Допускается его возникновение в гистиоцитах слизистой оболочки толстых кишок. Выделяемый почками меланин можно обнаружить в эпителии в просвете петель Генле, а также в собирательных трубочках.

Меланин играет очень важную роль в экологии человека, подвергающегося воздействию лучей солнца, естественной радиации различной интенсивности. Известно, что достаточно интенсивная радиация покровов влечет за собой на многие месяцы и даже годы интенсивную пигментацию кожи. Загар кожи является каждодневным опытом, иллюстрирующим подвижность меланобластических реакций и их органическую целесообразность.

Будучи глубоко специализированным органом и ктому же самым первым посредником во взаимоотношении организма со средой, кожа и ее функция меланогенеза отражают в себе эти взаимоотношения и тесную связь пигментации покровов с биологическими потребностями организма. Эффект концентрированного воздействия среды, ассимилированного в ходе истории, породил и расовые пигментации, закрепленные наследственностью.

Меланин кожи имеет прямое отношение к поглощению тепла. Так, кожа блондина абсорбирует только 57% тепловой энергии полуденного солнца (наблюдения, сделанные в Лондоне), кожа брюнета —до 65%, кожа негра — 84%. Однако образование меланина не связано с тепловой энергией, получаемой извне. Наоборот, продукция пигмента идет быстрее при сравнительно низкой температуре. Аналогичный опыт сделан был с кожей альбиноса (организмы, кожные покров которых не содержит меланина, — см. ниже); такая кожа пигментируется, если ее на несколько часов поместить в низкую температуру.

Животные, выращиваемые при низкой температуре, имеют более темную шерсть, чем животные, выращиваемые при более высокой температуре.

Образование пигмента в клетках может идти автономно, т.е. независимо от каких-либо регуляций извне. Так, эксплантаты кожного эпителия птичьих эмбрионов дают культуры меланофоров с черным пигментом, характерным для перьев. Однако возникновение красного меланина (у малиновки) происходило только под действием полового гормона.

Автономность меланинообразования может быть показана в опытах с трансплантацией. Если кусочек кожи головы эмбриона (четырехчасовой стадии)малиновки перенести на крылоэмбриона леггорна, то изэтогоэмбрио- на получится белая птица с окрашенным оперением на месте пересадки. Однако после линьки на месте окрашенных перьев вырастают белые [Роулес (M. Rawles, 1939)]. B этом опыте окрашенный участок на крыле несомненно возник из зародыша пера реципиента, а самый пигмент продуцировался меланофорами донора, которые мигрировали с пересаженного лоскута в пролиферирующий эпителий зародыша пера реципиента.

Взаимосвязи тканей реципиента с трансплантатом косвенно вскрываются экспериментальным путем. Так, если кусочек черной кожи пересадить на белое поле того же животного, то в течение 3 месяцев черный пигмент перейдет в окружающие ткани. Если, наоборот, белую кожу перенести на черное поле, то из последнего пигмент распространится в белое поле и в конце опыта исчезнут всякие следы операции.

B этих опытах подчеркивается существование меланофоров и мелано- бластов как двух отличных клеточных форм. Ho эти опыты говорят и о том, что пигментация покровов организма в целом регулируется наследственными факторами общего порядка. O том же свидетельствуют расовые оттенки цвета кожи и случаи альбинизма, особенно многочисленные у животных.

Если меланогенез — одна из физиологических функций, осуществляемых на местах определенными органами тела, в основном кожей, то регуляция этой функции, физиологический контроль за ней тесно связаны с симпатической нервной системой и железами внутренней секреции и присущи всем позвоночным животным.

Только учитывая эту регуляцию и контроль, можно понять причины таких явлений, как загар тела при интенсивной инсоляции, гиперпигментация кожи при некоторых эндокринных заболеваниях, авитаминозах (комплекс B₁, С).

Гиперпигментация в подобных случаях не является простым нарушением пигментного обмена, а представляет собой прежде всего приспособительное явление, так как усиленная пигментация лучше предохраняет от естествен- нойрадиации внешней среды, способствуя также поглощению тепла. Всеэто в совокупности благоприятствует сохранениюэнергетическихресурсовтела.

Указывается, что симпатическая нервная система подавляет функцию меланобластов. Задняя же доля гипофиза, секретирующая пигментный витамин (С), наоборот, активизирует их деятельность. Например, при беременности отмечаются усиленное выделение (а следовательно, и продукция) пигментного витамина с мочой и некоторые особенности пигментации в виде так называемой хлоазмы^[40] — бесформенных пигментированных пятен, главным образом на лице и шее.

