Глава 18. РЕВМАТИЧЕСКИЕБОЛЕЗНИ. ЭНДОКАРДИТЫ
Актуальность проблемы
B понятие «ревматические болезни» включают разнообразные по происхождению заболевания преимущественно системного, реже — локального характера, протекающие со стойким или преходящим суставным синдромом.
,Теоретическим обоснованием объединения этих многочисленных болезней в одну группу ЯВИЛОСЬ TO обстоятельство, что их основу составляет преимущественное поражение соединительной ткани, как плотной, к которой относятдерму, сухожильно-связочный аппарат, хрящевую, костную ткань, так и ее специаль- ныхтипов (синовиальные и серозныеоболочки,базаль- ные мембраны сосудов и эпителия и др.).
Ревматические болезни (РБ) являются древнейшей патологией человека, однако только в XVIII-XIX вв. из обобщенного понятия «ревматизм» (термин предложен Галеном) стали выделять ревматическуюлихорад- ку (ревматизм Сокольского-Буйо), болезнь Бехтерева (анкилозирующий спондилоартрит) и др. B настоящее время в группу ревматических болезней входят:
— ревматизм;
— ревматоидныйартрит(РА);
— системная красная волчанка (СКВ);
— системная склеродермия (ССД);
— узелковый периартериит (УП) и другие системные васкулиты;
— дерматомиозит;
— болезнь (синдром) Шегрена;
— болезнь Бехтерева.
B последниедесятилетия ревматическиеболезни привлекают к себе внимание повсеместно — в развивающихся странах вследствие высоких показателей первичной заболеваемости и смертности от пороков сердца, а в развитых — из-за распространения хронических заболеваний суставов и позвоночника, сопровождающихся временной и стойкой утратой трудоспособности. По обобщенным данным ВОЗ более чем в 30% случаев временная нетрудоспособность и в 10% общая инвалидность обусловлены РБ. Статистическиеданные, полученные в различных странах мира, свидетельствуют о безусловном значении РБ в состоянии здоровья населения, поскольку от 16 до 23% его в возрасте старше 15 лет страдают различными заболеваниями этой группы.
Несмотря на постоянное снижение смертности от ревматизма, большое социальное значение РБ определяется не только их распространенностью, но и развитием у значительного числа больных временной и стойкой нетрудоспособности (инвалидности), преимущественно в молодом возрасте: средний возраст инвалидов, страдающих ревматизмом — 40-43 года, болезнью Бехтерева — 44-47 лет, ревматоидным артритом — 52 года.Для освоения темы этой лекции необходимо знание морфологии таких общепатологических процессов как повреждения, воспаление, компенсаторно-приспособительные и иммунопатологические процессы.
Знание морфологических особенностей ревматических болезней как структурной основы их патогенеза необходимо врачам различных специальностей для умения грамотно и своевременно поставить диагноз, проводить эффективную терапию, обеспечить профилактику развития заболеваний этой группы и/или их рецидивов.
Цель обучения — уметь определять макро- и микроскопические признаки ревматических болезней и неревматических эндокардитов, объяснить причины и механизм их развития, оценить вероятные осложнения и исход, значение их для организма.
Для этого необходимо уметь:
— определить морфологические признаки ревматических болезней, распознав такие патологические процессы как мукоидное набухание, фибриноидные изменения, клеточные иммунные реакции, склероз, объяснить причины и механизм их развития, определить исход и оценить значение;
— определить морфологические признаки неревматических эндокардитов, распознав такие патологические процессы какэкссудатив- ное (гнойное и серозное) и продуктивное воспаление, расстройства кровообращения (тромбоз,эмболия), объяснитьпричины и механизм их развития, определить исход и оценить значение.
Этиология и патогенез ревматических болезней. Инфекционные факторы играют роль в возникновении многих ревматических болезней, однако их значение при разных процессах неодинаково. При ревматизме установлено этиологическое значение ?- гемолитического стрептококка группы А, что подтверждается эффективностьюлечения пенициллином ангин и бициллинопрофилактики рецидивов ревматизма.
