Глава 3 ГРАНУЛЕМАТОЗНОЕ ВОСПАЛЕНИЕ, ВЫЗВАННОЕ ВИРУСАМИ, РИККЕТСИЯМИ И БАКТЕРИЯМИ
Инфекционные гранулемы возникают при взаимодействии микроорганизмов с клетками макроорганизма. Bce они построены по одному гистогенетическому плану (см. главу 2). По механизму развития инфекционные гранулемы являются в основном иммунными.
По морфологической структуре они имеют большое сходство между собой, что объясняется близостью их морфогенеза и патогенеза. B ряде инфекционных гранулем имеются признаки, которые позволяют говорить о «специфичности» некоторых инфекционных из них. Так, в гранулеме риносклеромы встречаются своеобразные макрофаги с разбухшей светлой цитоплазмой и наличием в ней возбудителя гранулемы. Эти клетки описаны Ми- куличем и носят название «клеток Микулича». B лепрозной гранулеме макрофаги фагоцитируют возбудителя, который накапливается в цитоплазме макрофага, макрофаг разбухает, в его цитоплазме появляются жировые вакуоли. Такие макрофаги очень характерны для лепрозной гранулемы, они описаны P. Вирховым и называются «лепроматозными клетками Вирхова». B ряде гранулем видны значительные скопления нейтрофильных гра- нулоцитов, нередко отмечается нагноение.Гранулемы с нагноением наблюдаются, например, при псевдотуберкулезе, а также при нетуберкулезном микобактериозе; в некоторых гранулемах в воспалительный процесс вовлекаются сосуды и развиваются васкулиты, как, например, в сифилитической гранулеме.
Очаговые скопления (пролифераты) клеток СФМ могут встречаться при многих инфекционных заболеваниях, вызываемых вирусами, риккетсиями, бактериями и грибами. B некоторых случаях такие скопления (гранулемы) выявляются в острой фазе заболевания, т. e. наблюдается ситуация, противоречащая ранее данному .определению гранулематозного воспаления как разновидности хронического воспаления. Кроме того, наблюдается и другое противоречие: при ряде инфекций, например при брюшном тифе, возбудитель ие отличается особой устойчивостью к переваривающему действию гидролаз макрофагов.
B этой связи заслуживает внимания мне-ние исследователей, предлагающих расценивать некоторые инфекционные заболевания (сыпной тиф, листерил- лез и др.) как острые инфекционные гистиоцитозы. Мы положительно относимся к тенденции выделить группы неопухолевых доброкачественных, в том числе инфекционных гистиоцитозов (см. заключение монографии).
Б о л e з н ь Д ю p а н а - H и к о л о - Ф а в p а, и л и в e н e p и ч e с к а я л и м ф о г p а н у л e м а [Майсюк А. П., 1964], относится к числу острых инфекционных заболеваний, вызываемых вирусами. Автор выделяет две формы заболевания: паховую венерическую лимфогранулему и гениторектальный синдром. При образовании первичного эффекта происходит инфильтрация ткани лимфоцитами, плазмоцитами и эпителиоидными клетками. Встречаются также скопления полинуклеаров в виде микроабсцессов. B паховых лимфотических узлах, по данным А. П. Майсю- ка (1964), отмечается формирование микроабсцессов и гумм. Очаги некроза окружены по периферии эпителиоидными клетками. При прогрессировании процесса образуются свищевые ходы, в стенке которых видна зона некроза и более наружная из эпителиоидных клеток с единичными гигантскими многоядерными клетками Пирогова — Лангханса или Штернберга.
При с ы п н о м т и ф e, по данным Л. В. Попова (1875), И. В. Давыдовского (1923), А. П. Авцына (1946) и других исследователей, формируются макрофагальные периваскулярные пролифераты в коже и головном мозге. B адвентиции капилляров кожи и периадвентициально отмечается пролиферация гистиоцитов. B головном мозге образуются узелки из· микроглиальных клеток, локализующихся преимущественно вокруг мелких сосудов — сыпнотифозные гранулемы. Эти гранулемы выявляются наиболее часто на 2—4-й неделе болезни. B дальнейшем они бесследно исчезают, хотя могут обнаруживаться и через 6 мес после начала заболевания [Авцын А. П., .1964].
При б а к т e p и а л ь н ы x и н ф e к ц и я x могут формироваться макрофагальные узелки, а также «смешанные» и эпителиоидно-клеточные гранулемы.
Так, при ту- л я p e м и и, как отмечает П. П. Движков (1964), в месте внедрения инфекции развивается первичный аффект в виде папулы. Одновременно в дерме могут образовываться узелки, имеющие некротический центр, окруженный эпителиоидными клетками и лимфоцитами с примесью гигантских клеток Пирогова — Лангханса. B регионарных лимфатических узлах наряду с очагами некроза могут быть гранулемы. B легких обнаруживаются как пневмониты, так и туляремийные гранулемы, расположенные в лимфоидной ткани бронхов.Сап, по данным П. П. Движкова (1964), протекает в виде острой или хронической формы. При острой форме заболевания, протекающей как сапная септицемия, могут определяться начальные признаки формирования гранулемы в коже; при этом в дерме видны очаговые скопления полиморфноядерных лейкоцитов, а вокруг них — зона из гистиоцитов и эпителиоидных клеток. При хронической сапной инфекции в легких могут выявляться очаги воспаления типа туберкулоидных.
При б p у ц e л л e з e выделяют хроническую, подострую и острую стадии заболевания. B хронической стадии наблюдается продуктивное воспаление в - внутренних органах. При этом в интерстиции почек, как и в миокарде, селезенке, органах внутренней секреции, костномозговой ткани, могут быть эпителиоидно-клеточные гранулемы [Очкур П. П., 1964].