Усиленное выделение того же витамина отмечается при аддисоновой болезни (обычно вызывается туберкулезом надпочечников), при экспериментальном удалении надпочечников. Кортизон и гидрокортизон действуют поэтому «отбеливающим» образом, т. e., так же как и витамин C (аскорбиновая кислота), они подавляют меланогенез, тормозя, по-видимому, выработку пигментного гормона гипофизом.

Место образования пигментного гормона в гипофизе точно не определено. Предполагают, что эта функция присуща не только задней, но и средней доле как месту выработки «интермедина», хотя у некоторых животных средняя доля вообще отсутствует.

Механизм действия пигментного гормона выражается в способности вызывать дисперсию черных пигментных гранул в меланофорах кожи. После гипофизэктомии зерна пигмента в меланофорах, наоборот, концентрируются около ядра и окраска кожи животного светлеет.

Прямым доказательством роли пигментного гормона гипофиза является факт резкого усиления пигментации кожи и родимых пятен при приеме больших доз гормона. Потемнение развивается на протяжении нескольких часов. При этом могут возникать даже новые родимые пятна.

Известное отношение к пигментному обмену и к его нарушениям имеют гормоны щитовидной железы, особенно же половые гормоны. Правда, действие этих гормонов обусловлено главным образом гормональной деятельностью гипофиза и тесными связями последнего с вегетативными центрами.

Непосредственное действие половых гормонов на меланинообразование может быть показано в опытах с культивированием эпидермиса эмбриона птиц на среде, содержащей эти гормоны; в таких условиях наблюдается пышное образование пигментных клеток и красного меланина, связанного с половым гормоном. Если молодому кастрированному самцу морской свинки приложить к одному соску стильбэстрол, то через некоторое время разовьется пигментация в области areola. Это свидетельствует о прямом действии эстрогена на меланобласты соска [Дэвис (Davis)]. C помощью стильбэстрола можно получить гиперпигментацию средней линии тела и мошонки.

Среди физиологических меланозов, которые могут стать основой патологических процессов, следует отметить так называемые p о д и н к и и p o- д и м ы e п я т н a (naevus). Они представляют собой плоские (n. planus) или выступающие (n. verrucosus) над поверхностью кожи образования округлой формы, более или менее интенсивно пигментированные (n. pigmentosus). Иногда поверхность их бывает покрыта сосочками, волосами (n. pilosus). Чаще всего родимые пятна располагаются на затылке, спине, на конечностях. Обычно они бываютврожденными, хотя и возникают после рождения; возможно их появление и в зрелом возрасте.

B отличие от простых бородавок (verruca) родимые пятна имеют специфическое гистологическое строение, заключающееся в формировании на границе с эпидермисом или в более глубоких слоях кожи скоплений своеобразных «невусных клеток», по-видимому, идентичных светлым клеткам — мела- нобластам эпидермиса. «Невусные клетки» располагаются гнездами, которые, взаимно соприкасаясь, образуют структуру, напоминающую опухоль.

Если у молодых людей связь шевусных клеток» с эпидермисом бывает очевидной, то .позднее она утрачивается и комплексы этих клеток располагаются в глубине кожи.

Сторонники неврогенной теории меланогенеза и гистогенеза невусов указывают, что лежащие в глубине кожи «невусные клетки» относятся не только к проникшим в толщу кожи меланобластам, но и могут возникать там первично из шванновских клеток терминальной нервной сети.

Сравнительно немногие «невусные клетки» содержат меланин, который в изобилии находится в толще эпидермиса, покрывающего невус. Ho допа- реакцию «невусные клетки» дают, как правило.

Невусы принято относить к порокам развития. Однако это формальный подход к явлению, не вскрывающий его физиологических основ, поскольку всякий порок развития отражает прежде всего какую-то закономерность, анеявляетсяприхотьюприроды (К.Ф.Рулье). Ктомуженевусы — постоя- ная принадлежность кожи человека. По-видимому, они являются своеобразными «органами», продуцирующими пигмент или образующими его запасы.

Ha основе родимых пятен нередко развиваются истинные опухоли — меланобластомы.

Наиболее опасны родинки на стопе, из которых, по данным некоторых авторов, происходит до ^х/_а ^всех меланобластом.

Наблюдения, относящиеся к жарким странам (Судан, Индия) показывают, что около ^х/₄меланобластом (особенно конечностей) не связано с родимыми пятнами. Возможно, чтовэтих случаях родимые пятна возникают поздно и быстро переходят в злокачественное новообразование. Очень коварны подногтевые локализации опухоли (большие пальцы рук и ног), часто симулирующие банальную ногтоеду, гранулему или гематому. Родимые пятна здесь не предшествуют развитию опухоли.