При большинстве ревматическихболезней неудается определить «запускающий фактор», за которым следует развитие ряда иммунных и аутоиммунных реакций, определяющих последующее течение болезни.Наследственность.Аксиомой сталоутверждение, что большинство ревматических болезней развивается только при условии семейно-генетического предрасположения. Так, в семьях, где родители страдают ревматоидным артритом, он встречается в 2-10 раз, а болезнь Бехтерева — в 2-6 раз чаще, чем в целом в популяции. B последние годы отмечен «информационный взрыв» по отдельным иммуногенетическим маркерам, связанным с конкретными болезнями и отдельными клиническими симптомами и синдромами. Их использование позволит решить такие важные проблемы как ранняя диагностика, рациональная терапия и первичная профилактика путем формирования групп риска, объединяющих носителей тех или иных антигенов гистосовместимости. Классическим примером иммуногенетического маркера является ассоциация болезни Бехтерева с HLA B27.
Воспаление и нарушение иммунитета в патогенезе ревматических болезней. Воспаление — один из главных механизмов в развитии ревматических болезней. C развитием воспаления связано появление его основных признаков — боли, отека, повышения температуры, припухлости, нарушения функции суставов и других пораженных органов. Необходимо отметить системный, прогрессирующий, самоподдерживающийся характерхронического воспаления при ревматических болезнях.
Медиаторы воспаления. Гистамин — биологически активный амин, содержащийся преимущественно в гранулах базофилов крови и тканевых базофилов, высвобождается при стимуляции антигеном pe- агиновых IgE-антител, расположенных на их поверхности. Взаимодействие гистамина с Н-рецепторами эндотелиальных клеток приводит к повышению проницаемости сосудов. Значение серотонина при ревматическом воспалении наиболее очевидно в качестве стимулятора синтеза коллагена и моноцитарного хемотаксиса. Кининообразующая система (система фактора Хагемана) активно участвует в развитии воспаления (с активностью брадикинина связаны отек, боль, гиперемия) и фибринолизе (фактор Хагемана активирует образование калликреина,обусловливающегохемотаксис клеток воспаления и является связующим звеном между воспалением и хроническим ДВС-синдромом — практически обязательным признаком хронического воспаления при РБ).
Метаболиты арахидоновой кислоты (эйкозаноиды) образуются двумя путями под воздействием ферментов циклооксигеназы (простагландины, тромбоксаны и простациклины) и липоксигеназы (лей- котриены). Простагландины оказывают сосудорасширяющий эффект, повышают проницаемость капилляров ^ эритема и отек; как пирогены вызывают гипертермию; потенцируют действие брадикинина ^ болевой синдром. Тромбоксаны в наибольшем количестве образуются в тромбоцитах, селезенке и легких, чрезвычайно активны как вазоконстрикторы, стимуляторы агрегации и дегрануляции тромбоцитов с развитием гиперкоагуляции. Лейкотриены:ЛТВ4 наиболее активный компонент обладают выраженным хемотаксическим действием в отношении нейтрофилов, эозинофилов и моноцитов, способствуют их адгезии к сосудистой стенке и миграции в очаг поражения, стимулируютлизосом- нуюактивность НПМЯЛ (провоспалительный эффект); комбинация ЛТС4,ЛТЕ4 и ЛЮ4 является медленно действующим веществом анафилаксии. Система комплемента (С/): группа последовательно реагирующих белков, активация которых происходит двумя путями — классическим (связанным с формированием комплекса антиген-антитело) и альтернативным, или проперди- новым (обусловленным воздействием эндотоксинов,ли- пополисахаридов, полианионов и др.); в процессе активации образуются многочисленные БАВ, обладающие повреждающим действием на ткани в связи с усилением фагоцитоза,лизосомной активности, кининоподоб- ным эффектом на капиллярную проницаемость, усилением агрегации и хемотаксиса нейтрофилов; при РБ ϋ обнаруживается в очагетканевого повреждения; активация O' при РБ — один из важных факторов хронического воспаления. Лизосомные ферменты нейтрофилов и макрофагов — активные медиаторы воспаления и деструкции: при PA именно эти клетки обеспечивают различные этапы эрозии хряща. Реактивные метаболиты кислорода (радикал супероксида O2, перекись водорода H2O2, гидроксильный радикал