Выделяют несколько клинических форм листереллеза: ангинозную, ангинозно-септическую, нервную,
септически-гранулематозную, глазожелезистую и др. При ангинозно-септической форме в печени и миокарде могут формироваться узелки из лимфоцитов и макрофагов. Так, в наблюдении T. M. Преображенской (1966) такие узелки в печени состояли из скоплений сравнительно мелких клеток с гиперхромным неправильной формы ядром и напоминали узелки из купферовских клеток — звездчатых ретикулоэндотелиоцитов (рис. 10, a). B миокарде имелось аналогичное скопление клеток вблизи мелкой веточки коронарной артерии (рис. 10, б). Как видно из рис. 10, указанные скопления не образуют типичных зрелых макрофагальных, а также эпителиоидно-клеточных гранулем — характерна реактивная пролиферация незрелых макрофагов без заметной тенденции к созреванию и развитию, типичных для гранулем: Септическо-гранулематозная форма листереллеза, по данным П.
П. Движкова (1964), наблюдается у беременных и новорожденных. При этом во внутренних органах могут формироваться узелки из макрофагов, в связи с чем данное заболевание относят к инфекционным ретикулоэндотелиозам.При в e н e p и ч e с к о й г p а н у л e м e, или доно- ванозе (язвенная гранулема половых органов), в месте внедрения инфекции формируется гнойничок, а затем язва с сосочковыми разрастаниями по краям.
10. Макрофагальные гранулемы при листереллезе. Окраска гематоксилином и эозином. Xl50 (препараты T. M. Преображенской).
а — скопление из купферовских клеток (звездчатых ретикулоэндотелноцитов) в печени: б гранулочл в пнтеретипин чиокардл
Согласно данным D. V. Spagnolo и соавт. (1984), возможна экстрагенитальная локализация воспалительного процесса. Так, у женщины 22 лет выявлены эритематозные бляшки в подмышечной области. B биоптате кожи обнаружены очаговые скопления диаметром до 40 мкм из гистиоцитов; в цитоплазме клеток содержались тельца Донована (тельца Арагана). C помощью электронно-микроскопического исследования авторы подтвердили бактериальную природу этих внутриклеточных включений
D. V. Spagnolo и соавт. указывают на возможность гематогенного распространения венерической гранулемы в кости, суставы, легкие, печень и селезенку.
N. Rubinstein и соавт. (1983) наблюдали у женщины 20лет рецидивирующую кондилому перианальной области, а также острый отек стенок влагалища. При гистологическом исследовании кожи, взятой из участка входа во влагалище, обнаружены наряду с диффузными инфильтратами гранулемы с гигантскими клетками. Для этого процесса весьма характерны лимфостаз и слоновость в области наружных половых органов.
Особого внимания заслуживают так называемые б p ю ш н о т и ф о з н ы e г p а н у л e м ы: узелковые клеточные скопления из больших клеток со светлой цитоплазмой, которые обнаруживаются в солитарных и групповых фолликулах тонкой кишки, в регионарных лимфатических узлах и селезенке (стадия мозговидного набухания — первая стадия местных изменений в тонкой кишке).
Эти клетки рассматривали как ретикулярные. Однако ретикулярные клетки, по-видимому, идентичны дендритным, т. e. стромальным клеткам лимфоидных органов, и не относятся к макрофагам (см. главу 1). B связи с этим вопрос о природе указанных клеточных скоплений нуждается в дополнительном изучении.И e p с и н и о з ы — это группа инфекционных заболеваний, вызываемых Y. pseudotuberculosis и Y. entero- colitica.
Существует несколько клинико-анатомических форм иерсиниозов: 1) абдоминальная; 2) скарлатиноподобная; 3) артралгическая; 4) стертая латентная [Авцын Ά. I1., Жаворонков A. A., 1980]. При абдоминальной, наиболее часто встречающейся форме заболевания, имеют место ап- пендикопатии и аппендициты, мезаденит, терминальный илеит, гастроэнтерит, энтероколит, гепатит, панкреатит.
По данным А. П. Авцына и А. А. Жаворонкова, при воспалительном поражении червеобразного отростка,
Рис. 11. Гранулема при иерсиниозе. Окраска гематоксилином и эозином (препараты А. А. Жаворонкова).
а-эпителиоидно-клеточная гранулема с гигантской многоядерной клеткой Пирогова^Пангханса. X400;
6—редкая нейтрофильная инфильтрация узелка. X250.
вызванного иерсиниями, наряду с диффузной нейтрофильной и эозинофильной инфильтрацией возможно формирование гранулем, состоящих из ретикулярных и эпителио- идных клеток с единичными гигантскими клетками Пирогова — Лангханса (рис. 11). При этом, по мнению авторов, иерсиниозные гранулемы при аппендиците локализуются в подслизистом слое; они отличаются наклонностью к некрозу и гнойному расплавлению центра гранулемы. При терминальном илеите возможно образование язв, а в брыжеечных лимфатических узлах наряду с неспецифическими воспалительными изменениями могут формироваться гранулемы с некрозом центральной части и зоной эпителиоидных клеток (см. рис. 8; рис. 11), единичных клеток Пирогова-Лангханса по периферии. Воспалительный процесс может локализоваться также и в других группах лимфатических узлов, например в шейных.
Характерная особенность иерсиниозных гранулем — наличие в центре зоны некроза или скопления нейтрофиль- ныхгранулоцитов (абсцедирование). Попериферии некротического центра располагаются эпителиоидные клетки и единичные гигантские клетки Пирогова — Лангханса. Нередко очаги гранулематозного воспаления нечетко отграничены от периферического диффузного воспалительного инфильтрата и ткани органа (см. рис. 11). Весьма характерна инфильтрация самой гранулемы и периграну- лематозных участков нейтрофильными лейкоцитами.
