Общее учение об опухолях

Доцент Портянко А.С.

Возникновение опухолей в организме человека – самое загадочное явление, изучению которого посвящено большее количество исследований, чем всем остальным проблемам медицины.

Опухоль – это патологическое необратимое разрастание ткани, которое характеризуется безудержным ростом, автономностью и атипизмом. Считается, что отличительной чертой опухолевых новообразований является продолжение роста после прекращения действия стимула, вызвавшего этот рост. Тем не менее, стимул, первоначально вызвавший пролиферацию клеток, для большинства опухолей остается неизвестным.

Виды роста опухолей. Опухоль может быть представлена одним (уницентрический рост) или несколькими (мультицентрический или мультифокальный рост) очагами в органе. В полых органах опухоли могут расти либо в просвет органа (экзофитный рост), либо вглубь его стенки (эндофитный рост). Экзофитная опухоль может частично или полностью перекрывать просвет органа, вызывая нарушения его проходимости. Эндофитная опухоль может быть не видна с поверхности органа и длительное время никак себя клинически не проявлять, что значительно затрудняет раннюю диагностику. Если опухоль отодвигает окружающие ткани, то говорят, что она растет экспансивно, если она прорастает их, то – инвазивно.

Все опухоли подразделяются на две большие группы: доброкачественные и злокачественные. В общемедицинском смысле термины «доброкачественный» и «злокачественный» относятся в первую очередь к биологическому поведению опухоли: злокачественные опухоли при естественном течении приводят к смерти пациента, в то время как доброкачественные – нет. Тем не менее, влияние доброкачественной опухоли на организм во многом определяется ее локализацией. Например, даже маленькая доброкачественная опухоль (аденома) надпочечников может сопровождаться гипертоническими кризами и привести к инсульту и смерти. Опухоли центральной нервной системы также трудно назвать однозначно доброкачественными, поскольку результатом роста опухоли в полости черепа является повышение внутричерепного давления и сдавление жизненно важных центров.

Отличительной чертой злокачественных опухолей является способность к инвазивному росту. Инвазивный рост – первый шаг к метастазированию. Доброкачественные опухоли растут экспансивно, и остаются локально ограниченными образованиями, т.е. не метастазируют.

Морфологическое строение доброкачественных и злокачественных опухолей также различается. Отличительной особенностью любой опухоли является нарушение нормального строения ткани органа: изменение соотношения паренхимы и стромы, беспорядочное расположение структурных элементов и т.д. Этот феномен называют тканевым атипизмом. Однако клетки доброкачественных опухолей сохраняют строение, присущее нормальной ткани (т.е. сохраняют высокую степень дифференцировки). Клетки злокачественных опухолей, как правило, отличаются от нормальных клеток данного органа (клеточный атипизм). Более того, для злокачественных опухолей характерно снижение степени дифференцировки (анаплазия) клеток, что приводит к тому, что опухолевые клетки начинают напоминать эмбриональные. В общем, степень агрессивности опухоли связана со снижение степени дифференцировки: чем менее дифференцирована опухоль, тем хуже прогноз заболевания.

Гистологически анаплазия проявляется в виде:

1) клеточного и ядерного полиморфизма – опухоль состоит из клеток, различающихся по форме, размеру и ядрам.

2) клеточного атипизма – клетки опухоли не похожи на нормальные клетки данной ткани

3) гигантских многоядерных клеток

4) гиперхромии – опухолевые клетки содержат большие темноокрашенные ядра с выраженными ядрышками

Злокачественные опухоли, как правило, растут намного быстрее доброкачественных. Часто в быстрорастущих опухолях присутствует центральная зона некроза из-за несоответствия скорости роста самой опухоли и сосудов в ней. На микроскопическом уровне быстрый рост проявляется большим количеством фигур митоза. Для злокачественных опухолей также характерно нарушение самого процесса деления в виде появления неправильных патологических фигур митоза.

Повторное возникновение опухоли после радикального лечения называют рецидивом.

В опухолях, как и в нормальных тканях, могут возникать общепатологические изменения: дистрофии, некроз, кровоизлияния, воспаление. Дистрофические процессы могут быть представлены гиалинозом или ослизнением стромы, а также отложением солей кальция. В злокачественных опухолях часто наблюдаются некрозы и кровоизлияния, что придает опухоли пестрый вид.

Таким образом, подытоживая все вышеизложенное, доброкачественные и злокачественные опухоли отличаются по следующим признакам (таб.1.):

Таблица 1. Различия доброкачественных и злокачественных опухолей

Пользуясь вышеперечисленными критериями, можно подразделить на две группы большинство, но не все опухоли человека. Так, часть опухолей обладает инвазивным ростом, но не метастазирует (например, базальноклеточный рак кожи).

Клинические проявления опухолей

Проявление онкологического заболевания в первую очередь зависит от локализации опухоли. Опухоль ЖКТ может проявляться кровотечениями, непроходимостью и перитонитом. Прорастание рака желудка в поджелудочную железу приведет к развитию симптомов панкреатита. Рак головки поджелудочной железы часто проявляется механической желтухой, т.к. перекрывает ductus choledochus. Опухоли эндокринных желез ведут к клиническим проявлениям эндокринопатий, связанных с изменением содержания в крови того или иного гормона. Опухоли нервной системы сопровождаются соответствующей неврологической симптоматикой. Тем не менее, у ряда пациентов развиваются симптомы, связанные с общим действием опухоли на организм (рис. 1): кахексия, лихорадка, паранеопластические синдромы.

Раковая кахексия (истощение) может быть связана с потерей аппетита, повышением мобилизации жирных кислот и снижением их синтеза, а также с продукцией опухолью кахектина (фактора некроза опухолей α).

К паранеопластическим синдромам относятся проявления опухоли, прямо не связанные с ее ростом и метастазированием (рис. 1). Эти состояния редко бывают летальными. Паранеопластический синдром может быть самым ранним проявлением онкологического заболевания. Наиболее часто встречаются следующие паранеопластический синдромы: эндокринопатии, нарушение электролитного баланса, терморегуляции и системы крови.

Эндокринопатии связаны, как правило, с эктопической продукцией гормонов. Например, клетки мелкоклеточного рака легкого вырабатывают АКТГ, что приводит к развитию синдрома Кушинга. Результатом массивной гибели опухолевых клеток является гиперкалиемия. Гиперкальциемия может быть следствием метастатического разрушения костей, секреции опухолью паратгормон-подобного белка, трансформирующего фактора роста β и других молекул. Лихорадка наиболее типична для больных с опухолями крови (лейкозами и лимфомами).

Строма опухоли

Большинство опухолей состоит из паренхимы и стромы. Паренхима – это непосредственно сами опухолевые клетки. Паренхима разных опухолей отличается, на чем и основана классификация опухолей (см. ниже). Строма опухоли является особым типом соединительной ткани, активно участвующем как в процессе малигнизации, так и в прогрессии опухоли, и состоит из клеток и экстрацеллюлярного матрикса. Именно строма обеспечивает быстрорастущую опухоль кровоснабжением за счет непрерывного процесса новообразования сосудов (ангиогенеза). Установлено, что экстрацеллюлярный матрикс опухоли имеет принципиальное значение в поддержании пролиферативной активности опухолевых клеток, формировании устойчивости опухоли к химиотерапии, инвазивном росте, и, наконец, метастазировании.

Номенклатура опухолей

В общем, название доброкачественной опухоли формируется из названия тканей или клеток, из которых она состоит, и суффукса «-ома». Например, доброкачественная опухоль фиброзной ткани – фиброма, жировой ткани – липома, железистого эпителия – аденома, хряща – хондрома. Опухоль, состоящая из клеток-предшественников хондроцитов (хондробластов), называется хондробластомой. Однако, если в названии опухоли есть суффикс «-ома», это не всегда доброкачественная опухоль. Так, например, меланома, семинома и лимфома – высокозлокачественные опухоли.