. Травма часто отмечается в анамнезе заболевших меланобластомой. Развитие опухоли может произойти после паллиативной операции, при которой ткани были иссечены в пределах родинки, вследствие чего группы «невусных клеток» остались в тканях.

Чем темнее родинка, тем чаще из нее развивается опухоль. Волосатые родинки обычно протекают доброкачественно. B детском возрасте меланобластомы относительно редкое явление, но родинки у детей могут быть крупных размеров, симулируя злокачественные формы взрослых и давая даже доброкачественные метастазы в кожу.

Меланомы наблюдаются у животных, например у лошадей, особенно серой масти.

Гистологически в меланобластомах отмечают некоторые признаки анаплазии невусных клеток. Общая же картина может быть крайне полиморфной, часто напоминая «альвеолярную», веретеноклеточную, эпителиоидно- клеточную саркому или раковую опухоль.

Метастазы возникают то очень рано, например при едва обрисовавшемся росте родимого пятна, то спустя многие годы и даже десятки лет после удаления первичной опухоли. Ранние метастазы отмечают в регионарные лимфатические узлы. Типичны метастазы в печень, вес которой при этом достигает иногда 8—10 кг. Клетки в первичных узлах и метастазах опухоли часто совсем не вырабатывают пигмента (беспигментные меланобластомы).

Патологу нередко бывает трудно отличить невус от меланобластомы, поскольку и первый имеет инфильтрирующий рост, без четких границ переходя в нормальные ткани. B меланобластомах этот переход бывает отчетливо выражен и «невусные клетки» как бы «ливнем» устремляются вглубь.

Нечеткие границы невуса являются одной из причин того, что их иссечение иногда оказывается нерадикальным, после чего в рубце рецидивирует не невус, а развивается меланобластома.

Помимо кожи, меланобластомы могут локализоваться юкста-кутанно, т.е. уместа перехода кожи в слизистую оболочку. Они наблюдаются в полости носа, рта, близ анального отверстия (где симулируют геморроидальные узлы), во влагалище, в конъюнктиве.

Сравнительно часты меланобластомы глаза (chorioidea, радужная оболочка, пигментный слой сетчатки, цилиарное тело). Важно удалить опухоль до развития симптомов глаукомы. Нередко, впрочем, и в таких случаях операция оказывается запоздалой. При этой локализации опухоли характерны обильные метастазы в печень.

Меланобластомы внутренних органов как первичные опухоли встречаются очень редко. Hx возникновение связано, по-видимому, с миграцией и имплантацией меланобластов кожи, занесенных в отдаленные органы, или, возможно, с пролиферацией мезенхимных меланобластов на местах.

K числу загадочных меланозов относится м e л а н о з т о л с т о г о к и- шечника, особенно области баугиниевой заслонки. Наблюдается этот процесс обычно после 40 лет и при отсутствии какой-либо клинической картины, если не считать отмечаемых в анамнезе запоров. Пигмент обычно располагается в клетках стромы слизистой оболочки, не дающих реакции на допа- оксидазу. Как предполагают, меланин этими клетками не вырабатывается, а лишь фагоцитируется. Возможно, речь идет об абсорбции меланина, синтезированного в кишечнике при участии микрофлоры. Индол, скатол могут быть основой для такого синтеза.

Под влиянием общих нарушений обмена, питания, неврогенных факторов процессы пигментообразования могут существенно меняться не только в сторону гиперпигментации, но и в с т о p о н у а л ь б и н и з м а, т. e. потери способности кожи вырабатывать пигмент. Это явление наблюдается у некоторых животных (красноглазые белые крысы, мыши, кролики и др.), а изредка и у людей. Физиологическим прототипом альбинизма служит поседение волос, связанное с утратой пигментообразующих ферментов в матриксе волоса.

Нарушения пигментного (хромопротеинового) обмена могут быть наследственными, эндокринными, а по распространению общими и местными.

Чаще всего альбинизм имеет наследственную основу, как и образование беспигментных полей на коже спины, конечностей или белых прядей волос на голове. Помимо людей, частичный, а также полный альбинизм наблюдает- сяуживотных. У некоторых животныхсевера побеление покровов—сезонное, т.е. приспособительное явление. Отсутствие пигмента в зрительном аппарате влечет за собой значительные расстройства зрения.

Частичная депигментация, т. e. более или менее полная потеря способности того или иного участка кожи вырабатывать пигмент, называется л e й- к о д e p м о й или в и т и л и г о.