ОН) активно образуются в нейтрофилах и макрофагах («респираторный взрыв»), оказывают цитотоксическое действие, способ- ствуютлокальной активации фагоцитоза,усилению клеточной агрегации, образованиюхемотаксических факторов; с терапевтической целью используются препараты на основесупероксиддисмутазы, подавляющей перечисленные эффекты. Циклические нуклеотиды (цАМФ и цГМФ) действуют внутриклеточно как антагонисты: повышение содержания цАМФ подавляет воспалительную реакцию, а цГМФ ее стимулирует. Цитокины (моно- илимфокины) участвуют в регуляции клеточного взаимодействия при иммунном ответе; наибольшее внима- ниепривлекаетмонокин интерлейкин-1 (ИЛ-1),систем- ноедействие которого проявляется рядом острофазовых клинических и лабораторных сдвигов (лихорадка вследствие повышения синтеза ПГ в переднихядрах гипоталамуса с сосудосуживающими и теплопродуцирующими [мышечная дрожь] реакциями; сонливость вследствие продукции ИЛ-1 медленноволного сна; лейкоцитоз и нейтрофилез вследствие повышения продукции и выброса из костного мозга незрелых нейтрофилов; лимфоцитактивирующий эффект).Таким образом, воспаление, составляющее основу РБ, — это комплексный процесс, в реализации которого участвуютмногие БАВ и многочисленные клетки, каксо- единительнотканные, так и мигрирующие в очаг из сосудистого русла. B реализации вазодилатации и повышенной проницаемости сосудов — важных начальных изменений МГЦР — играют роль гистамин, кинины, акти- вация системы комплемента, FirE2, тромбоксан A2, лей- котриены. Характерная для воспалительного очага клеточная инфильтрация (нейтрофильная — при остром воспалении, макрофагально-лимфоцитарная — при xpo- ническом) обусловлена хемотаксическим взаимодействием ИЛ-1, систем комплемента и Хагемана, радикалов супероксида. Так же комплексно регулируется фагоцитарная активность соответствующих клеток, в индукции которой под влиянием антигенной стимуляции большую рольиграют компоненты комплемента СЗа и С5а,лейкот- риены, простагландины, внутриклеточное увеличение цГМФ, выброслизосомных ферментов. Именно проникновение в межклеточный матрикс лизосомных фермен- тов,дериватоварахидоновой кислоты и реактивных метаболитов кислорода способствует тканевому повреждению. B очаге воспаления всегдаобнаруживаются клеточные инфильтраты — нейтрофильные или мононуклеарные — с присутствием в них клеток соединительной ткани (тканевые базофилы и фибробласты) и иммунокомпетентных, мигрирующих из кровотока. Их активация, секреция и высвобождение БАВ вызывают воспа- ление,деструкцию и рубцевание — процессы,характер- ные для хронических РБ.
Регулируют межклеточное взаимодействие, выраженность ответных реакций, медиаторную активность цитокины, включая ИЛ-1, который активен нетолько как инициатор кооперативного иммунного ответа, и как важный медиатор и модератор острофазовых реакций воспаления.Нарушения иммунитета в патогенезе РБ. He будет преувеличением сказать, что большинство хронических воспалительных РБ опосредовано в той или иной степени иммунными нарушениями. Иммунокомплексный процесс многокомпонентный,связансособеннос- тями и биологическими свойствами антигена (аутоантигена) и антител (аутоантител), их соотношением и физико-химическимихарактеристиками. Развитие иммунокомплексного процесса всегда сопровождается многообразием циркулирующих и локально депонированных ИК и каждой нозологической форме присущ свой определенный спектр ИК. Однако общие закономерности механизмов иммунокомплексных процессов сохраняют определяющее значение, а специфика болезни зависитотсвойств ИК. Иммунокомплексные процессы находятся в тесной связи с аутоиммунными, и те и другие детерминированы полигенно.
Травма и микротравматизация при РБ нередко выступают в роли провоцирующего фактора.
Нейроэндокринные нарушения регуляции мета- болических,ферментативныхпроцессовитрофикитка- ней играютбольшую роль в патогенезе многих РБ. При некоторых системных РБ отчетливо обнаруживаются признаки участия в патогенезе функциональных изменений центральной и периферической нервной систем, особенно вегетативного отдела. Например,у больных PA, ревматизмом наблюдаются симметричное поражение суставов, атрофия мышц, нарушение суточного рит- мадиуреза,лабильностьсосудов, разныетрофические нарушения.