Злокачественные опухоли эпителиального происхождения называют раками или карциномами, мезенхимального – саркомами. Слова «рак», «карцинома» или «саркома» добавляются к названию ткани или органа, из которой произошла опухоль: аденокарцинома – рак из железистого эпителия, плоскоклеточный рак – из многослойного плоского эпителия, переходноклеточный рак – рак из переходного эпителия, фибросаркома – злокачественная опухоль соединительной ткани и т.д.

Кроме того, в названии может фигурировать описание особенностей гистологического строения опухоли. Мелкоклеточный рак состоит из мелких, лимфоцитоподобных клеток; в медуллярном (мозговидном) раке преобладает паренхима и почти нет стромы, наоборот, в скиррозном раке стромы намного больше, чем самих опухолевых клеток; в слизистом раке много внеклеточной слизи и опухолевые клетки «тонут» в ней.

Также в названии отражается гистоархитектоника опухоли: если опухоль представляет собой кисту, то ее называют цистаденомой (или цистаденокарциномой), если опухоль состоит из сосочков (папилл) – папиллярной аденомой или карциномой, если клетки опухоли плотно прилежат друг к другу и не образуют ни желез, ни папилл, ни трабекул – солидной опухолью.

Гистогенетическая классификация опухолей

Все опухоли, в зависимости от происхождения, делят на следующие группы:

1) эпителиальные

2) мезенхимальные (мягких тканей)

3) нервной системы

4) меланинобразующей ткани

5) крови

6) герминоклеточные опухоли

Биологические основы канцерогенеза

Развитие злокачественной опухоли в организме человека вовлекает комплекс последовательных событий и обычно занимает десятки лет. Во время этого многостадийного процесса в геноме будущей раковой клетки происходит изменение экспрессии онкогенов и генов-супрессоров опухолевого роста. По современным представлениям опухоль – клон одной единственной клетки (моноклональное происхождение опухоли). Процесс превращения нормальной клетки в злокачественную называется малигнизацией.

Онкогенами называется группа генов, активность которых в опухолевых клетках выше, чем в нормальных. Считается, что активизация онкогенов приводит к злокачественной трансформации клеток. В основном онкогенами являются гены, стимулирующие прямо или косвенно клеточный рост и деление, а именно гены факторов роста и их рецепторов, факторов транскрипции и регуляторов клеточного цикла:

1. факторы роста: Sis (фрагмент фактора роста из тромбоцитов (PDGF)), hist-1 и int-2 (факторы роста фибробластов (FGF))

2. рецепторы факторов роста и гормонов: ErbB для эпидермального фактора роста, FMS для моноцитарного колоние-стимулирующего фактора, ErbA для тиреоидных гормонов

3. молекулы сигнальных путей: тирозиновые киназы (Abl, Src, Fes), G-белки (Ras), сериновые/треониновые киназы (Raf, Mos)

4. факторы транскрипции (Fos, Jun, Myc, Myb, Rel)

5. регуляторы клеточного цикла (циклин D, циклин-зависимая киназа CDK4)

и другие.

Ген-предшесвенник онкогена в нормальной клетке называют прото-онкогеном. Превращение прото-онкогена в онкоген может происходить несколькими путями:

1. Нарушение регуляции экспрессии гена

2. Мутация – изменения в нуклеотидной последовательности гена

3. Транслокация – перемещение гена в другую область хромосомы

4. Амплификация – увеличение числа копий гена

Для опухолевой трансформации имеют значения только те мутации прото-онкогенов, которые приводят к синтезу мутантного белка, обладающего более высокой активностью, чем «дикий», т.е. немутантный, белок. Такой онкопротеин (продукт онкогена) сохраняет активность даже в условиях отсутствия физиологических стимуляторов и, таким образом, может запускать деление клетки независимо от факторов роста.

Мутации в геноме могут быть как спонтанными, так и индуцированными химическими канцерогенами или ионизирующим излучением. Чувствительность клеток к мутациям резко повышается при делении. В связи с этим вероятность возникновения мутаций в активно делящейся ткани (например, в условиях хронического воспаления), намного выше.

Гены-супрессоры опухолевого роста представляют собой гены, которые, в противоположность онкогенам, снижают пролиферативную активность клеток, стимулируют апоптоз и дифференцировку клеток. В опухолевой клетке активность этих генов значительно снижена или отсутствует. К генам-супрессорам относится большое количество самых различных генов:

1. Регуляторы транскрипции, ответственные за клеточный цикл: RB1, p53.

2. Гены, ответственные за репарацию ДНК: hMLH1, hMSH2, NBS1, FAC, FAA.

3. Гены клеточной адгезии: APC, E-кадгерин.

4. Регуляторы транскрипции: BRCA1, BRCA2, Wt1.

5. Регуляторы клеточного цикла: TSC2, INK4a.

и другие.

Выключение генов-супрессоров при опухолевой трансформации происходит двумя путями:

1. Мутация или делеция гена

2. Гиперметилирование промотора гена

В результате мутации гена-супрессора может либо значительно снизиться/исчезнуть его активность, либо начать синтезироваться мутантный белок со сниженной/отсутствующей ферментативной активностью.

В соответствии с гипотезой «двойного удара» Knudson обе копии гена-супрессора должны быть неактивными, чтобы произошла малигнизация, и поэтому эти гены часто называют «рецессивными раковыми генами». Мутация или потеря большого участка гена сразу в двух копиях гена – очень маловероятное событие. Намного более эффективным способом выключения гена в процессе опухолевой трансформации является метилирование нуклеотидов в области промотора, который регулирует экспрессию гена-супрессора. Этот процесс опосредован ДНК-метилтрансферазами, которые присоединяют метильные группы к остаткам цитозина. У человека и других млекопитающих такая модификация цитозина может происходить только, если он стоит перед гуанозином в последовательности ДНК (т.н. СpG-динуклеотид). Скопления таких динуклеотидов в ДНК называют СрG-островами. В геноме млекопитающих СрG-острова располагаются в основном в области промоторов генов. Метилирование промотора приводит к выключению регулируемого им гена из процесса транскрипции. Неконтролируемое метилирование ДНК часто наблюдается в злокачественных клетках и исключает из транскрипции сразу обе копии различных генов. Также возможно, что в одной аллели произошла делеция или мутация, а в другой мутация или метилирование промотора (рис. 2.) Возникновение наследуемых форм (5% от всех злокачественных опухолей) связано с наследуемыми мутациями в генах-супрессорах (таб. 2, рис. 2.).

Таблица 2. Общая характеристика наследуемых онкологических синдромов

Малигнизация: старт

По современным представлениям для большинства, если не для всех, злокачественных опухолей характерен один и тот же набор из шести биологических признаков:

1. генерация своих собственных митогенных сигналов

2. устойчивость к внешним сигналам, подавляющим деление

3. устойчивость к индукции апоптоза

4. беспредельное деление

5. непрерывный ангиогенез в строме опухоли

6. способность к инвазии и метастазированию.

Появление всего этого набора признаков-способностей нельзя объяснить мутацией одного или нескольких генов. Более того, имеющаяся в организме человека частота мутаций не позволяет накопиться всему спектру мутаций, необходимых для приобретения клеткой злокачественного фенотипа, в течение жизни человека. Соответственно должны быть условия для резкого повышения частоты мутаций в клетке. Таким условием является генетическая нестабильность. Сейчас известно два варианта нестабильности генома: нестабильность ДНК и хромосомная нестабильность.