Принципиальное отличие этого явления от альбинизма заключается в том, что витилиго и лейкодерма подразумевают лейкопатию кожи, т.е. патологический процесс, оставивший после себя дефект в пигментации. B одних случаях речь идет о медленно нарастающей и притом полной депигментации ряда участков кожи, обычно симметрично расположенных. Эти формы обозначают как витилиго. B основе их лежат какие-то еще неясные вегетативные

Рис. 21. Ожог спины и плеча от взрыва атомной бомбы в Японии. Пигментированные участки соответствуют темным полосам рисунка одежды. Снимок сделан через 3 недели после взрыва в Хиросиме (Япония) по репродукции A. Liebow, Sch. Warren и E. Coursey (Amer.

Journ. Path., 1949, Sept.)

и эндокринные расстройства,' о чем может говорить частота витилиго при базедовой болезни и различных заболеваниях центральной нервной системы. Бесспорно неврогенный генез имеют белые поля на коже при проказе.

Местные формы депигментации типа лейкодермы возникают в исходе тех или иных кожных процессов, главным образом воспалительных, а также после различных эритематозных высыпаний и инфекционных экзантем, например сифилитических (leucoderma syphiliticum), когда в очаге, наводненном спирохетами, происходит массовый распад отростков и тел дендритических ме- ланобластов (Шнейдер) с последующей потерей способности кожи регенерировать их в течение ряда лет. Наряду с этим отмечается гиперпигментация по периферии очага, что еще сильнее выделяет очаги побеления.

Лейкодерма часто наблюдается в рубцах кожи после ранений, ожогов, после интенсивного действия ионизирующей радиации. Обычно, однако, и здесь поля депигментации сочетаются с гиперпигментацией пограничных участков кожи (рис. 21). Актинические нарушения пигментации кожи (ультрафиолетовое облучение, лучи Рентгена) сочетаются с дегенеративными изменениями терминальных разветвлений симпатической нервной системы. Сущность местных расстройств пигментации при травме, воспалении сводится или к полному выпадению меланогенеза как химического процесса, или к лишению его обычной подвижности, поскольку пигмент то диффузно рассеян в цитоплазме (что равнозначно депигментации), то, наоборот, сконцентрирован у клеточного ядра, что дает усиленную пигментацию.

K меланозам примыкает о x p о н о з^[41]. Это редкое явление характеризуется темно-желтой или черно-бурой окраской хрящей, реже суставных сумок, кожи, склер, клапанов сердца и других плотных фиброзных образований.

Различаютэндогенную и экзогенную формы охроноза. Эндогенная форма связана с нарушением метаболизма ароматических соединений, что выражается клинически в алькаптонурии, т. e. в черной окраске мочи при добавлении щелочи¹. Экзогенный охронозвозникает при длительном употреблении внутрь фенола, например при лечении язвенной болезни, при карболовых обвертываниях и других формах «фенолизма», получивших широкое распространение в эпоху листеровской антисептики. Предполагается, что при эндогенном охронозе пигментация возникает в результате нарушения белкового обмена (спонтанно или наследственно), когда образующиеся продукты типа гомо- гентизиновой кислоты, тирозина превращаются в пигмент, близкий к меланину. При экзогенных формах аналогичный ферментативный процесс осуществляется более непосредственно на основе всасывающихся масс фенола.

Охроноз получен экспериментально при погружении хряща в бесцветный раствор гомогентизиновой кислоты. Охроноз может сопровождаться тяжелыми деструктивными изменениями суставов.

Б. Жиросодержащие пигменты

B эту группу входят пигменты, имеющие большей частью также протеиногенную природу. Сюда относятся фусцины (или липофусцины)и липохромы.

Ф у с ц и н ы^{[42] [43] представляют собой золотисто-желтый зернистый пигмент, близкий к меланину; он так же, как и меланин, обесцвечивается при воздействии перекисью водорода, нерастворим в жирорастворителях, частично растворим в щелочах, не дает реакции на железо. Однако в отличие от меланина фусцины не чернеют от серебра, слегка воспринимают окраску на жир, а также красятся основным фуксином. B ультрафиолетовом свете фусцины выглядят желтыми или бурыми.}

Некоторые авторы допускают возможность происхождения фусцинов из гемоглобина (гемофусцин) как промежуточного продукта при образовании гемосидерина.

Гемосидерин и гемофусцин могут откладываться в тканях одновременно, какэто имеетместо, например, при гемохроматозе. Однако вполне убедительных данных о существовании фусцинов гемоглобиногенного происхождения не получено.