P и н о с к л e p о м а (с к л e p о м а) — хроническая инфекционная гранулематозная болезнь, которая встречается в виде эндемических очагов в Белоруссии, Индии, Пакистане, Центральной Африке. Отдельные эндемические очаги риносклеромы зарегистрированы в некоторых странах Европы. Возбудитель болезни — грамотри- цательная динлобацилла (палочка Волковича — Фриша) — поражает слизистую оболочку верхних дыхательных путей (носа, гортани, реже трахеи и бронхов). Попадая в слизистую оболонку аэрогенным путем, диплобацилла обусловливает воспаление, которое имеет три стадии.
Первая стадия — катаральная. Она характеризуется полнокровием слизистой оболочки, скоплением в ней плазматических клеток, макрофагов, лимфоцитов, гистиоцитов, небольшого числа нейтрофильных гранулоцитов. Макрофаги в этой стадии и на протяжении всего воспалительного процесса усиленно фагоцитируют, но полностью не переваривают диплобациллы.
Вторая стадия образования гранулем характеризуется тем, что, помимо описанных выше клеток, появляются измененные макрофаги: они превращаются в так называемые клетки Микулича. Фагоцитируя диплобациллы, мак- p о ф а г у в e л и ч и в a e т с я, в e г о ц и т о п л а з м e
появляются вакуоли, затем макрофаг погибает, а непереваренные микробы оказываются между клетками и вновь фагоцитируются другими макрофагами. Кроме того, в гранулеме появляются продукты секреции плазматических клеток белковой природы — зерна, сливающиеся в так называемые гомогенные гиалиновые pycce- левские тельца. Интересно отметить, что в риносклером- ной гранулеме не происходит трансформации хМакрофагов в эпителиоидные клетки.
Третья стадия — развитие на месте гранулемы грубого рубчика из соединительной ткани. Это приводит к некоторой деформации слизистой оболочки и иногда заканчивается сужением просвета верхних дыхательных путей, что опасно для жизни больного. При риносклероме развивается клеточный иммунитет, который морфологически выражается скоплением в гранулеме большого числа макрофагов и плазматических клеток. Ho это, видимо, нарушенный клеточный иммунитет, так как не наблюдается полного фагоцитоза возбудителя макрофагами.
T у б e p к у л e з н а я г p а н у л e м а. ІЧорфология туберкулезного воспаления тесно связана с состояние.м иМхМунной системы макроорганизма больного и в значительной степени зависит от него.
Туберкулезная микобактерия вызывает в организме больного человека многообразные клеточные иммунные реакции, к числу которых относится выраженная клеточ- щдя гиперчувствительность к туберкулопротеинам. Клеточная гиперчувствительность представляет собой TOT вид реакции, который играет важную роль в борьбе макроорганизма с туберкулезной инфекцией и составляет сущность ГЗТ. Ha ее основе возникает характерное для туберкулеза хроническое гранулематозное воспаление, в связи с чем туберкулез и отнесен к числу гранулематозных болезней. Как и при других гранулемах, микотуберкулезное воспаление начинается с повреждения ткани различной степени выраженности, вплоть до некроза, в дальнейшем к очагу повреждения быстро мигрируют нейтрофильные гранулоциты, служащие как бы первой линией защиты, а затем активные макрофаги [Чернух A. M., 1979; Adms D. 0., 1976]. Оба вида клеток обладают большой фагоцитарной активностью и сдерживают размножение бактерий.
I Ia этом фоне постепенно нарастает клеточный иммунитет: усиливается клеточная трансформация макрофагов в эпителиоидные клетки-маркеры развивающегося при формировании грунулем иммунного процесса. Эпителиоидные клетки располагаются частоколом вокруг очага повреждения ткани. При их слиянии образуются гигантские клетки типа клеток Пирогова—Лангханса с периферическим расположением ядер. По периферии возникшего воспалительного очага (гранулемы) появляются T- и В-лимфоциты с преобладанием первых, а также фибробласты. B возникшей таким образом туберкулезной иммунной гранулеме полностью отсутствуют кровеносные и лимфатические капилляры.
B связи с этим, а также вследствие высвобождения лизосомальных гидролаз из разрушенных макрофагов и нейтрофилов в центре гранулемы появляются дистрофические и некробиотические процессы, ведущие к казеозному некрозу в центре гранулемы. B его возникновении большую роль играют и туберкулезные микобактерии. Они имеют сложный химический состав и оказывают многообразное влияние на ткани. Так, липиды и липидосодержащие структуры микобактерий туберкулеза оказывают активное прямое и иммунологически опосредованное воздействие на клетки гранулемы, способствуют образованию гранулемы, активизируют макрофаги. B микобактериях туберкулеза обнаружен фактор вирулентности, который стимулирует выработку макрофагами лизосомальных ферментов, способствует возникновению казеозного некроза в центре гранулемы.
Гистогенез и иммуногенез микотуберкулезного воспаления хорошо изучен на модели гранулемы, вызванной культурой вакцины БЦЖ при подкожном ее введении крысам [Ridley M. et al., 1983]. Авторы изучали БЦЖ гранулему в трех сериях опытов: 1) гранулему вызывали подкожным введением вакцины БЦЖ и изучали на 49-й день опыта; 2) моделировали реинфекциютой же вакциной через 8 мес после первичного заражения и изучали реинфекционную подкожную гранулему на 7-й день опыта;
3) воспроизводили подкожное заражение смесью БЦЖ с избытком антиБЦЖ-антител (комплекс анти- ген—антитело) и изучали возникший очаг воспаления через 10 дней после начала опыта. Bo всех трех сериях эксперимента формировалась туберкулезная гранулема с концентрическим расположением мОН'Онуклеарных, главным образом эпителиоидных, клеток вокруг аморфного очага поражения. Использованные варианты эксперимента позволили получить новые данные о быстроте выделения микобактерий из очагов воспаления.