В основе нестабильности ДНК лежит нарушение процессов репарации ДНК на уровне нуклеотидной последовательности и она связана с инактивацией белков, участвующих в репарации ДНК. В клетках с нарушенными процессами восстановления ДНК частота мутаций возрастает на 2-3 порядка. Такие нарушения могут быть наследственными и приводить к наследственным опухолевым синдромам (синдром Линча, пигментная ксеродерма, анемия Фанкони, атаксия-телеангиэктазия). Однако в опухолях с нестабильностью ДНК не наблюдается анеуплоидия (опухоли сохраняют диплоидный набор хромосом) и прогноз течения достаточно благоприятный. Наиболее частой формой нестабильности ДНК является т.н. микросателлитная нестабильность, связанная с инактивацией генов hMLH1 и hMSH2. Эти гены кодируют синтез белков, исправляющих ошибки в последовательности ДНК.

Хромосомная нестабильность – наиболее частая форма генетической нестабильности в опухолях, проявляется в виде анеуплоидии (аномального набора хромосом), транслокаций и делеций участков хромосом, а также ассиметричных (патологических) митозов. Причиной нестабильности хромосом является нарушение веретена деления, которое контролируется целым рядом генов (hBUB1, hBUBR1, hMAD2 и др.). Опухоли с хромосомной нестабильностью (и, как следствие, анеуплоидией) протекают более агрессивно, чем опухоли с диплоидным набором, быстрее метастазируют и приобретают резистентность к терапии.

Бесконтрольный рост: основы

Кардинальным отличием опухолевых клеток от нормальных является их безудержный рост и нечувствительность к нисходящим регуляторным сигналам (автономность). В основе этого феномена лежат сложные, до сих пор до конца не изученные, молекулярные механизмы. Наиболее исследованы белок ретинобластомы (pRB), p53, Ras и теломераза.

pRB. Каскад реакций, регулируемый pRB, определяет, перейдет ли клетка из G1-фазы клеточного цикла в S-фазу, т.е. начнет ли готовиться к делению (рис. 3). Гипофосфорилированный pRB соединяется с фактором транскрипции Е2F и, т.о., не позволяет клетке вступить в S-фазу. Факторы роста стимулируют повышение экспрессии циклинов D и E, которые активируют циклин-зависимые киназы (CDK4 и 6). Комплекс циклин-CDK фосфорилируют pRB, что приводит к высвобождению Е2F, который и активирует экспрессию генов, ответственных за деление. При отсутствии функционально активного pRB Е2F остается без регуляции и клетка делится даже в отсутствии ростовых сигналов. Этот сигнальный путь нарушается на разных стадиях в различных злокачественных опухолях. В ретинобластомах, остеосаркомах и мелкоклеточном раке легкого причиной исчезновения pRB являются мутации в самом гене. Во многих раках шейки матки pRB инактивируется онкопротеином Е7 папилломавируса. В целом ряде злокачественных опухолей инактивация pRB происходит из-за снижения экспрессии гена р16^INR4A, который регулирует фосфорилирование pRB. В раке молочной железы гиперэкспрессия циклинов D и E приводит к тому же результату. Нарушение этого пути имеет место в большинстве злокачественных опухолей человека. Наследование мутантного гена RB лежит в основе семейной формы ретинобластомы.

p53. Мутации этого гена обнаружены в половине злокачественных опухолей человека. Эта мутация может быть наследственной и лежит в основе синдрома Ли-Фраумени. У лиц с этим синдромом резко повышена вероятность возникновения самых различных опухолей (лейкозов, сарком, рака молочной железы, опухолей мозга и др.) при инактивации второй аллели этого гена в соматической клетке. Основной функцией р53 является предотвращение размножения клеток с поврежденным геномом (рис. 4). При повреждении ДНК ультрафиолетом, химическими веществами или ионизирующим излучением в клетке повышается экспрессия р53, который активирует гены, вызывающие остановку клеточного цикла и репарацию ДНК. Остановка клетки в G1-фазе опосредуется р53-зависимым белком р21, который ингибирует циклин-зависимые киназы, и, т.о., останавливает цикл. Пока клетка находится в фазе G1, происходит репарация ДНК, после чего клетка может перейти в S-фазу. Если же повреждение не может быть восстановлено, то р53 индуцирует апоптоз через активацию проапоптотического гена bax. При выключении обеих аллелей р53 клетка продолжает делиться с поврежденной ДНК. Инактивация р53 может быть вызвана не только мутациями. Так, гиперэкспрессия белка MDM2 приводит к быстрому разрушению р53. В других опухолях результатом метилирования гена р19^ARF, антагониста MDM2, также является снижение активности р53. Онкопротеины вирусов также могут прямо или через взаимодействие с MDM2 приводить к инактивации р53.

Теломераза. Самым удивительным свойством опухолевой клетки является «бессмертие». Под этим термином понимают не бесконечную жизнь клетки, а ее способность делиться бесконечное число раз. Нормальные клетки делятся ограниченное число раз. Механизм, ограничивающий деление, основан на укорочении теломер – терминальных участков хромосом. В опухолевых клетках длина теломер поддерживается постоянной при помощи фермента теломеразы, что и обеспечивает «бессмертие» раковых клеток. В нормальных клетках экспрессия теломеразы резко снижена.

Ras. Нормальные клетки делятся только в присутствии факторов роста в микроокружении. Зависимость же опухолевых клеток от митогенной стимуляции резко снижена. В основе этой приобретенной независимости лежит активность онкогенов, генерирующих собственные митогенные сигналы. Например, ras онкоген, мутантная активная форма которого присутствует в четверти всех опухолей человека, кодирует мутантный белок, индуцирующий каскад митогенных сигналов, и, т.о., избавляющий опухолевую клетку от зависимости от внешних факторов роста (рис. 5). В норме инактивация Ras катализируется белком GAP. Мутантная форма Ras нечувствительна к GAP, и Ras, таким образом, остается активным. Такой же каскад митогенных сигналов может быть результатом повреждения рецепторов факторов роста на клеточной поверхности. Подобные нарушения обнаруживаются в большинстве злокачественных опухолей человека.

Роль вирусов и бактерий в канцерогенезе

Ряд инфекционных агентов являются канцерогенными для человека. ДНК-вирусы: папилломавирус человека (HPV), вирус Эпштейн-Барр (EBV), вирус гепатита В (HBV), РНК-вирус: Т-клеточный лимфотропный вирус человека (HTLV-1), бактерия: Helicobacter pylori.

Папилломавирус человека тропен к многослойному плоскому эпителию и вызывает доброкачественные опухоли из него: бородавки на коже, папилломы гортани, кондиломы шейки матки, пениса и перианальной области. Иногда эти образования малигнизируются. HPV 16 и 18 типов обнаруживается более, чем в 90% случаев плоскоклеточного рака шейки матки. Вирусные белки E6 и Е7 блокируют функцию продуктов генов-супрессоров опухолевого роста Rb и р53.

Вирус Эпштейн-Барр относится к герпесвирусам и ассоциирован с развитием у человека лимфомы Беркитта, назофарингеального рака и В-лимфом у лиц с иммунодефицитными состояниями. Канцерогенный эффект связан с активацией прото-онкогена с-myc.

Вирус гепатита В ассоциирован с развитием гепатоцеллюлярного рака на фоне хронического вирусного гепатита и цирроза. Механизм канцерогенного действия HBV неизвестен.

Т-клеточный лимфотропный вирус человека (HTLV-1) является единственным доказанным онкогенным для человека ретровирусом. Он индуцирует развитие Т-лимфом/лейкозов. Механизм канцерогенеза при HTLV-инфекции до сих пор не ясен.

Helicobacter pylori вызывает хронический гастрит, язвенную болезнь, лимфому и рак желудка. Роль Н. pylori в развитии лимфомы желудка (MALTомы) заключается в хронической стимуляции В-лимфоцитов, которая со временем приводит к возникновению моноклональной популяции В-клеток, а следовательно – к лимфоме. На сегодняшний день доказана роль Н. pylori в развитии рака желудка, однако в данном случае этот эффект опосредован через развитие атрофического гастрита с метаплазией и дисплазией (рис. 6).