B норме фусцин обнаруживается в саркоплазме мышечных волокон миокарда, в протоплазме клеток печени. При патологических условиях количество пигмента возрастает, особенно при атрофии, когда весь орган приобретает бурые оттенки [бурая атрофия печени (рис. 22), миокарда], например в глубокой старости, при кахексии и истощении различного происхождения. Ha этих основаниях липофусцину давно присвоен синоним «пигмент изнашивания», нчто как бы позволяло считать этот пигмент побочным продуктом, или отбросом. B настоящее время выяснилось, что количество липофусцина в печени, миокарде не соответствует интенсивности атрофических процессов в них. Большое количество этого пигмента часто обнаруживают при внезапной, например травматической, смерти здорового человека. Таким образом, фусцины не являются просто шлаками, скорее всего это запасы каких-то пластических материалов. Гаммербек (Hammerbeck, 1960) показал, что липофусцин миокарда является естественным продуктом преобразования контрактильных элементов.

Липохромы (или лютеины) — самый распространенный пигмент тела. Это тонкодисперсные растворимые в жире желтые зернышки, благодаря которым сыворотка крови, транссудаты, клетчатка, желтое тело яичников, кора надпочечников принимают более или менее ясную желтую окраску. Липохромы соединены с жирами, но не окрашиваются жировыми красителями. Под воздействием окислительных ферментов липохромы бледнеют, а под влиянием алкоголя принимают кристалическую форму. Липохромы обнаружены также в органах, лишенных желтой окраски, например в коже, селезенке, печени. Они сообщают желто-зеленый цвет некоторым опухолям (хлоромы), колониям микроорганизмов, например стафилококкам.

C одной стороны, липохромы связаны с метаболизмом, главным образом жира и белков. C другой стороны, а по мнению некоторых авторов даже

Рис. 22. Бурая атрофия печени. Обилие зерен липофусцина в атрофичных клетках паренхимы.

главным образом, они являются экзогенным продуктом, будучи производным растительных пигментов каротина и ксантофилла, имея, следовательно, прямое отношение к жирорастворимым витаминам. B связи с этим указывается, что цвет желтого тела обусловлен отложениями каротина, так же как и желтая окраска кожи ладоней и подошв, а также костей у больных диабетом, поглощающих большие количества растительной пищи. Правильнее все же полагать, что липохроматоз и ксантоматоз^[44] у диабетиков связан с накоплением не только витамина A (каратиноидов), но и липоидов, а именно холестерина, с которым соединены липохромы.

Г e M O Г Л O б И H и г e M O г л O б И H O г e H H ы e П И Г M e H T а ц и и

Гемоглобин (хромопротеид, высокомолекулярное белковое тело) придает крови специфическую окраску, гак же как мышцам окраску мяса придает близкий к гемоглобину по химической структуре миоглобин.

Отщепление гемоглобина (HB) от эритроцита называют г e м о л и з о м.

Гемолиз может быть интраваскулярным, т.е. происходить в циркулирующей крови, и экстраваскулярным, т. e. происходящим, например, в очагах кровоизлияний.

Гемолиз по существу своему — это физиологическое явление, связанное со старением эритроцитов и ихнепрерывным разрушением под воздействием физиологических гемолизинов, особенно в условиях замедленного кровотока или его остановки, что имеет место в синусных пространствах селезенки, печени, костного мозга.

B отдаленном филогенезе, например у беспозвоночных, гемоглобин нормально является растворенным в плазме.

B патологии человека гемолиз может наблюдаться как местно, например в области стазов крови, так и во всем кровяном русле.Последнее бывает: 1) после переливания несовместимой крови (под воздействием изоагглютининов и изогемолизинов); 2) при освобождении гемолизинов мертвыми тканями, например в опухолях; 3) при различных экзогенных интоксикациях (мышьяковистый водород, бертолетовая соль, уксусная кислота, сапонин, змеиный яд, толуилендиамин, фенилгидразин, некоторые грибы); 4) при пароксизмальной гемоглобинурии, связанной с местным охлаждением; 5) при анемиях независимо от того, будут ли они связаны с патологией кровотворения,например при злокачественном малокровии, при.некоторых формах гемолитической желтухи, или с банальной кровопотерей; 6) при некоторых травматических воздействиях, не сопровождающихся кровопотерей, как при ожогах, при действии воздушной волны и т. n.; 7) при инфекционных заболеваниях (сепсис, анаэробные инфекции, малярия, некоторые спирохетозы, например возвратный тиф, сифилис); 8) при желтухе, т. e. при наводнении крови желчными пигментами и кислотами.