Оказалось, что более быстрое выделение отмечалось во втором опыте и наиболее длительное — в третьем. Общая архитектоника гранулем оказалась однотипной, но различия выявлялись при электронной микроскопии. Так, в первом ,опыте (первичное введение вакцины) было меньше активированных макрофагов, преобладали зрелые эпителиоидные клетки типа A и В, отмечался центральный некроз, а также фиброз по периферии.
Bo втором опыте (реинфекция) преобладали моноциты, макрофаги, было много активированных макрофагов и незрелых эпителиоидных клеток (больше типа А, чем типа В). При введении иммунного комплекса (антиген БЦЖ — антитело БЦЖ) в гранулеме было много моноцитов, макрофагов, эпителиоидных клеток с пузырьками в цитоплазме. Bo всех опытах в гранулемах обнаруживались лимфоциты, плазмоциты, фибробласты. Bo втором опыте отмечалось увеличение сенсибилизированных макрофагов, выявлялись единичные лимфобласты. B условиях сенсибилизации повышались биохимическая, секреторная, фагоцитарная функции всех мезенхимальных клеток. B подкожной ткани появлялись интердигитирую- щие ретикулярные клетки, отмечался усиленный кругооборот макрофагов, происходила выраженная элиминация антигена. M Ridley и соавт. (1983) отметили, что в условиях сенсибилизации усиливается васкуляризация. Bce это следует рассматривать, по мнению авторов, как проявление иммунных процессов, возникающих при формировании гранулем после введения в ткани вакцины БЦЖ. Об этом же свидетельствует факт сенсибилизации макрофагов.
Клеточный состав туберкулезных гранулем, как отмечает С. Chaplazas (1982), находится в состоянии динамики, т. e. постоянно изменяется на разных стадиях их формирования и дальнейшей эволюции. Плотно «упакованные» клетки гранулем способны принимать или отдавать усиливающие или угнетающие сигналы, обеспечивающие их функции. Ha высоте гранулематозной реакции преобладают активированные Т-лимфоциты, хотя присутствуют и В-лимфоциты, макрофаги, активно осуществляющие фагоцитарную функцию. Макрофаги при
формировании туберкулезной гранулемы превращаются в эпителиоидные клетки, менее способные K фагоцитозу, но осуществляющие пиноцитоз и выработку гидролитических ферментов. Путем слияния эпителиоидных клеток образуются многоядерные гигантские клетки Пирогова—Лангханса. Доминирующая тканевая иммунная реакция носит характер ГЗТ и возникает при персистировании микобакте-. рий в ткани. Морфологически она может рассматриваться как хроническое гранулематозное воспаление’. Известно, однако, что тканевые реакции при туберкулезном воспалении отличаются большим разнообразием. Так, в ряде случаев при заболевании туберкулезом человека, а также в эксперименте при заражении животных туберкулезной микобактерией могут преобладать сосудисто-экссудативные и некротические тканевые изменения. При этом в клеточном инфильтрате появляются лимфоциты, они трансформируются в плазматические клетки, продуцирующие специфические антитела против туберкулезных микобактерий.
B эксперименте показано, что многократная сенсибилизация кроликов микобактериями туберкулеза приводит к развитию не только клеточного, но и гуморального иммунитета, образованию в больном организме иммунных комплексов, состоящих из содержащих IgM- и IgG-анти- тел и антигенов микобактерий туберкулеза. Эти комплексы активизируют систему комплемента, что способствует появлению в ткани хемотаксических факторов для лейкоцитов, определяющих возникновение воспалительной реакции, по типу ГНТ. Механизм этой реакции при туберкулезе выяснен недостаточно, однако показано, что по мере успешного лечения больного и клинического улучшения уровень циркулирующих иммунных комплексов у больного начинает снижаться [Chaperas C.,
1982] . Как известно, тканевая реакция ГНТ морфологически проявляется поражением сосудов, повышением сосудистой проницаемости, выпотом в ткань плазмы, миграцией нейтрофилов, эозинофилов, макрофагов, лимфоцитов. Усиливается размножение туберкулезных микобактерий как в тканях, так и в фагоцитировавших их клетках. Словом, при ГНТ возникает преимущественно экссудативная тканевая реакция. Однако при повышении защитных сил организма возможно появление, а в дальнейшем усиление клеточного иммунитета. Возникающая при этом экссудативная реакция, протекающая по типу ГНТ, может смениться продуктивной, гранулематозной (по типу ГЗТ) с появлением макрофагов и их усиленной трансформацией в эиителиоидные клетки.
Такая смена видов иммунной тканевой реакции при микотуберкулезном воспалении составляет одну из характерных его особенностей и отражает волнообразное клиническое течение болезни: клиническая вспышка процесса соответствует преобладанию экссудативной тканевой реакции, а его затихание — преобладанию продуктивной, гранулематозной. Необходимо также отметить, что отягощающий течение туберкулеза казеозный некроз и расплавление последнего наблюдаются при преобладании экссудативных процессов. Высказывается предположение, что иммунные комплексы могут играть определенную роль в усилении казеозного некроза, стимулируя ферментативную лизосомальную активность нейтрофилов и макрофагов.