Bce ревматические болезни объединяет системное прогрессирующее повреждение соединительной ткани, которое характеризуется стадийностью и включает4вида изменений:
1. Мукоидное набухание — поверхностная дезорганизация соединительной ткани с повреждением аморфного межуточного вещества и коллагеновых волокон. Процесс начинается с повреждения сосудов микрогемоциркуляторного русла, вследствие чего развивается тканевая гипоксия, активирующая тканевую гиалуронида- зу, которая инициируетпроцессотщепления гликозами- ногликанов (ГАГ) отбелка. Одновременно pH среды понижается в кислую сторону, вследствие чего развивается гидрофильность ГАГ, они притягивают к себе воду, и происходитнабухание компонентовсоединительнойтка- ни. B норме аморфная межуточная субстанция окрашивается эозином в розовый цвет, при мукоидном набухании она слегка прокрашивается гематоксилином и приобретает голубоватый отенок (базофилия). Мукоидное, или слизеподобное, набухание выявляется гистохимическими методиками с помощью альцианового или то- луидинового синего. При этом в очагах поражения развивается реакция метахромазии (вместо голубого окрашивания в норме наблюдается различной интенсивности сиреневое). По ван Гизону, как и в норме, коллагеновые волокна окрашиваются в красный цвет.
Мукоидное набухание — процесс обратимый при условии прекращения патогенного воздействия; если же оно продолжается, то развивается следующая стадия повреждения соединительной ткани.
2. Фибриноидные изменения, которые включают в себя фибриноидное набухание и фибриноидный некроз.
Фибриноидное набухание характеризуется дальнейшим повышением сосудистой проницаемости с выходом из сосудистого русла не только электролитов и воды, но и плазменных белков, которые связываются с ГАГ в очагах мукоидного набухания. Спектр выходящих из плазмы крови белков варьирует в зависимости от интенсивности процесса: при умеренной степени — это альбумины и глобулины, при сильной — фибриноген. При появлении плазменных белков среда ощелачива- ется и в очагах повреждения отмечается выраженная эозинофилия. B коллагеновых волокнах связь белков и ГАГ окончательно разрушается, кроме того, плазменные белки соединяются с кислотными радикалами ГАГ, покрывая коллагеновые волокна как бы футляром. Me- тахромазия при окрашивании альциановым илитолуи- диновым синим исчезает, при окраске по ван Гизону коллагеновые волокна приобретают желтый цвет, окрашиваясь пикриновой кислотой.
Фибриноидное набухание — процесс необратимый. Если вследствие прекращения действия патогенного фактора сосудисто-тканевая проницаемости уменьшается,то в поврежденных волокнахпроисходит дегидратация,уплотнение и развивается гиалиноз. Если действие патогенного фактора нарастает,то развивается фибриноидный некроз.
3. Развитие воспалительных реакций заключается в появлении клеточных инфильтратов, характер которых определяется степенью сосудисто-тканевой проницаемости и составом фибриноида. B одних случаях клеточные реакции носят преимущественно экссудативный характер, в других — в них участвуют главным образом лимфоциты и макрофаги. Может наблюдаться сочетание этих реакций в различных соотношениях в зависимости от характера иммунного воспаления (острое, подострое, хроническое). При преобладании продуктивных клеточных реакций и наличии фибриноида могут формироваться гранулемы. Наиболее характерны они при ревматизме в периваскулярной соединительной ткани сердца, где их называют Ашофф-Талалаевскими гранулемами. Морфологически представляют собой очаги фибриноидной дистрофии, окруженные лимфоцитами (преимущественно Т-клет- ками), отдельными плаэгмоцитами и крупными макрофагами (клетки Аничкова), которые являются патогно- моничными для острой атаки ревматизма. Эти характерные клетки имеют избыточную цитоплазму и центрально расположенное округло-овальное ядро, в котором хроматин расположен в центре в виде волнистой линии («клетки-гусеницы»).
4. Склероз. Особо следует подчеркнуть, что, если при большинстве патологических процессов развитие склероза — это их финал,то при ревматических болезнях в сформировавшихся рубцах все стадии (мукоидное набухание, фибриноидные изменения, клеточные реакции) могут снова повториться, причем гораздо более «охотно», чем в неизмененной соединительной ткани, что приводит к расширению зоны рубцевания. Вследствие этого ревматические болезни являются как бы эквивалентом прогрессирующего склероза.