Приведенный перечень причин гемолиза свидетельствует о большом разнообразии внешних и внутренних факторов, могущих лежать в основе этого явления. B одних случаях — это «серогенный гемолиз», т.е. результат прямого повреждающего действия физических и химических факторов на нормальную кровь, в других — «корпускулярный», т.е. гемолиз, связанный со специфическими условиями, касающимися качества крови, а именно: понижение резистентности эритроцитов¹, сроков их циркуляции^{[45] [46], появление в крови аутоантител типа гемолизинов, агглютининов и т.п. K этой же категории относятся врожденные пороки развития эритроцитов, а также и самой структуры молекулы гемоглобина (шаровидные, серповидные эритроциты, анизоцитоз, мегалобластоз и т. п.)[47].}

He всегда, однако, гемолизирующее действие поддается объяснению. Так, фенилгидразин вызывает гемолиз in vivo, но не in vitro. Гемолиз, возникающий по ходу инфекционных заболеваний, также необъясним только с позиций действия на кровь соответствующих возбудителей. Острая гемолитическая малярия с гемоглобинурией возникает лишь изредка по ходутропи- ческой малярии, леченной хинином, т. e. при каких-то особых физиологических условиях индивидуального значения.

Индивидуальный фактор особенно ярко выступает при п a p о к с и з- м а л ь н о й г e м о г л о б и н у p и и, когда циркулирующий в плазме гемолизин получает свойство соединяться с эритроцитами при охлаждении. Даже охлаждение одной конечности с наложенным на нее жгутом позволяет в этих случаях обнаружить гемолиз в отводящих венах.

Попытки объяснить пониженную резистентность эритроцитов и гемолиз только изменением формы эритроцитов, например при врожденной гемолитической желтухе, также не увенчались успехом, поскольку после сплен- эктомии, устраняющей гемолиз, отнюдь не обязательно сфероциты становятся двояковогнутыми,т.е. по форме нормальными эритроцитами.

Свободный гемоглобин может проникать в ткани, пропитывая их и придавая им медно-красные оттенки цвета. Таковы розеолезные и папулезные инфекционные экзантемы при сифилисе, сыпном тифе.

Большие количества свободного гемоглобина могут безболезненно выделяться почками (гемоглобинурия). Однако даже при сильном гемолизе этим путем выделяется не свыше 10% свободного гемоглобина, главная же масса его утилизируется организмом, перерабатываясь в пигменты желчи — билирубин, билифусцин; часть гемоглобина абсорбируется эритроцитами.

Если выделение гемоглобина почками в обычных условиях не вызывает патологических явлений, то при изменении условий, например при потерях воды, при высокой кислотности мочи, в нижних отделах почечных канальцев образуются массивные цилиндры, дающие бензидиновую реакцию на гемоглобин. Такой г e м о г л о б и н у p и й н ы й н e ф p о з часто заканчивается растяжением канальцев (нефрогидроз), анурией и уремией.

Замечено, что состав крови выравнивается быстрее, если анемия возникает вследствие гибели эритроцитов, а не в результате кровопотери; гемоглобин в первом случае используется непосредственно для кровотворения.

Токсического действия свободный гемоглобин не оказывает. Ho при переходе его в метгемоглобин под воздействием некоторых гемолизирующих факторов (мышьяковистый водород, бертолетова соль, анаэробная инфекция, синдром отдавливания и т.п.) возникающие метгемоглобинемия и метгемо- глобинурия имеют роковое значение, вызывая тяжелые нарушения тканевого дыхания в силу трудности диссоциации кислорода, а также нарушенной почечной деятельности, т.е. гемоглобинурийного нефроза.

По аналогии с гемоглобинемией и гемоглобинурией наблюдаются м и o- г л о б и н e м и я и м и о г л о б и н у p и я с такими же последствиями. Чаще всего это встречается при травме больших мышечных массивов, например при отдавливании их обрушившимися зданиями (crush syndrome английских авторов). Миоглобинурия может наблюдаться также при диффузных воспалительных процессах и миолизе, например при дерматомиозитах.

Распад гемоглобина

Сравнительно значительная длительность жизни эритроцитов связана с их относительно ничтожной химической «изнашиваемостью», так как сами они почти не нуждаются в кислороде, и, по-видимому, лишены аутолитических ферментов. B то же время структура эритроцитов обусловливает их стойкость по отношению к значительным и внезапным колебаниям тканевого и сосудистого тонуса. Они очень упруги и сохраняют свою форму даже при прохождении сосудов, диаметр которых много меньше диаметра эритроцитов. Форма их сохраняется и при диапедезе. Из сказанного возможен вывод, что, подвергаясь непрерывно насильственным толчкам и сдавливаниям в капиллярных и синусных пространствах, структуры эритроцитов непрерывно и автоматически испытываются на прочность, в частности на прочность связи белковой частицы, т. e. глобина, с гемоглобином. Условия и образ жизни индивидуума, питание, факторы тренировки, акклиматизации, функциональной активности органов кровотворения в какой-то мере со своей стороны определяют степень и темпы старения и деструкции эритроцитов.