Таким образом, общая картина морфологических проявлений туберкулеза как болезни в целом складывается из реакций трех типов: I тип реакции развивается на основе ГЗТ, характеризуя воспалительные реакции продуктивного типа; II тип реакции развивается на основе ГНТ, характеризуя реакции экссудативного типа; III тип реакции — смешанный. B исходе каждого типа реакции может развиться фиброз туберкулезного воспалительного очага с формированием рубца, что наблюдается при благоприятном течении болезни. Развитие соединительной ткани в очаге микотуберкулезного воспаления каждого из трех типов клеточных реакций осуществляется фибробластами. B настоящее время доказано, что синтетическая функция фибробластов в очаге микотуберкулезного воспаления стимулируется лимфокинами, продуктами секреции активированных Т-лимфоцитов. Кроме того, I. Turk и R. Narayanan (1982) доказали, что эпителиоид- ные клётки микотуберкулезной гранулемы, вызванной вакциной БЦЖ, продуктами своей секреции стимулируют пролиферацию фибробластов и усиливают их синтетическую волокнообразную функцию.
Гранулемы при микобактериозах. Микобактериозы — группа болезней человека и некоторых животных, вызываемых нетуберкулезными микобактериями. По общепринятой классификации Раньона (Run- yon), все нетуберкулезные микобактерии (M) представлены четырьмя группами: 1-я группа — фотохромогенные (M. marinum, M. kansasii); 2-я группа — скотохромоген-
5*
67
ные (M. sorotulaceum, M. gordone); 3-я группа ^ нехромогенные (M. avium-intracellulare, M. xenopi); 4-я группа — быстрорастущие (M. fertuitum, m. chelonei).
Группы 1—3 являются условнопатогенными для человека и некоторых животных и относятся к оппортунистическим инфекциям, возникающим обычно у человека при наличии врожденного или приобретенного иммунного дефицита; 4-я группа патогенна для человека (см. ниже). M. Iepemiing и соавт. (1983) приводят данные о преимущественной локализации нетуберкулезных микобактерий по органам при заболевании человека. Так, M. хепорі, M kansasii, M. avium-intracellulare чаще находят при заболеваниях легких, симулирующи'х клинику легочного туберкулеза; M. sorotulaceum, M. avium-intracellulare выявляют при микобактериозном лимфадените; M. mari- num — при поражении кожи. Быстрорастущие микобактерии 4-й группы вызывают абсцессы.
Трудности дифференциальной диагностики с туберку- лезом^ увеличиваются в связи с тем, что атипичные микобактерии кислото- и спиртоустойчивые определяются C помощью тех же методов окраски, что и туберкулезные микобактерии, и окрашиваются в красный цвет по Цилю— Нильсену. Поэтому если при изучении патологоанатомического материала или биоптата возникает подозрение о наличии нетуберкулезного микобактериоза, необходимы посевы гноя или кусочков тканей на нетуберкулезные микобактерии. Важно своевременно выявить микобактерии 4-й группы, так как они патогенны для человека, и заболевание возникает у людей, не страдающих в^ѳжденными или приобретенными иммунодефицитными состояниями. Так, R. Walace и соавт. (1984) описали 125 случаев заболевания, вызванного микобактериями 4-й группы, и проследили их в течение 4 лет. Они изучали в биоптатах морфологию микобактериоза. Более подробно описали морфологию микотуберкулеза, вызванного быстрорастущими микобактериями Kwok-wah Chan и соавт. (1984). Они наблюдали больную 65 лет, страдавшую более 10 лет остеоартритом правого коленного сустава. Внутрисуставная инъекция стероидных препаратов не привела к улучшению состояния; процесс прогрессировал, образовался околосуставной абсцесс. B биоптате синовиальной оболочки были обнаружены эпителиоидно- клеточные гранулемы, и установлен диагноз туберкулезного синовиита. Проведено лечение противотуберкулезными препаратами, оказавшееся неэффективным. Окончательный диагноз установлен только после посева гноя и кусочка повторно биопсированной синовиальной оболочки. B посеве получен пышный рост быстрорастущей микобактерии 4-й группы. Kypc лечения химиопрепаратами дал благоприятный результат. B биоптате обнаружено избыточное разрастание грануляционной ткани, в которой были вкраплены хорошо сформированные эпителиоидно- клеточные гранулемы с примесью нейтрофильных грануло- цитов. B центре гранулемы некроз отсутствовал, но было видно светлое пространство, заполненное сливающимися липидными вакуолями. При окраске по Цилю—Нильсену между липидными вакуолями обнаружены группы окрашенных в красный цвет микобактерий, которые оченьлегко было расценить как туберкулезные. Только при посеве гноя выявлена истинная природа возбудителя заболевания, которое много лет признавалось туберкулезным. B некоторых описанных выше эпителиоидных гранулемах встречались гигантские клетки Пирогова—Лангханса. Множество нейтрофилов окружало почти каждую гранулему. Возникало нагноение, но не казеозный некроз. Сходные изменения были обнаружены в стенке суставного гнойника. По мнению Kwok-wah Chan (1984) и других авторов, описанная морфологическая картина своеобразного гранулематоза очень характерна для микобактериоза, вызванного M. chelonei. Она обозначается как «гнойная микобактериальная гранулема».
