<<
>>

IY-2.4. АМИЛОИДНЫЕ ПЕПТИДЫ: МОЛЕКУЛЯРНАЯ ОСНОВА БОЛЕЗНИ АЛЬЦГЕЙМЕРА

Наиболее типичным признаком деменциальных патологий мозга является образование в нейрональной ткани двух форм белковых агрегатов: сенильных бляшек и нейрофибриллярных клубков, которые служат морфологическим выражением процессов, ведущих к гибели клеток и нейрональной дегенерации в целом.

Сенильные бляшки образуются в результате отложения бета- амилоидных пептидов, продуктов, возникающих при процессинге амилоидного белка- предшественника (АРР).

Образование амилоидного бета-пептида (бета-амилоида, АР-beta) является основным этиологическим фактором нейрональной деструкции. Отложение АР-beta оказывается, помимо БА, типичным и для других нейродегенеративных заболеваний, куда относятся болезни Пика, Гентингтона, Паркинсона, Дауна и др. Объединяемые клиническим понятием «амилоидозы» патоморфологические признаки этих заболеваний включают:

(а) Образование сенильных бляшек, представляющих внеклеточные сферические островки поврежденной коры мозга; такая «зрелая» бляшка состоит из амилоидного ядра, микроглиального окружения, дегенерирующих аксонов, дендритов и отростков, наполненных плотными тельцами.

(б) Поражение кровеносных сосудов малого и среднего калибра оболочек мозга.

(в) Внутринейрональные отложения фибрилл (Альцгеймеровские нейрофибриллы или нейрофибриллярные клубки).

Альцгеймеровские нейрофибриллы структурно отличаются от отложений АР-beta. Они построены из спиральных волокон фосфорилированного белка tau. В норме функция этого белка состоит в стабилизации микротрубочек (специализированных органелл клетки), однако при

патологии гиперфосфорилирование tau приводит к разрыву его связи с микротрубочками, что способствует развитию морфодегенеративных процессов. Биохимико-клинический анализ роли бета- амилоида и бета-амилоидозов мозга см. в обзоре Кудиновой и др. (1999).

АРР представляет собой белок неясной клеточной функции, который синтезируется с одиночным трансмембранным доменом и экспрессируется на поверхности клетки.

Растворимая форма АРР может также высвобождаться на поверхности клетки в результате протеолиза альфа- секретазой. При действии протеаз другого типа (бета- и гамма- секретаз) образуются амилоидные пептиды (АР-beta), содержащие от 40 до 43 аминокислотных остатков. Агрегация АР-beta приводит к образованию амилоида, концентрирующегося в паренхиме головного мозга и вокруг сосудов. Данные in vitro свидетельствуют о нейротоксичности АР-beta и его агрегатов, которые инициируют цепь биохимических процессов, приводящих к нейро-дегенеративной патологии.

Хотя образование богатых амилоидом бляшек хуже коррелирует со слабоумием и клиническим заболеванием, чем возникновение нейрофибриллярных клубков, большинство современных работ сосредоточено на роли амилоида из-за его специфичности для БА.

Нейротоксическая активность характерна для большой группы бета-амилоидов, среди которых важное место принадлежит небольшому фрагменту АР-beta(25-35). Интрацеребральное ведение этого вещества крысам приводило к цитоморфологическим деструктивным изменениям в коре мозга, гиппокампе и базальных ганглиях; констатированы биохимические явления, характерные для окислительного стресса в структурах мозга, наконец, физиологические тесты указывали на серьезные нарушения памяти и поведенческих реакций животных (Stepanichev et al, 2000).

Важную роль в патогенезе фамильной формы БА играют генетические факторы, о которых речь пойдет ниже. Среди них выделяются мутации самого АРР, пресенилинов - белков, потенцирующих активность протеаз, которые провоцируют образование избыточных количеств АР- beta(1-42) и аполипопротеина Е.

Эксперименты на культуре клеток гиппокампа установили связь между образованием фибриллярных амилоидов и каскадом сигнальных биохимических реакций, которые индуцируют гиперфосфорилирование tau. Две основные киназы вовлечены в этот процесс: циклин-зависимая киназа Cdk5 и гликогенсинтаза киназа GSK3beta. Первая киназа играет важную роль в

«нормальном» нейрогенезе и ассоциируется с развитием мозга.

Нарушение ее функции провоцируется экстрацеллюлярными отложениями амилоида, ведущими к серии последовательных биохимико-морфологических явлений нейрональной дегенерации и клеточной смерти. Гликогенсинтаза киназа GSK3beta играет одну из центральных ролей в патологии Альцгеймера. Разработка ингибиторов этого фермента, препятствующих гиперфосфорилированию tau, является одним из новых терапевтических подходов лечения БА (Martinez et al, 2002).