Деструкция эритроцитов идет двояким путем — через гемолиз и через фагоцитоз. И тот, и другой процесс, особенно эритрофагию, можно наблюдать у людей и животных в селезенке, в костном мозгу, в лимфатических узлах, в печени. Эритрофагия происходит главным образом в клетках рети- куло-эндотелия, но она наблюдается, например, и в зонах кровоизлияний при участии гистиоцитов клетчатки, альвеолярного эпителия легких (при застое в малом круге кровообращения) и т.п. Некоторые авторы особое значение придают печеночным клеткам, внутри протоплазмы которых может происходить массивный распад эритроцитов и образование билирубина. Эритрофагия наблюдается в широком масштабе при нарушениях питания и пищеварения у грудных детей, при гемолитической анемии.

При переливании несовместимой крови эритрофагия распространяется и на циркулирующую кровь реципиента, поскольку плазма нормальных людей часто содержит опсонины для клеток крови другой группы.

B принципе эритрофагия — нормальное физиологическое явление (И. И. Линтварев, 1911), имеющее прямую связь не только с регенерацией крови, но и с образованием пигментов желчи, которые близки или идентичны дериватам гемоглобина. Так, гематоидин, один из продуктов распада гемоглобина, фактически является изомером билирубина желчи (Вирхов, 1847).

Постояннаяэкскреция желчи, как и активность костногомозга, косвенно свидетельствуют о непрерывно идущей деструкции эритроцитов, о глубоких биологических закономерностях, лежащих в основе связи пигментов крови и желчи.

Фрагментация эритроцитов имеет ограниченное значение и в норме встречается у некоторых животных (шистоциты Эрлиха). B патологических условиях фрагментация отмечается при ожогах, при злокачественном малокровии, после кровопотерь.

П p о д у к т а м и p а с п а д а гемоглобина являются: гематин, гемато- порфирин, гемосидерин, гематоидин, гемофусцин.

Г e м а т и н (или гемохромоген) возникает при гидролизе оксигемоглобина. B патологии человека образование гематина (аморфный бурый пигмент) наблюдается при малярии (рис. 23). Этот пигмент образуется в телах эритроцитов, пораженных плазмодиями малярии, и связан с отщеплением глобина, используемого паразитом. Нельзя, впрочем, утверждать, что малярийный пигмент представляет собой чистый гематин. Физические и химические свойства его не всегда одинаковы. B общем он очень близок к формалиновому пигменту, образующемуся в тканях, богатых кровью, если фиксацию производят кислым формалином.

Малярийный пигмент содержит и железо^[48], которое входит также в состав гематина, получаемого лабораторно. Сходство малярийного пигмента смела- нином чисто внешнее, и применение к нему синонима «гемомеланин» не оправдано.

Отложения малярийного пигмента во внутренних органах придают цвету селезенки, печени, а иногда и головного мозга (при малярийной коме)

аспидно-серый оттенок. Эти отложения могут претерпевать обратное развитие, пигмент же перерабатывается частью в билирубин желчи, частью (отщепленное железо) идет на кровотворение или в виде гемосидерина откладывается в тех же органах.

Примером отложений гематина могут служить геморрагические эрозии и язвы желудка, где под воздействием ферментов желудочного сока и соляной кислоты гемоглобин превращается в солянокислый гематин (или гемин), придающий образовавшимся дефектам слизистой оболочки, вернее, слизи, покрывающей эти дефекты, буро-черный цвет. Солянокислый гематин легко кристаллизуется (проба Тейхмана).

Рис. 23. Малярийный меланоз печени.

Г e м а т о п о p ф и p и н — флуоресцирующий пигмент, близкий K билирубину; содержит железо, не определяемое гистохимически. B небольшом количестве имеется в крови и моче, играя, по-видимому, роль антагониста меланина и повышая чувствительность кожи к свету. При значительном содержании гематопорфирина в крови [в случаях свинцовых отравлений, острых отравлений веществами типа сульфонала,при пеллагре, при специфических нарушениях обмена врожденного порядка (porphyria congenita)] развиваются более или менее тяжелые симптомы повышенной чувствительности кожи к ультрафиолетовым лучам; при этом на открытых частях тела, главным образом на руках, лице, шее, возникают воспалительные процессы (эритема, пузыри, нагноение, язвы), переходящие в дальнейшем в глубокую атрофию кожи с ее депигментацией.