Установление правильного этиологического диагноза нетуберкулезных микобактериальных гранулем имеет большое практическое значение, поскольку атипичные микобактерии 4-й группы, в том числе M. chelonei, совершенно нечувствительные к стандартным противотуберку- л^злым препаратам, но их рост прекращают такие химиопрепараты, как амикацин, цефокситин/тетрациклин. Вот почему важно диагностировать нетуберкулезные ми- кобактериоЗы не только клинически, но и морфологически, бактериологически (посевы) и гистологически (в биоптате). Kwok-wah Chan и соавт. (1984) подчеркивали, 'что описанная ими гнойная микобактериальная гранулема не является специфической для этого заболевания. Сходные гранулемы могут наблюдаться при американском бластомикозе, кокцидиоидомикозе, нокардиозе. Вот почему морфологический диагноз инфекционных гранулем обязательно должен подкрепляться бактериоско- пическим, а при нетуберкулезном микобактериозе — посевами изучаемого материала.
Нагноившаяся эпителиоидно-клеточная гранулема, наблюдаемая при нетуберкулезном микобактериозе, вызванная M. chelonei, ничего общего ни по этиологии, ни по морфологии и патогенезу не имеет C п и о г e H H O й г p а н у л e м о й (ботриомикоз, телеангиэктатическая гранулема кожи), которая возникает иногда после травмы и нередко сочетается с пиодермией. Гистологически она имеет строение грануляционной ткани, богата капиллярами с набухшим эндотелием.
Лепра (проказа, болезнь Гансена) —хроническая, инфекционная гранулематозная болезнь, при которой поражаются кожа, периферическая нервная система, верхние дыхательные пути, а также другие органы. По данным литературы [Варцок P., 1986], в настоящее время лепра встречается главным образом в странах с субтропическим и тропическим климатом (в Африке 3 509 000 больных, в Азии — 6 471000 больных). Отдельные эндемические очаги лепры существуют до сих пор в некоторых европейских странах (Испания, Португалия, Югославия, Турция).
Отмечается, что за последние годы описаны наблюдения атипично протекающей лепры, особенно ее нейро- тропной формы, при которой диагноз болезни может быть установлен только с помощью биопсии и гистологического изучения кожи — выявляются характерные изменения нервов кожи, а в ткани обнаруживается возбудитель. Возбудитель лепры — лепрозная микобактерия Гансена—Нейссера — кислотно- и спиртоустойчива, окрашивается в красный цвет по Цилю—Нильсену, грампо- ложительная. Первые и наиболее ранние клинико-мор- фологические проявления лепры обнаруживаются на коже; гистологические изменения, вызываемые лепрозной микобактерией (ЛМ), детально изучены. B коже ЛМ вызывает образование очагов хронического продуктивного воспаления с формированием узелков-гранулем — лепром. При лепре развивается клеточный иммунитет; наблюдаемые тканевые клеточные реакции, возникающие при взаимодействии макроорганизма с ЛМ, протекают по типу ГЗТ, но при пониженной резистентности по типу ГНТ. Такая смена характера иммунного ответа макроорганизма ЛМ находит отражение и в смене клеточных реакций при формировании лепром.
Многочисленными исследованиями установлено, что если лепрозная гранулема формируется на основе ГЗТ, то она имеет строение инфекционных гранулем иной этиологии. Основными клетками гранулемы являются макрофаги и их потомки — эпителиоидные клетки. Эти два вида клеток в разных количественных соотношениях составляют главный клеточный массив лепромы. Однако по ходу развития болезни, перестройки иммунного состояния организма больного изменяется клеточный состав лепромы, и к двум описанным выше клеткам-макрофагам и эпителиоидным присоединяются гигантские, плазматические клетки, нейтрофильные гранулоциты, фибробласты. Клетки лепромы усиленно фагоцитируют возбудителя. Однако этот фагоцитоз незавершенный, и фагоцитированные ЛМ сохраняют в цитоплазме макрофага жизнеспособность, размножаются и располагаются в цитоплазме параллельными рядами наподобие сигарет в упаковке. Постепенно ЛМ склеиваются между собой и образуют гомогенные массы — так называемые глобули-шары. Макрофаг увеличивается, как бы разбухает, в его цитоплазме появляются жировые вакуоли. Такие измененные в лепро- ме макрофаги называются «лепрозными клетками Вирхова». Их обнаружение служит морфологическим признаком лепромы. Измененные макрофаги погибают, а накопленные в их цитоплазме ЛМ (лепрозные шары) выпадают между клетками и фагоцитируются гигантскими клетками инородных тел. При окраске таких гранулем (лепром) по Цилю— Нильсену в образующих ее клетках обнаруживается огромное количество ЛМ. Так, установлено, что 1 г такой «цветущей» лепромы содержит 5 · IO9 ЛМ. Безудержное размножение ЛМ в лепроме можно объяснить тем, что фагоцитоз ЛМ макрофагами незавершенный. Макрофаги при лепре неспособны разрушать и переваривать ЛМ.
*От разнообразных тканевых реакций, возникающих при взаимодействии макроорганизма с ЛМ, зависят и клинические проявления лепры. Так, принято различать три клинико-анатомические формы лепры в зависимости от резистентности организма: 1) с высокой резистентностью — туберкулоидную; 2) с низкой резистентностью — лепроматозную, узловатую; 3) диморфную, промежуточную.
Туберкулоидная форма возникает на фоне выраженного клеточного иммунитета, протекает более благоприятно по сравнению с другими формами; возможно спонтанное излечение. B клинически выраженных случаях туберкулоидная форма протекает с выраженным (клинически и морфологически) вовлечением в процесс периферической нервной системы. Характерно появление лепром на коже конечности и лица, имеющих туберкулоидное строение, исчезновение пигмента в участках лепром с ослаблением кожной чувствительности. Участки депигментации окружены зоной гиперемии. У всех больных C ту- беркулоидной формой лепры отмечается положительный лепроминтест, и только у 11 % больных обнаруживаются антимикробные сывороточные антитела.