Многостадийный канцерогенез и предопухолевые процессы

Для многих опухолей установлена последовательность морфологических изменений в органе, ведущая к развитию злокачественной опухоли. Процесс возникновения злокачественной эпителиальной опухоли занимает десятки лет и часто проходит стадию интраэпителиальной неоплазии (ИЭН). ИЭН, или предрак – это неинвазивная трансформация эпителия, сопровождающаяся бесконтрольным ростом, генетическими, молекулярными нарушениями и морфологическими изменениями клеток, характерными для инвазивного рака. Вероятность развития рака на фоне ИЭН очень высока. Считается, что ИЭН – обратимый процесс. ИЭН возникает в большинстве эпителиальных тканей как дисплазия от умеренной до выраженной степеней (таб. 3). Дисплазия характеризуется полиморфизмом, гиперхромией клеток и нарушением их нормальной ориентации. Накопление генетических нарушений и бесконтрольный рост идут параллельно с морфологическими изменениями от слабой дисплазии до тяжелой ИЭН. Последовательность генетических нарушений, сопровождающих морфологические изменения, хорошо изучена на примере колоректального рака (рис. 7). Крайним проявление ИЭН, граничащим с инвазивным раком, является неинвазивный рак (внутриэпителиальный рак, рак на месте, cancer in situ (CIS)). Пока нет инвазии базальной мембраны – нет и вероятности развития метастазов. С клинической точки зрения обнаружение ИЭН и CIS позволяет проводить высокоэффективное лечение с минимальной вероятностью прогрессии и рецидивирования заболевания.

Таблица 3. Предраковые состояния для разных органов

Дисплазия может возникнуть в нормальном эпителии, но вероятность ее возникновения гораздо выше в участках гиперплазии и метаплазии.

Заболевания, при которых вероятность развития злокачественной опухоли наиболее высока, называют облигатными предраками: полипоз толстой кишки, пигментная ксеродерма и др. Остальные предраковые процессы относят к факультативным предракам, поскольку возможно обратное развитие дисплазии и ИЭН.

Опухолевая прогрессия

Прогрессия опухоли – явление усиления злокачественных свойств опухоли с появлением новых, например, устойчивости к химиотерапии и способности к метастазированию. В основе этого феномена лежит гетерогенность опухоли и способность опухолевых клеток в процессе развития терять дифференцировку и приобретать новые свойства. Под гетерогенностью опухоли понимают разнородность клеток опухоли по инвазивному и метастатическому потенциалу, способности уклоняться от иммунного надзора, устойчивости и терапевтическим агентам и другим характеристикам. Считается, что возникновение гетерогенности в моноклональной опухоли является результатом генетической нестабильности опухолевых клеток.

Инвазивный рост и метастазирование

Способность опухоли к инвазии окружающих тканей и метастазированию является основной причиной смерти от злокачественных новообразований.

Опухоль может заместить большую часть органа и привести таким образом к его недостаточности. Результатом инвазии кровеносных сосудов могут быть профузные кровотечения. Распространение опухоли за пределы органа ведет к поражению других рядом расположенных органов. Результатом инвазии нервных стволов является выраженный болевой синдром. Инвазивный рост – первый этап метастазирования.

Метастаз – это очаг опухолевого роста на отдалении от первичной опухоли, аналогичного с ней строения. Метастазирование опухоли может происходить лимфогенно, гематогенно, имплантационно, по ликворным путям и периневральным пространствам.

Лимфогенное метастазирование. В лимфатических капиллярах отсутствует базальная мембрана, поэтому, лимфогенное метастазирование большинства опухолей происходит раньше, чем гематогенное. Чем более выраженная лимфатическая система в органе, тем более вероятно быстрое развитие лимфогенных метастазов. Различают ортоградные (по ходу лимфооттока) и ретроградные (против хода лимфатического дренажа) лимфогенные метастазы. При этом метастазы развиваются в регионарных лимфатических узлах, причем возможно тотальное замещение ткани лимфоузла опухолью при полном вытеснении лимфоидных клеток. Размер лимфатического узла при этом может увеличиваться во много раз, рядом расположенные лимфоузлы «спаиваться», формируя конгломераты. Наличие метастазов в определенных группах лимфоузлов принципиально важно для определения стадии заболевания и прогноза течения заболевания. Тем не менее, регионарные лимфоузлы могут быть увеличены не только за счет метастазов, но и вследствие реактивной гиперплазии, которая является отражением иммунной реакции на опухоль.

Гематогенное метастазирование. Опухолевые клетки чаще всего прорастают в капилляры и венулы, в то время как более толстостенные артериолы и артерии остаются интактными. При этом виде метастазирования поражаются внутренние органы, чаще всего легкие и печень. Абдоминальные опухоли чаще метастазируют в печень, поскольку венозный отток от органов брюшной полости в основном обеспечивается воротной веной. Опухоли органов, кровоснабжающихся полыми венами, метастазируют чаще в легкие. Однако такая закономерность прослеживается далеко не всегда. Опухолевые клетки могут миновать печень и попасть в легкие, они также могут пройти через малый круг кровообращения и достичь костей, головного мозга или других органов посредством артериального кровотока.

Имплантационные метастазы. Если опухоль прорастает до серозной оболочки, ее клетки могут мигрировать по брюшине или плевре, формируя отсевы. Этот процесс называется канцероматозом (в случае сарком – саркоматозом). Канцероматоз брюшины приводит к снижению реабсорбционной функции последней и, как следствие, к асциту.

Метастазирование по ликворным путям и периневральным пространствам наиболее характерно для опухолей ЦНС.

Процесс инвазии и метастазирования проходит несколько стадий

1. Дезинтеграция клеток опухоли. В норме все клетки формируют межклеточные контакты, которые обеспечивают структурное и функциональное единство ткани. В опухолевых клетках молекулы, формирующие эти контакты, (например, Е-кадгерин) могут исчезать.

2. Прикрепление к молекулам экстрацеллюлярного матрикса (ЭЦМ). Опухолевые клетки посредством интегринов прикрепляются к ламинину и фибронектину базальной мембраны. Именно адгезия к молекулам ЭЦМ обеспечивает миграцию опухолевых клеток.

3. Разрушение ЭЦМ. Опухолевые клетки «освобождают себе дорогу» путем секреции ферментов (сериновые и цистеиновые протеиназы, металлопротеиназы), разрушающих компоненты матрикса, которые представляют барьер для продвижения клеток, а именно белки базальной мембраны (коллаген IV и фибронектин), протеогликаны и др.

4. Движение клеток по межклеточному пространству. Опухолевые клетки образуют псевдоподии, которые при помощи фокальных адгезионных контактов обеспечивают миграцию клеток.

5. Проникновение в сосудистое русло. Считается, что в основе этого процесса лежат те же механизмы, что и в основе инвазивного роста: прикрепление к ЭЦМ и его разрушение. Большая часть опухолевых клеток погибает во время циркуляции, только 0,1% из них остается способной сформировать отсев.

6. Выход из циркуляции. Опухолевые клетки способны прикрепляться к эндотелию, а затем к базальной мембране сосуда. Группы опухолевых клеток могут расти в просвете сосуда и лишь потом прорастать его стенку. В любом случае, в основе этого процесса лежат те же механизмы прикрепления к ЭЦМ и его разрушения.

7. Вторичный рост. Рост метастаза происходит по тем же законам, что и первичной опухоли.

