ЭТИОЛОГИЯ ОПУХОЛЕЙ

Агенты, которые вызываютобразование опухолей, называются онкогенными. Агенты, вызывающие образование злокачественных опухолей, называются канцерогенными.

B настоящее время принято рассматривать четыре группы причин в онкогенезе: это действие химических, физических, вирусных и генетических факторов.

Химический онкогенез

Кхимическомуонкогенезу относят: действие канцерогенных веществ; пищевой онкогенез; гормональный онкогенез.

Действие канцерогенных веществ. Канцерогенные вещества — это вещества, которые достоверно вы- зываютобразованиеопухоли или,по крайней мере,вы- зываютувеличение частоты заболеваемости раком. Большое количество канцерогенных веществ было выявлено во время экспериментов на животных, но из-за разницы вдозах, вызывающих эффект, и метаболических различий между видами нельзя полностью переносить результаты этих исследований на людей. B этой лекции будутрассмотреныте канцерогенные вещества, которые имеют наибольшее значение в возникновении опухолей у людей. Важно подчеркнуть, что: 1 — причина большинства (95%) опухолей у человека неизвестна; 2 — в большинстве случаев опухоли имеют многофакторное происхождение; 3 — за исключением курения, агенты, обсуждаемые ниже,являются причиной в относительно небольшом количестве случаев.

Оценить возможные канцерогенные эффекты многих индустриальных, сельскохозяйственных и бытовых химических веществ, находящихся в низкихдозах в окружающей среде, очень трудно. Одна из главных проблем, связанных с идентификацией канцерогенных химических веществ — это длинный скрытый период, который длится 20 или болеелет. Если вещество не приводит к тяжелым последствиям немедленно, то трудно установить степень его канцерогенности ввиду огромного количества химических веществ, действию которых человек подвергается в течение всей жизни.

Большинство канцерогенныххимических веществ вызываютизменения вДНК,включающее повреждение пуриновых и пиримидиновыхоснований,делециюхро- мосом, разрывы цепей и образование перекрестных связей.

Канцерогенные химические вещества, которые действуютлокально,то есть в месте поступления в организм, и не подвергаются метаболическим изменениям, называются непосредственными или прямодействующими канцерогенными веществами. Другие вещества вызывают опухоли только после метаболических преобразований в более активные формы внутри организма. Их называют проканцерогены. Активные канцерогенные производные называются канцерогенными окончательными веществами.

Активность канцерогенных веществ значительно варьирует. B экспериментальныхусловияхбыли определены минимальные концентрации некоторых веществ, обязательно вызывающие развитие опухоли. Например, для сахарина это 10 г/кг/д (огромная доза — канцерогенное вещество с низкой активностью); для 2-нафтиламина — IO'¹ г/кг/д; бензидина — IO ² г/кг/д. и аф- латоксина B₁ — IO'⁶ г/кг/д (наиболее мощное известное канцерогенное вещество).

A. Полициклическиеуглеводы: первым описанным канцерогенным веществом была сажа. Perdvall Pott в 1775 в Лондоне установил, что сажа являлась причиной рака мошонки у трубочистов. Сажа из дымоходов накапливалась в складках кожи мошонки, что приводило к развитию рака в ней. Намного позже были определены активные канцерогенные вещества в саже и угольной смоле — это группа полициклических углеводов, наиболее активными из которых были бенз[а]- пирен и дибензантрацен. Аппликация на кожу малых количеств этих полициклическихуглеводовуэкспери- ментальных животных регулярно вызывала развитие рака кожи.

Б. Курение сигарет: курение сигарет приводит к повышению риска возникновения рака легкого, мочевого пузыря, гортани и пищевода. Курение сигарет с фильтром и более новых сигарет с низким содержанием никотина и смол не намного уменьшает риск.

Сигаретный дым содержит многочисленные канцерогенные вещества, наиболее важными из которых, вероятно, являются полициклические углеводы (смолы). Хотя они являются канцерогенными прямодействующими веществами в коже, при развитии рака мочевого пузыря и легких они выступают как проканцерогены. Вдыхаемые полициклическиеуглеводы преобразовываются в печени при помощи микросомального фермента — арилгидроксилазы — в эпоксиды. Эти эпоксиды (канцерогенные окончательные вещества) являются активными соединениями, связывающимися с гуанином в ДНК, что ведет к неопластическому преобразованию. У курильщиков с развившимся раком легкого активность арилгидроксилазы была намного выше, чем у некурильщиков и курильщиков, не имеющих рака. Риск развития рака варьирует в различных исследованиях, но было установлено, что у человека, выкуривающего 1 пачку сигарет в день в течение 10 лет (10 лет «накопления»), он приблизительно в десять раз выше, чем у некурильщика. Если курильщик бросает курить, то снижение риска возникновения рака до уровня не- ’ курильщика происходит приблизительно через Юлет.