Эти материалы свидетельствуют о том, что при ту- беркулоидной лепре преобладает клеточный иммунитет, а лепрома развивается по механизму ГЗТ. Действительно, гистологически туберкулоидная лепрома характеризуется формированием эпителиоидно-клеточной гранулемы под базальным слоем эпидермиса кожи. Кожные и подкожные нервные стволики инфильтрированы макрофагами, эпите- лиоидными клетками, лимфоцитами и полностью разрушаются или замещаются волокнами зрелой соединительной ткани. B туберкулоидной лепроме ЛМ обнаруживаются с трудом, обычно лишь в серийных срезах. Местное распространение гранулематозного воспалительного процесса осуществляется per continuitatum, гематогенные отсевы редки.
Лепроматозная форма лепры характеризуется резким ослаблением клеточного иммунитета. Она развивается на фоне дисфункции гуморального звена иммунитета с выраженными проявлениями гематогенного метастазиро- вания. Формирование лепром сопровождается отеком ткани, накоплением макрофагов (рис. 12, а, б), клеток Вирхова. Иногда лепроматозная инфильтрация в коже приобретает диффузный характер с вовлечением в воспалительный процесс придатков кожи, мелких сосудов нервных стволиков. Важно отметить, что в коже лепроматозная ткань отделяется от эпидермиса полоской гомогенного вида, бедной клетками зрелой соединительной ткани, отсутствующей при туберкулоидной форме болезни. B клетках лепромы и между ними очень много ЛМ. Часть из них фагоцитируется шванновскими клетками (леммоцита- ми) [Варцок P. и др., 1986]. Лепра при всем клиникоморфологическом многообразии представляет собой единую болезнь. Выше описаны два полярных проявления лепры: туберкулоидная и лепроматозная формы, при которых наблюдаются противоположные клинико-морфоло- гические и иммунные проявления.
Промежуточная (диморфная) форма лепры по клинико-морфологическим и иммунологическим признакам на-
Рис. 12. Зона воспаления в дерме при лепроматозной лепре. Окраска гематоксилином и эозином (препараты T. H. Копьевой).
а — в фиброзной ткани видны гранулематозные очаги из макрофагов, в том числе эпителиоидных клеток, с большой примесью лимфоцитов. X80; б — узелки из эпителиоидных клеток граничат с лимфоцитарными скоплениями.
Х2Г)0.
поминает туберкулоидную или лепроматозную форму. Пограничная форма может быть погранично-лепроматозной, когда преобладают лепроматозные изменения, или погра- нично-туберкулоидной, когда преобладают туберкулоид- ные компоненты. Крометого, P. Варцок и соавт. (1986) выделяют неопределенную (индетерминированную) форму лепры, которая включает весь инкубационный период от момента заражения до появления манифестирующих признаков болезни. Она проявляется наличием на коже небольших гипопигментированных с несколько пониженной чувствительностью пятен, которые обычно больной не замечает. Заболевание выявляется при скрининге — исследовании лиц, контактирующих с больными. Биопсия участков пораженной кожи позволяет обнаружить круглоклеточные инфильтраты вокруг нервов и сосудов. При исследовании сериальных срезов периневрия иногда можно выявить единичные ЛМ. Обычно неопределенная форма лепры ликвидируется спонтанно, реже переходит в манифестирующие формы. Поэтому в случае малейшего подозрения на лепру при изучении гистологических срезов биоптатов необходима их окраска на ЛМ.
C и ф и л и с — хроническая инфекционная гранулематозная болезнь, вызываемая бледной спирохетой (трепонемой). Возбудитель попадает в организм через поврежденную кожу или слизистую оболочку и вызывает при взаимодействии с клетками организма местные изменения в виде первичного шанкра, или первичной язвы (первичный период сифилиса). Развивается продуктивное воспаление, но без образования гранулем, с вовлечением в патологический процесс сосудов и преобладанием в воспалительном инфильтрате плазматических клеток.
B периоде затихания первичной язвы возникает спи- рохетемия — проникновение спирохет в ток крови с развитием характерных клинических и морфологических проявлений. Ha коже, слизистых оболочках образуются очаги сифилитического воспаления — сифилиды с большим числом спирохет. Bo внутренних органах отмечаются воспалительно-дистрофические изменения. Эти изменения характеризуют вторичный сифилис, или период генерализации инфекции, возникающий на фоне специфической сенсибилизации организма.
После его затихания и спустя несколько месяцев или даже лет возникает третичный период сифилиса, протекающий на фоне относительного иммунитета. Морфологическим проявлением третичного сифилиса является обра-
Рис. 13. Гумма печени при сифилисе. Зона некроза (указано стрелкой) отграничена фиброзной тканью со значительным количеством микрососудов, инфильтрированной макрофагами, плазматическими клетками. лимфоцитами. Окраска гематоксилином и эозином. χΐόΟ.
зование в некоторых органах сифилитической гранулемы, называемой гуммой (рис. 13). Обычно гумма бывает одиночной (солитарная гумма), реже в одном органе появляется 2 или 3 гуммы. Макроскопически солитарная гумма представляет собой опухолеподобный узел, центральная часть которого занята клейкой, несколько тягучей и частично обызвествленной некротической массой, напоминающей клей гуммиарабик (см. рис. 13). По периферии это»1" некротической массы обычно развивается массивная плотная соединительная ткань, образующая как бы капсулу. Внутренний слой такой капсулы, граничащий с некротической массой, представлен грануляционной тканью. Она построена из волокон соединительной ткани, среди которых обилие плазматических клеток, лимфоцитов, немного эпителиоидных клеток, макрофагов, имеются также единичные гигантские многоядерные клетки. B этой грануляционной ткани много капилляров и мелких сосудов (см. рис. 13), эндотелий которых усиленно пролиферирует, вплоть до полного закрытия просвета что уси. у*ает некробиотические процессы в грануляционной іКани.