Стадии и степень злокачественности опухоли

Для выбора тактики лечения и определения прогноза течения заболевания принципиально важно знать, как далеко зашел опухолевый процесс (т.е. стадия опухоли) и насколько она агрессивна (т.е. степень злокачественности). Стадия опухолевого процесса определяется размером опухоли (или уровнем инвазии для опухолей полых органов), наличием метастазов в регионарных лимфатических узлах и внутренних органах. Общепринятой является классификация TNM: T (tumor) – характеристика первичной опухоли, N (nodus) – наличие регионарных метастазов, M (metastasis) – наличие отдаленных метастазов (т.е. метастазов во внутренние органы). Определение степени злокачественности (грейда – G) производится по 4ех бальной шкале по гистологическим параметрам: степень дифференцировки, выраженности полиморфизма и атипии, митотическая активность и др. Так, высокодифференцированный рак имеет G1, а недифференцированный – G4.

Пример: аденокарцинома желудка умеренной степени дифференцировки, прорастающая мышечную оболочку, метастазы в 2ух лимфоузлах вдоль малой кривизны и в печени. T₂N₁M₁G₂.

ПРОЛИФЕРАТИВНОЕ (ПРОДУКТИВНОЕ) ВОСПАЛЕНИЕ

Доценты Полякова С.М., Сержанина В.Н.

Пролиферативное (продуктивное) воспаление характеризуется преобладанием в очаге воспаления пролиферации клеточных элементов гистиогенного и гематогенного происхождения. Гистиогенные элементы: гистиоциты, фибробласты, эндотелиальные и адвентициальные клетки, гематогенные – лимфоциты, моноциты и макрофаги. Экссудативные и альтеративные изменения имеют место, но отступают на второй план.

В результате пролиферации клеток образуются очаговые или диффузные клеточные инфильтраты. Они могут быть: полиморфно-клеточными, лимфоцитарно-моноцитарными, макрофагальными, плазмоклеточными, эпителиоидно-клеточными

Встречается продуктивное воспаление в любом органе, любой ткани.

Этиология:

1. биологические факторы – бактерии, вирусы, грибы, паразиты и т.д.;

2. физические факторы – радиация, инородные тела;

3. химические факторы – медикаменты;

4. иммунные факторы (иммунное воспаление).

Течение продуктивного воспаления

· острое (характерно для ряда инфекционных заболеваний (брюшной и сыпной тифы, туляремия, острый ревматизм, острый гломерулит),

· хроническое (в большинстве случаев)

Условия для возникновения продуктивного воспаления:

1. персистенция повреждающего агента (обусловлено дефектами ПЯЛ);

2. особые свойства самого возбудителя (устойчивость к действию фагоцитов – незавершенный фагоцитоз).

Главные признаки продуктивного воспаления:

1. инфильтрация макрофагами, лимфоцитами и плазматическими клетками;

2. трансформация моноцитов в макрофаги, а затем в эпителиоидные клетки, а последних в гигантские клетки (инородных тел или Пирогова-Ланганса);

3. пролиферация фибробластов;

4. выраженная в той или иной степени альтерация ткани.

Патогенез продуктивного воспаления.

Первыми в очаг воспаления устремляются моноциты, их миграция в пределах 48 часов становится преобладающей. Стимулом для появления моноцитов служат фибриноген, пептиды, лимфокины, факторы роста и др. Достигнув экстраваскулярных тканей моноциты трансформируются в макрофаги.

Появление макрофагов осуществляется тремя путями:

1. из циркулирующей крови – наиболее важный источник;

2. местная пролиферация – митотическое деление макрофагов после миграции из крови;

3. пролонгированное выживание и иммобилизация макрофагов в зоне воспаления (типичен для медленных нейроинфекций или отложений инертной пыли).

Помимо макрофагов в очаге продуктивного воспаления встречаются лимфоциты, плазматические клетки, а также эозинофилы и тучные клетки.

- Эозинофилы преобладают в клеточных инфильтратах при паразитарных инфекциях, т.е. в случаях, связанных с IgE. Они привлекают тучные клетки, гранулы которых содержат базовый протеин, очень токсичный для паразитов;

Виды пролиферативного воспаления:

1) межуточное (интерстициальное); 2) гранулематозное; 3) воспаление с образованием полипов и остроконечных кондилом; 4) продуктивное воспаление вокруг инородных тел и животных паразитов (в учебниках включено в гранулематозное воспаление, но гранулемы образуются только при некоторых формах шистосомфоза).

Межуточное (интерстициальное) воспаление. Характеризуется образованием клеточного инфильтрата в строме органов — миокарда, печени, почек, легких.

Инфильтрат может быть представлен: гистиоцитами, моноцитами, макрофагами, лимфоцитами, плазматическими клетками, единичными нейтрофилами. Внешне органы изменяются мало.

В паренхиматозных элементах органов выявляются дистрофические или некробиотические процессы. В исходе — развивается склероз, фиброз иногда (при хроническом течении) – цирроз.

Гранулематозное воспаление. Характеризуется образованием гранулем (узелков) из активированных макрофагов или их производных.

Морфогенез гранулемы складывается из 4 стадий:

1) накопление в очаге повреждения ткани моноцитов;

2) созревание этих клеток в макрофаги и образование макрофагальной гранулемы;

3) трансформация макрофагов в эпителиоидные клетки и формирование эпителиоидно-клеточной гранулемы;

4) образование гигантских клеток (клеток инородных тел или клеток Пирогова — Лангханса) и формирование гигантоклеточной гранулемы.

На поле воспаления моноцит делится один раз, а затем превращается в макрофаг. Через 7 дней макрофаг трансформируется в эпителиоидную клетку (для этого необходимы продукты активированных Т-лимфоцитов, особенно гамма-интерферон).

Эпителиоидные клетки, по сравнению с макрофагом, имеют более низкую фагоцитарную способность (у них отсутствуют вторичные лизосомы и макрофагальные гранулы), но лучшую секреторная активность – они синтезируют факторы роста, цитокины, что привлекает в очаг воспаления новые лимфоциты и моноциты.

На 2-й неделе эпителиоидные клетки трансформируются в гигантские клетки Пирогова-Лангханса или через 2-3 недели в гигантские клетки инородных тел. Трансформация осуществляется чаще путем деления ядер без деления клетки, реже путем слияния клеток между собой.

Гигантские клетки П-Л крупные, многоядерные (до 20 ядер), ядра располагаются частоколом по периферии (в виде подковы). Гигантские клетки инородных тел содержат еще больше ядер (до 30 и более), но они располагаются в центре клетки.

В обоих типах клеток отсутствуют лизосомы, фагоцитоз в них подменяется эндоцитобиозом. Секреторная функция их подавлена, факторы роста и цитокины не синтезируются.

Диаметр гранулем, как правило, не превышает 1—2 мм; чаще они обнаруживаются лишь под микроскопом.

ПРИНЦИПЫ КЛАССИФИКАЦИИ ГРАНУЛЕМ:

1. по морфологии;

2. по этиологии;

3. по патогенезу;

4. по уровню метаболизма;

5. по клеточной кинетике.

По морфологии различают три вида гранулем:

2) макрофагальная гранулема (простая гранулема, или фагоцитома) – незрелая;

3) эпителиоидно-клеточная гранулема - зрелая;

4) гигантоклеточная гранулема - зрелая.

Выделяют также гранулемы с некрозом и без него.

В зависимости от уровня метаболизма различают

- Гранулемы с низким уровнем обмена возникают при воздействии инертными веществами (инертные инородные тела) и состоят в основном из гигантских клеток инородных тел.

- Гранулемы с высоким уровнем обмена появляются при действии токсических раздражителей (микобактерии туберкулеза, лепры и др.) и представлены эпителиоидно-клеточными узелками.

По клеточной кинетике, т.е. по степени быстроты обновления клеток внутри гранулемы выделяют быстро и медленно обновляющиеся гранулемы. В быстро обновляющихся гранулемах (за 1-2 нед.) чужеродный материал лишь частично располагается в макрофагах, клетки их быстро погибают и заменяются новыми – это свидетельствует об интенсивности клеточного обновления. Они построены, в основном, по типу эпителиоидно-клеточных и встречаются при туберкулезе, лепре.