Врожденная порфирия сопровождается рядом расстройств со стороны органов пищеварения (рвота, диарея), нервной системы. Кожа, кости и моча бывают окрашены в ярко-красный цвет гематопорфирина. Пигмент обнаруживается и в кале.

Красная флуоресценция эритроцитов, связанная с наличием в них пор- фирина, отмечается при злокачественном малокровии, когда, по-видимому, и самое кровотворение, т. e. построение молекулы гемоглобина, происходит по эмбриональному типу через фазу порфирина.

Г e м о с и д e p и н — золотисто-желтый, обычно аморфный пигмент, дающий четкую реакцию на железо¹. Образование гемосидерина наблюдается как при внутрисосудистом, так и при внесосудистом распаде крови и происходит после фагоцитоза целых эритроцитов, или гемоглобина. Другими словами, гемосидерин является продуктом внутриклеточного ферментативного расщепления гемоглобина. Таким свойством обладают клетки мезенхимы, особенно гистиоциты, ретикуло-эндотелий, а также эпителиальные клетки [печени, почек, кожи, слюнных, потовых желез, легких (рис. 24) и др.].

Рис. 24. Бурая индурация легких. Обилие клеток альвеолярного эпителия, заполненных гемосидерином. Пневмосклероз.

Обычно гемосидерин возникает в течение первых 24 часов, истекших с момента кровоизлияния в ткань. Это может быть показано и в тканевых культурах [Риш (A. Rich)]. Однако сроки появления гемосидерина, как и гема- тоидина (см. ниже), при различных условиях и у различных животных очень колеблются. Значительная пигментация органов гемосидерином придает им ржаво-бурую окраску (гемосидероз).

Яркие формы гемосидероза, особенно печени («пигментный цирроз»), поджелудочной железы, слюнных желез, наблюдаются при г e м о x p о м a- тоз e (стр. 107).

Формально близкие, но принципиально отличные картины наблюдаются притрансфузиональном сидерозе [Каппель(О.Сарре11,19Ь7) с сотрудниками].

Г e м а т о и д и н имеет вид желто-коричневых кристаллов (ромбические пластинки,звездочки, иголки) или зерен и наблюдается на участках более или менее старых кровоизлияний^{[49] [50]. Он возникает внутриклеточно, спустя 5—10 дней после появления гемосидерина, но в клетках не остается; по-видимому, его образование связано с распадом клеток, т. e. с угасанием всякой жизнедеятельности в очаге кровоизлияния. Действительно, залежи гематоидина, как и кристаллов фосфорнокислого железа, обычно обнаруживают в глубине старых ишемических инфарктов, гематом и т. п.}

Гематоидин не содержит железа и химически идентичен билирубину.

Иногда гемоглобиногенные пигментации имеют характер диффузного прокрашивания, имбибиции волокон и клеток коллоидным железом. Такая имбибиция ретикулярных волокон отмечается, например, в селезенке. Там же встречаются видимые невооруженным глазом «табачные узелки», т. e. звездчатые рубчики коричневого цвета.Тканьэтих рубчиков импрегнирована коллоидным железом и содержит свободные кристаллы фосфорнокислого железа. Волокнистые и шаровидные структуры в этих рубцах могут симулировать скопление грибков.

B легких пропитывание коллоидным железом эластического каркаса наблюдаетсяпри венозномзастое на фонегемосидероза,т. e. буройиндурации. B гематомах, окружающих раневой канал в легком, аналогичное явление отмечается в волокнах фибрина.

При отравлении окисью углерода коллоидное железо может пропитывать целые невроны, а также стенки капилляров наряду с образованием свободных капель различной величины. Железо может выделяться слизистой оболочкой желудка, абсорбируясь затем в слизистой двенадцатиперстной и тощей кишок. To же наблюдается при обильных или повторных трансфузиях крови.

Наряду с гемосидерином в тканях могут выпадать и другие сидерины, например миогенного происхождения, т. e. возникающие из миоглобина.

Железо может выпадать в порядке фанероза, например из ферратина клеточной протоплазмы, какэто описывается в печени при болезни Боткина.

Отложения экзогенного железа также наблюдаются, например, при промышленных сидерозах легких, при сидеро-силикозах.

O гемофусцине см. выше — Липофусцины (стр. 91).