B наружных слоях капсулы видны сосуды более крупного калибра, в которых обнаруживаются изменения, напоминающие таковые при пролиферативном эндопери- васкулите. Вокруг иЗхМененных сосудов (артерий и вен) — обильная плазмоклеточная воспалительная инфильтрация. Наличие большого числа сосудов в грануляционной ткани с явлениями васкулита, редкие эпителиоидные гранулемы с клетками Пирогова—Лангханса, своеобразный клееподобный некроз в центре узла с частичным обызвествлением «укладываются» в морфологическую картину гранулемы сифилитической этиологии. B ней имеется некоторое сходство с туберкулезной и лепрозной гранулемами. Окончательный диагноз можно поставить при обнаружении спирохет методом Левадити. Для подтверждения прижизненного морфологического диагноза сифилитической гранулемы в биоптате желательно иметь сведения о серологических реакциях, проведенных у больных.
Помимо гумм, в третичном периоде сифилиса может развиться гуммозная инфильтрация в пораженном органе. Это грануляционная ткань из волокон соединительной ткани с расположенными между ними плазматическими, лимфоидными клетками, отдельными полиморфноядерными лейкоцитами и большим числом капилляров. B ней много макрофагов, единичные эпителиоидные клетки. Стенки сосудов утолщены. Иногда встречаются эпи- телиоидно-клеточные узелки с центральным некрозом. Такие гуммозные инфильтраты встречаются при третичном сифилисе в средней оболочке восходящей части дуги аорты, что ведет к развитию сифилитического мезоаор- тита. Грануляционная ткань в стенке аорты разрушает эластические волокна и эластический каркас восходящей части аорты; при созревании грануляционная ткань замещается зрелой соединительной тканью. Такое измененце при сифилисе стенки аорты приводит к развитию аневризмы дуги аорты.
Гуммозная инфильтрация в печени имеет аналогичное строение и приводит к развитию дольчатой печени в связи со сморщиванием разросшейся соединительной ткани по ходу межуточных прослоек печени. Гуммы наблюдаются в легких, костях и сопровождаются деструкцией ткани. B костной ткани гуммы чаще всего встречаются в большеберцовой кости. При возникновении гуммы в эпифизе или костном мозге диафизов трубчатых костей выявляются реактивные остеопластические процессы в прилежащей надкостнице, где развивается ограниченный или распространенный периостит. При сифилитическом поражении костей преобладают процессы костеобразования, что важно для диагностики. Поражение суставов в третичном периоде сифилиса встречается редко и обычно возникает при переходе гуммозной инфильтрации с эпифиза кости на синовиальную оболочку.
Гуммы головного и спинного мозга чаще возникают в виде одиночных узлов и симулируют опухоль. При третичном сифилисе могут возникать эпителиоидно-клеточные гранулемы (иногда через много лет после первичного инфицирования). Они имеют вид мелких узелков или небольших гумм. B таких эпителиоидных гранулемах можно найти много лимфоцитов, фибробластов, плазматических клеток. Эпителиоидно-клеточные гранулемы, расположенные около суставов, имеют плотную фиброзную строму. B этих случаях следует проводить дифференциальный диагноз с туберкулоидной формой лепры, саркоидозом, туберкулезом. Необходимо иметь сведения о серологических реакциях и кожных пробах, проводимых у больных для исключения этих болезней. Важно также делать посевы ткани биоптатов и специальную окраску для выявления бактерий.
Большие трудности для морфологического диагноза представляют случаи вторичного сифилиса, когда высыпания на коже у болыіых — сифилиды — имеют морфологическую структуру саркоидной гранулемы. B таких случаях можно думать или о сочетании саркоидоза и сифилиса, или о саркоидной реакции, что иногда наблюдается при вторичном и даже третичном сифилисе [Harold С. et al., [1984].
^..B последние годы описываются наблюдения приобретенного сифилиса со злокачественным течением, при котором во вторичном периоде заболевания сифилиды кожи изъязвляют я. B биоптатах кожи при таких изъязвлениях находят периваскулярную инфильтрацию ткани лимфоцитами, плазматическими клетками, гистиоцитами, макрофагами. B некоторых срезах обнаруживаются единичные эпителиоиднЬ-клеточные гранулемы без центрального некроза. KpOxMe того, глубокие язвы наблюдаются в слизистой оболочке полости рта, носа. Важно отметить, что при злокачественном сифилисе деструктивно-язвенные процессы сочетались с облитерирующим тромбоваскули- том в регионе язвенного процесса. У всех больных со злокачественным течением сифилиса отмечались положительные серологические реакции. При изучении биоптатов кожи дифференциальный диагноз проводился с саркоидо- зом (в серийным срезах попадались эпителиоидно-кле- точные гранулемы без центрального некроза), с микозами, лейшманиозной ретикулогистиоцитомой. Однаковыражен- ные сосудистые изменения в очагах поражения, положительные серологические реакции у больных позволяли расценивать болезнь как сифилис со злокачественным течением.
Таким образом, гранулематоз при сифилисе — основной морфологический критерий для диагностики — менее выражен, чем при других гранулематозных болезнях. B участках сифилитического поражения (первичная язва, сифилиды, гуммы) на первый план выступают сосудистые изменения. Они выражаются в развитии пролиферативных капилляритов, артериитов и флебитов. Нередко сифилитический васкулит осложняется тромбозом мелких сосудов, что ведет к развитию некрозов, особенно ярко выраженных при злокачественном течении сифилиса.