В медленно обновляющихся гранулемах патогенный агент располагается целиком в макрофагах, при этом кинетика обмена резко замедлена. Такие гранулемы чаще построены из гигантских клеток и образуются вокруг инертных инородных тел.

Этиология гранулематоза разнообразна.

Различают гранулемы установленной этиологии которые делятся на

1. Инфекционные гранулемы – находят при сыпном и брюшном тифах, ревматизме, бешенстве, вирусном энцефалите, туляремии, бруцеллезе, туберкулезе, сифилисе, лепре, склероме.

2. Неинфекционные гранулемы встречаются

- при пылевых болезнях (силикоз, талькоз, асбестоз, биссиноз и др.),

- медикаментозных воздействиях (гранулематозный гепатит, олеогранулематозная болезнь);

- вокруг инородных тел.

И гранулемы неустановленной этиологии

- при саркоидозе,

- болезнях Крона и Хортона,

- гранулематоз Вегенера и др.

Патогенез гранулематоза неоднозначен. Известно, что для развития гранулемы необходимы два условия:

1) наличие веществ, способных стимулировать систему моноцитарных фагоцитов, созревание и трансформацию макрофагов

2) стойкость раздражителя по отношению к фагоцитам.

Эти условия неоднозначно воспринимаются иммунной системой.

§ В одних случаях (при недостаточном фагоцитозе) гранулема становится выражением реакции ГЗТ (отражает взаимодействие макрофага с Т-лимфоцитом) - иммунная гранулема, она имеет обычно морфологию эпителиоидно-клеточной с гигантскими клетками Пирогова — Лангханса. Развиваются они при сифилисе, ТБЦ, лепре, склероме.

§ В других случаях, когда фагоцитоз в клетках гранулемы относительно достаточен, говорят о неиммунной гранулеме, она представлена обычно фагоцитомой реже гигантоклеточной гранулемой, состоящей из клеток инородных тел. Это гранулемы вокруг инородных тел, частиц пыли.

Значение гранулем: отграничение (локализация) возбудителя при невозможности его элиминации.

Исходы гранулем:

1. рассасывание клеточного инфильтрата – редкий вариант исхода, характерен для острых инфекций – сыпной и брюшной тифы, бешенство;

2. некроз гранулемы – характерен для ряда инфекционных заболеваний. В развитии некроза участвуют протеолитические ферменты макрофага, а также продукты, выделяемые патогенным агентом и оказывающие токсическое воздействие на ткани;

3. образование язв – происходит при некрозе гранулем расположенных на коже и слизистых оболочках;

4. нагноение гранулем – встречается при сапе, туляримии, иерсиниозе, грибковых поражениях – когда на первых этапах появляется много нейтрофилов, но они не справляются с возбудителем и гибнут. Продукты их гибели привлекают хемотаксисом макрофаги и возникают своеобразные гранулемы с абсцессом в центре;

5. склероз – наиболее частый и типичный вариант исхода;

6. гиалиноз – чаще развивается при саркоидозе, склероме;

7. петрификация – характерна для сифилиса, тбц, паразитарных болезней.

Руководствуясь этиологией, в настоящее время выделяют группу гранулематозных болезней.

Гранулематозные болезни

Гранулематозные болезни - это гетерогенная группа заболеваний (нозологических форм) различной этиологии, структурную основу которых составляет гранулематозное воспаление.

Эти заболевания, несмотря на их разнообразие, объединяет ряд признаков:

1. наличие гранулемы;

2. нарушение иммунологического гомеостаза;

3. полиморфизм тканевых реакций;

4. хроническое течение с частыми рецидивами;

5. нередко поражение сосудов в форме васкулитов.

Классификация гранулематозных болезней.

1. Гранулематозные болезни инфекционной этиологии: бешенство, вирусный энцефалит, болезнь кошачих царапин, сыпной тиф, брюшной тиф, паратифы, иерсиниоз, бруцеллез, туляремия, сап, ревматизм, склерома, туберкулёз, сифилис, лепра, малярия, токсоплазмоз, лейшманиоз,актиномикоз, кандидоз.

2. Гранулематозные болезни неинфекционной этиологии: силикоз, асбестоз, талькоз, антракоз, алюминоз, бериллиоз, циркониоз, богассоз, биссиноз, амилоз.

3. Гранулематозные болезни медикаментозные: гранулематозный лекарственный гепатит, олеогранулематозная болезнь, ягодичная гранулема грудных детей.

4. Гранулематозные болезни неустановленной этиологии: саркоидоз, болезнь Крона, болезнь Хортона, ревматоидный артрит, первичный билиарный цирроз печени, гранулематоз Вегенера, панникулит Вебера – Крисчена, ксантогранулематозный пиелонефрит, ксантогранулематозный холецистит.

Гранулематозные болезни инфекционной этиологии, вызываются вирусами, риккетсиями, бактериями. По механизму развития они иммунные. По морфологической картине, в основном, сходны между собой, это объясняется сходностью морфо- и патогенеза. Исключение составляют специфические гранулемы (туберкулез, сифилис, лепра, склерома).

Во всех случаях инфекционные гранулемы представлены скоплением клеток системы моноцитарных фагоцитов, в некоторых гранулемах появляются многочисленные нейтрофилы и в финале развивается некроз, как это наблюдается при сапе, фелинозе (болезнь кошачих царапин, вызываемая хламидиями), иерсиниозе. гранулематозных болезнях, вызываемых грибами

К гранулематозным болезням неинфекционной природы относится большая группа заболеваний, которые вызываются действием органической и неорганической пыли, дымами, аэрозолями, суспензиями. Такие гранулематозы обычно развиваются как профессиональные заболевания у шахтеров, рабочих цементной, стекольной промышленности и т.д. (силикоз, асбестоз)..

Медикаментозные гранулематозные болезни чаще возникают в результате токсико-аллергического, в печени – медикаментозный гранулематозный гепатит(наркотики).

Группа гранулематозных болезней неустановленной этиологии особенно велика. Одним из распространенных заболеваний этой группы является саркоидоз ( болезнь Бенье-Бека-Шаумана). При саркоидозе во многих органах, но чаще всего в лимфоузлах и в легких, возникают характерные гранулемы саркоидного типа. Построена гранулема из эпителиоидных и лимфоидных клеток с гигантскими клетками двух типов - Пирогова-Ланганса и инородных тел. Особенности гранулемы: 1. отсутствие казеозного некроза, что позволяет отличить ее от туберкулезной гранулемы, 2.четкие границы (штампованные гранулемы) и 3.склонность к гиалинозу. Заболевание характеризуется нарастающим поражением все новых групп лимфатических узлов и легких, что приводит к прогрессирующей дыхательной недостаточности или сдавлению лимфатическими узлами жизненно важных органов.

Среди инфекционных гранулем выделяют группу специфических:

· специфические – гранулемы, морфология которых относительно специфична для определенного инфекционного заболевания, возбудителя которого можно найти в клетках гранулемы при гистобактериоскопическом исследовании. К специфическим гранулемам относят гранулемы при туберкулезе, сифилисе, лепре, склероме и сапе. Воспаления, возникающее при этих заболеваниях, относят к специфическому.

Признаки специфического воспаления:

1. вызывается определенным возбудителем;

2. происходит смена тканевых реакций;

3. хроническое волнообразное течение;

4. продуктивная реакция с образованием гранулем;

5. некроз (первичный и вторичный).

Туберкулез – возбудитель – палочка Коха – микобактерия туберкулеза.

Виды бугорков:

1 альтеративный (некротический): казеозный некроз, небольшое количество лейкоцитов и лимфоцитов;

2 экссудативный – казеозный некроз, лимфоциты;

3 продуктивный – гранулема.