B. Ароматические амины: воздействие ароматических аминов типа бензидина и нафтиламина вызыва- етувеличение частоты возникновения рака мочевого пузыря (впервые их действие было обнаружено у рабочих кожной и химической отраслей промышленности). Ароматические амины являются прокарциногена- ми, которые проникают в организм через кожу, легкие и кишечник и их карциногенный эффект проявляется, в основном, в мочевом пузыре. B организме они преобразовываются в карциногенные метаболиты, которые экскретируются почками. Накопление мочи в мочевом пузыре усиливает канцерогенный эффект в слизистой оболочке.

Г. Цикламаты и сахарин: эти вещества являются искусственными подсластителями, которые широко используются больными'с сахарным диабетом. Введение больших количеств этих веществ приводит к возникновению рака мочевого пузыряуэкспериментальныхжи- вотных. Четкихдоказательств канцерогенности ихдля человека нет,т.к. еще не обнаружили, каким путем они преобразуются в окончательные канцерогенные вещества.

Д. Азокрасители: эти красители раньше использовались как продовольственные окрашивающие вещества, пока не было доказано, что они вызывают развитие опухолей печени у крыс. C тех пор были запрещены. Менее опасные представители этой группы,такие как трипановый синий и синька Эванса, до сих пор используются для окраски гистологических препаратов.

£. Афлатоксин: афлатоксин — это ядовитый метаболит, производимый грибом Aspergillus fLavus, который, как предполагается, является основной причиной рака печениулюдей. Гриб растет на неправильно хранимом продовольствии, особенно зерне и арахисе. B Африке поступление больших количеств афлатокси- на с пищей сопровождается высокой частотой возникновения гепатоцеллюлярного рака. Поступающий афлатоксин окисляется в печени, что приводит к появлению окончательного канцерогенного вещества, которое связывает гуанин в ДНК клеток печени. B больших количествах токсин вызывает острый некроз клеток печени, сопровождаемый регенераторной гиперплазией и, возможно, развитием рака.

Ж. Нитрозамины: их способность реагировать с нуклеиновыми кислотами и цитоплазматическими макромолекулами обеспечиваеттеоретическую основудля их канцерогенного действия.

вий хранения продовольствия с широким использова- ниемхолодильныхустановок.что позволилоуменьшить потребность в консервантах. Высокая заболеваемость раком желудка в Японии, как предполагают, связана больше с потреблением больших количеств копченой рыбы (содержащей полициклические углеводы), а не благодаря высокому содержанию нитрозаминов в продуктах.

3. Бетельный лист: жевание бетельного листа и га и бетельного ореха в Шри-Ланке и некоторых областях Индии связано с высокой заболеваемостью раком ротовой полости. Карциногенный агент не был идентифицирован, но как полагают, он присутствует или в бе- тельном (Areca) орехе, или в измельченном известняке или табаке, которые обычно жуют вместе с бетельным листом.

И. Противоопухолевыелекарства: некоторыеле- карства, используемыедлялечения опухолей (алкилирующие агенты, типа циклофосфамида,хлорамбуцила, бисульфана и тиотефа) воздействуют на синтез нуклеиновых кислот и в опухолевых клетках, и в нормальных клетках и могут вызывать онкогенные мутации. Лейкемия — наиболее частое неопластическое осложнение химиотерапиирака.

К. Асбест: асбест широко использовался как изоляционный и огнеупорный материал и найден почти во всех постройках, возведенных в США с 1940 по 1970 год. Самое большое индивидуальное поражение асбестом происходило у рабочих верфей во время второй мировой войны. Кроцидолит(разновидность асбеста), имеющий самые тонкие волокна (диаметр < 0.25 мм), представляет наибольшую опасность. Асбестоз также ведет к быстрой фиброзной пролиферации в плевре, что приводит к образованию волокнистых бляшек, которые, вместе с фиброзом легочной ткани, являются надежными радиологическими индикаторами запылениялегких асбестом.

1. Злокачественная мезотелиома — это редкое новообразование развивается из мезотелиальных клеток, главным образом в плевре, но также может наблюдаться в брюшине и перикарде. Почти все пациенты со злокачественной мезотелиомой имеют в анамнезе работу с асбестом.

2. Бронхогенная карцинома — у людей, работавших с асбестом, риск возникновения рака легкого приблизительновдва раза выше,чем в популяции; этот риск значительноувеличивается, если человек курит.

Л. Другие промышленные канцерогенные вещества: было выявлено множество других агентов, вызывающих развитие опухолей. У шахтеров повышение заболеваемости раком легкого связано с ингаляцией тяжелых металлов, таких как никель, хром и кадмий. У рабочих в сельском хозяйстве повышение заболеваемости раком кожи и в меньшей степени раком легких связано с мышьяком, который входит в состав некоторых пестицидов. Винилхлорид — газ, используемый B производстве поливинилхлорида, как оказалось, связан

с возникновением злокачественных сосудистых новообразований (ангиосарком)печени.