Все начинается с экссудативной реакции. При плохих защитных свойствах организма после экссудации возникает альтерация, при хороших – пролиферация. Но пролиферация при неблагоприятных условиях может перейти в альтерацию или экссудацию с последующей альтерацией.

Туберкулезная гранулема имеет следующее строение: в центре – очаг казеозного некроза, за ним вал из эпителиоидных клеток, по периферии – лимфоидные клетки.

Между эпителиоидными клетками и лимфоцитами располагаются гигантские клетки Пирогова — Лангханса, которые весьма типичны для туберкулезной гранулемы.

При импрегнации солями серебра среди клеток гранулемы обнаруживается сеть аргирофильных волокон, которые составляют строму гранулемы.

Небольшое число кровеносных капилляров обнаруживается только в наружных зонах бугорка.

Виды гранулем при Тбц:

- эпителиоидноклеточные;

- лимфоклеточные;

- гигантоклеточные;

- смешанные.

.

Сифилис: возбудитель - бледная спирохета – Trehonema pallidum (описана Шауманом и Гофманом в 1921 году).

Для сифилиса характерны 4 тканевых реакции:

1. продуктивно-инфильтративная – 1-й сифилис;

2. экссудативная – 2-й сифилис;

3. продуктивно-некротическая – 3-й сифилис;

4. инфильтративно-некротическая – врожденный сифилис (плода и ранний).

Сифилис протекает в три периода:

1. первичный сифилис – сенсибилизация организма – продуктивно-инфильтративная тканевая реакция - возбудитель попадает в организм через поврежденную кожу или слизистые и вызывает местные изменения в виде твердого шанкра – язва вокруг которой развивается продуктивное воспаление, с преобладанием в инфильтрате плазматических клеток. Плотность обусловлена продуктивно-инфильтративной реакцией. Инфильтрат сдавливает нервные стволики – потеря чувствительности, Поражаются кровеносные сосуды, это нарушает питание и вызывает образование язвы. В процесс вовлекаются лимфатические сосуды и лимфоузы - формируется первичный сифилитический комплекс, состоящий из первичного аффекта (твердый шанкр)+лимфангита+лимфаденита;

2. вторичный сифилис возникает через 6-7 недель после заражения – реакция ГНТ – экссудативная тканевая реакция – проникновение спирохет в кровоток и развитие высыпаний (сифилиды) на коже и слизистых оболочках - небольших розовых пятен (розеол), узелков медно-красного цвета (папул), пузырьков (пустул), пузырьков с жидким негнойным содержимым (везикула) - содержимое пузырьков содержит спирохеты. Через 3-6 недель они заживают, оставляя беспигментные рубчики.

3. третичный сифилис – возникает через несколько месяцев или лет (3-6 лет) после затухания вторичного сифилиса, протекает на фоне относительного иммунитета - ГЗТ – продуктивно-некротическая тканевая реакция – образуются сифилитические гранулемы – гуммы и гуммозная инфильтрация

Гумма – макроскопически она представляет собой опухолеподобный узел, центральная часть которого представлена очагом казеозного или колликвационного некроза. Колликвационный некроз выглядит макроскопически как клейкая, несколько тягучая некротическая масса, напоминающая клей гуммиарабик (отсюда название). Микроскопически по периферии некроза видна грануляционная ткань с многочисленными лимфоцитами, плазматическими клетками с примесью эпителиоидных клеток, фибробластов, единичных клеток Пирогова-Лангханса. Характерно обилие сосудов с явлениями продуктивного васкулита. Гуммозная инфильтрация – гуммозный инфильтрат представлен теми же клетками, которые доминируют в гумме: лимфоцитами, плазмоцитами и фибробластами, казеозный некроз отсутствует. Среди клеток инфильтрата много сосудов с явлениями продуктивного васкулита. Быстро разрастается грануляционная ткань с последующим склерозом.

Гуммы и гуммозная инфильтрация обусловливают висцеральные поражения при третичном сифилисе. Могут поражаться многие органы и системы, но наибольшее значение в клинике имеют поражения сердечно-сосудистой и нервной систем.

Гуммы чаще располагаются в сердце, печени, костях, легких, селезенке, головном и спинном мозге.

Гуммозная инфильтрация чаще развивается в восходящей части и в дуге аорты и носит название сифилитического мезаортита. Гуммозный инфильтрат разрушает эластический каркас аорты. На месте эластических волокон разрастается соединительная ткань. В этих участках внутренняя оболочка аорты становится неровной, морщинистой, с множеством рубцовых втяжений и выбуханий, напоминая «шагреневую кожу». Малоэластичная стенка аорты в очагах поражения под давлением крови истончается, выбухает наружу и формируется аневризма грудного отдела аорты. Если гуммозный инфильтрат с аорты «спускается» на ее клапаны – формируется аортальный порок сердца. Нередко гуммозный инфильтрат переходит на коронарные артерии, что приводит к коронарной недостаточности и развитию инфаркта миокарда

Диффузная гуммозная инфильтрация может также наблюдаться в печени. Возникает межуточный гепатит с последующим фиброзом и циррозом печени. Аналогичные изменения на коже и слизистых оболочках иногда приводят к резкому обезображиванию лица – язвы, рубцы, разрушение носовой перегородки и т.д. Гуммозная инфильтрация может также наблюдаться в легких, ткани яичек.

Нейросифилис:

1. Гуммозная форма – возникают гуммы или гуммозная инфильтрация с поражением ткани мозга или его оболочек;

2. Простая форма – лимфоцитарные инфильтраты в ткани мозга или в его оболочках;

3. Сосудистые поражения – облитерирующий эндартериит и эндофлебит с очагами размягчения;

4. Прогрессивный паралич – позднее проявление сифилиса – характеризуется атрофическими процессами, демиелинизацией, психическими нарушениями;

5. Спинная сухотка – позднее проявление сифилиса при котором поражается спинной мозг – атрофические процессы.

Врожденный сифилис.

Заражение плода происходит через плаценту от больной матери.

Формы врожденного сифилиса:

4. сифилис плода (заражение от 10-й недели до 5-го месяца);

5. ранний врожденный сифилис;

6. поздний врожденный сифилис.

Сифилис плода или сифилис недоношенных мертворожденных детей – плод рождается мертвым, мацерированый, некротические милиарные гуммы (чаще в печени) с множеством трепонем. Причина смерти - токсическое действие трепонем.

Ранний врожденный сифилис – проявляется на протяжении первых двух месяцев жизни. Характерна инфильтративно-некротическая реакция.

Морфология:

- лакированные трещины на коже (вокруг губ, крыльев носа, анального отверстия);

- сифилитическая пузырчатка (охватывает весь кожный покров, но преимущественно ладони и стопы, характерно обильное шелушение, в ней содержится много спирохет);

- гепатоспленомегалия;

- кремниевая печень - плотная с коричневым оттенком (интерстициальный гепатит, завершается диффузным фиброзом, а затем диффузным мелкоузловым циррозом, иногда образуются милиарные гуммы);

- белая пневмония – легкие плотные, бледные (развивается интерстициальная сифилитическая пневмония);

- сифилитический генерализованный остео- и перихондрит (чаще поражаются кости носа – седловидный нос, длинные трубчатые кости –саблевидные голени, реже – ребра, позвонки, кости пальцев). На границе эпифиза и метафиза – широкая желтоватая полоса (полоса Вегенера);

- В ЦНС сосудистые воспалительные изменения с поражением вещества мозга и оболочек – сифилитический энцефалит и менингит.

Причина смерти – вторичная инфекция.

Поздний врожденный сифилис – тканевые изменения соответствуют третичному сифилису, отличия касаются тимуса – в нем обнаруживаются полости, окруженные эпителиоидными клетками и заполненные серозной жидкостью с примесью лимфоцитов и нейтрофилов (абсцессы Дюбуа). Для позднего врожденного сифилиса характерны

1. триада Гетчинсона:

- хронический интерстициальный кератит;

- поражение 8-й пары черепно-мозговых нервов – глухота

- зубы «Гетчинсона» - бочкообразные зубы (размеры зуба уменьшены, на уровне шейки зуб шире, чем на свободном крае) с образованием полулунной выемки на верхних центральных резцах с последующим искривлением.

- поражение ЦНС – менинговаскулярные специфические процессы с задержкой психического развития.

Плацента при сифилисе роженицы:

- масса увеличена до 2250г;

- желтовато-серого цвета;

- кожистой консистенции.

Микро: отек, клеточная инфильтрация, иногда абсцессы.

Характерной особенностей всех форм сифилиса является развитие пролиферативного воспаления стенок артериол и мелких артерий в виде облитерирующего эндартериита с периваскулярными инфильтратами.

ЛЕПРА (проказа, болезнь Ганзена) – хроническое заболевание, при котором поражается кожа, верхние дыхательные пути, нервы.

Возбудитель – палочка Ганзена – микобактерия лепры.

В зависимости от резистентности организма выделяют 3 формы лепры:

1. Лепроматозная форма (низкая резистентность);

2. Туберкулоидная форма (высокая резистентность);

3. Промежуточная форма.

1.Лепроматозная форма – чаще в коже образуются узелки мягкой консистенции - лепрозная гранулема (лепрома) состоящие в основном из ¹⁾макрофагов, а также ²⁾лимфоцитов и ³⁾плазматических клеток.

Среди макрофагов выделяются большие с жировыми вакуолями клетки, содержащие упакованные в виде сигар в коробке микобактерии лепры. Эти клетки, весьма характерные для лепромы, называют лепрозными клетками Вирхова. Распадаясь, они высвобождают микобактерии, которые свободно располагаются среди клеток лепромы. Количество микобактерии в лепроме огромно.

Лепромы нередко сливаются, образуя хорошо васкуляризированную лепроматозную грануляционную ткань, которая отделяется от эпидермиса светлой зоной соединительной ткани – характерный признак.

Поражение кожи носит диффузный характер, разрушаются придатки кожи – потовые и сальные железы, повреждаются сосуды и нервные стволики. Диффузная инфильтрация кожи иногда приводит к полному обезображиванию внешности («львиная морда»). Лепроматознаый неврит носит восходящий характер, развивается диффузная инфильтрация всех элементов чувствительных нервов макрофагами с постепенным замещением нервного волокна соединительной тканью.

Гранулемы из макрофагов с высоким содержанием микобактерий обнаруживают в печени, селезенке, костном мозге, лимфоузлах, слизистой ВДП, в эндокринных органах.

Туберкулоидная форма – поражение кожи и периферических нервов - характеризуется пролиферацией макрофагов, эпителиоидных клеток и гигантских клеток Пирогова-Ланганса, скоплением лимфоцитов. Клеточный инфильтрат располагается в сосочковом слое под самым эпидермисом. Микобактерии встречаются редко и в небольшом количестве. В процесс вовлекаются нервы кожи, что сопровождается потерей чувствительности. Клинически протекает легче, чем лепроматозная, возможно спонтанное излечение. Изменения внутренних органов не характерны.

3. Промежуточная форма (диморфная – резкое ослабление иммунитета) – в коже возникает неспецифическая клеточная реакция вокруг сосудов и придатков кожи, а, иногда и мелких нервных стволиков. Напоминает либо лепроматозную, либо туберкулоидную формы.

Осложнения лепры:

- язвенные поражения кожи - связаны с разрушением нервных стволиков;

- рубцы - образуются в исходе язв;

- мутиляция – отторжение пальцев кистей и стоп из-за разрастания лепроматозной грануляционной ткани в костном мозге;

- характерным осложнением лепры является развитие вторичного амилоидоза;

- чаще больные погибают от вторичной инфекции или пневмонии.

Склерома (риносклерома) – вызывается палочкой Волковича-Фриша – грамотрицательная диплобацилла. Воспаление возникает в слизистой оболочке носа и распространяется на другие дыхательные пути (гортань, трахею), что приводит к сужению дыхательных путей, нарушению и затруднению дыхания вплоть до развития асфиксии.

Стадии:

1. серозное воспаление – полнокровие, скопление плазматических клеток, макрофагов,лимфоцитов,гистиоцитов,небольшого числа нейтрофилов. Макрофаги усиленно фагоцитируют, но полностью не переваривают диплобациллы;

1. образование грануляционной ткани – склеромной гранулемы, которая состоит из¹⁾плазматических и ²⁾эпителиоидных клеток, а также ³⁾лимфоцитов, среди которых много гиалиновых шаров (Русселевские тельца. Очень характерно появление крупных макрофагов со светлой цитоплазмой, называемых клетками Микулича. В цитоплазме выявляется возбудитель болезни — палочки Волковича — Фриша. Сосуды разного калибра, казеозный некроз отсутствует;

2. рубцевание (склероз и гиалиноз грануляционной ткани).

Сап – вызывается палочкой сапа. Может протекать остро и хронически. При остром сапе узелки состоят из грануляционной ткани, макрофагов, эпителиоидных клеток с примесью нейтрофильных лейкоцитов. Узелки быстро подвергаются некрозу и гнойному расплавлению. Характерны: распад ядер (кариорексис) и возникновение абсцессов.

Для хронического сапа характерны бугорки во внутренних органах, напоминающие туберкулезные, при обострении отмечается склонность их к абсцедированию.

Дифференциальная диагностика отдельных гранулем

ПРОДУКТИВНОЕ ВОСПАЛЕНИЕ С ОБРАЗОВАНИЕМ ПОЛИПОВ И ОСТРОКОНЕЧНЫХ КОНДИЛОМ.

В процессе пролиферации могут участвовать, помимо камбиальных мезенхимальных и гематогенных клеток, камбиальные эпителиальные клетки, в результате чего образуются полипозные разрастания.

Такое воспаление наблюдается

- на слизистых оболочках,

- а также в зонах, граничащих с плоским эпителием.

На слизистых оболочках происходит разрастание железистого эпителия вместе с клетками подлежащей соединительной ткани, что приводит к образованию множества мелких сосочков или более крупных образований, называемых полипами.

Такие полипозные разрастания наблюдаются при длительном воспалении слизистой оболочки носа, желудка, прямой кишки, матки, влагалища и др.

В участках плоского эпителия, который расположен вблизи призматического (например, в анусе, половых органах), отделяемое слизистых оболочек, постоянно раздражая плоский эпителий, ведет к разрастанию как эпителия, так и стромы. В результате этого возникают сосочковые образования — остроконечные кондиломы

Они наблюдаются при гонореи, сифилисе и др. хронических воспалительных заболеваниях.

Полипы, особенно ЖКТ, являются облигатным предраком. Самый частый вид кондиломы – остроконечная – вызывается папилломавирусом, может сопровождаться дисплазией и является фактором риска развития плоскоклеточного рака.

ВОСПАЛЕНИЕ ВОКРУГ ИНОРОДНЫХ ТЕЛ И ЖИВОТНЫХ ПАРАЗИТОВ.

Вокруг инородных тел возникает воспаление с большим количеством гигантских клетки инородных тел, но очень редко это приобретает характер болезни.

Продуктивное воспаление вокруг животных паразитов отражает, с одной стороны, общие закономерности, прежде всего важную роль ГЗТ в их формировании, с другой – имеет особенности, присущие паразитарным заболеваниям, в частности высокое содержание эозинофилов. При некоторых гельминтозах (шистосомоз) их количество доходит до 70%.

Исходы этого вида воспаления – склероз и петрификация.