С другой стороны, имеются сведения о том, что окислительный стресс клеток мозга вносит решающий вклад в изменение нормального хода сигнальных процессов в нейронах, что, в свою очередь, служит причиной биохимических и морфологических изменений, ведущих к развитию БА.

Активация микроглии амилоидным АР-beta(1-42) стимулирует продукцию циклооксигеназы-2, iNOS и TNF-alpha, что свидетельствует о наличии интерактивной связи этих регуляторов.

Применение антиоксидантов (комплексов магнезия) предотвращало образование супероксидов и блокировало описанный выше каскад стрес-сорных и провоспалительных процессов, ведущих к нейродегенерации (Anderson et al, 2001). Среди группы нейропротективных средств фигурируют также селективные ингибиторы tau-фосфорилирующих киназ, эстрогены, антиоксиданты (Maccioni et al, 2001).

В последние годы получена обширная информация о природе и свойствах секретаз, участвующих в процессинге амилоидных белков и их фрагментов (см. обзор Marks, Berg, 2002). При гидролизе АРР гамма-секретазой вместе с АР-beta образуется С-концевой амилоидный цитоплазматический домен (AID). Этот пептид идентифицирован в ткани нормального мозга и у пациентов со спорадической формой БА. Установлено, что AID является одним из факторов стимуляции апоптоза. Промежуточным продуктом проапотического каскада оказывается Jun-NH2- концевая киназа (JNK), а именно, образуемый ею белок JIP1 (Scheinfeld et al, 2002).

Исследование пресенилинов связывается с патогенезом БА и другими нейро- дегенеративными заболеваниями.

Блотт-технология выявила БА-ассоциируемый пресенилин-1, точнее, две его изоформы (42 и 46 kDa) в коре мозга пациентов со спорадической фронтотемпоральной деменцией (Evin et al, 2002). Новый случай мутации гена пресенилина 2 описан для 56-летнего пациента БА с прогрессирующей деменцией (Lleo et al, 2001).

Еще один «частный» механизм патогенеза БА связан с калпаином, Са++- зависимой

цистеинпротеазой, причастной к нейродегенеративным процессам. Представлены данные о возникновении нейротоксического продукта при гидролизе калпаином нейронспецифического активатора р35 до р25. Активатор р35, контролирующий функцию циклин-зависимой киназы 5, необходим для обеспечения роста нервных клеток и ламинирования клеток коры мозга.

Экзотоксины, гипоксический стресс и избыток Са++ стимулируют активность калпаина в культуре

кортикальных нейронов, в результате чего образуется фрагмент р25. Подобный эффект вызывает также аппликация АР-beta(1-42). Торможение активности калпаина предотвращает апоптическую гибель нейронов (Lee et al, 2000).

Принимая в качестве основной патохимической причины нейродегенеративных изменений образование АР-бета, следует отследить другие сопряженные элементы сложной нейрохимической регуляции клеток мозга. Установлено, что АР-beta(1-42) влияет на каскад сигнальных процессов, запускаемых от митоген-активированной протеинкиназы, через альфа7 никотиновые (ацетилхолиновые) рецепторы. На модели БА-подобной патологии установлено, что АР-beta, стимулируя экспрессию названных никотиновых рецепторов, подавляет ERK2 MAPкиназу в гиппокампе возрастных животных. Следствием этих влияний оказывается сниженное фосфорилирование CREB и оринтация трансдукторных процессов в сторону апоптоза (Dineley et al, 2001). На перфузируемых церебральных сосудах и культуре эндотелиальных клеток установлено, что

внесение в среду АР-beta приводит к дисфункции клеток. В концентрациях 10-9–10-6 М АР-beta

снижает продукцию NO эндотелием и существенно уменьшает чувствительность сосудов к ацетилхолину (Price et al, 2001).

В материале пациентов с БА был выявлен повышенный уровень мРНК iNOS и аргининсукцинатсинтетазы в клетках коры мозга. В экспериментах in vitro продукты АР- beta(1-40, -42) обусловливали экспрессию этих ферментов с увеличенной продукцией NO в

глиальной культуре крыс. Одновременно наблюдалось повышение содержания в клетках цитокинов

IL-Ibeta, IL-6, TNF-alpha (Haas et al, 2002).

Таким образом, складывается впечатление множественной картины нарушений биохимических процессов, следующих под влиянием измененного процессинга амилоидного

белка-предшественника и образования продуктов типа АР-beta. Следует добавить, что повышенное образование бета-амилоидного белка изменяет гомеостаз Са++ в клетках различного профиля. Нерегулируемый приток Са++ через спонтанно образуемые «амилоидные каналы» включается в механизм нейротоксичности. Установлено также, что растворимый холестерол,

способный, как известно, снижать «текучесть» клеточной мембраны, тормозит вызываемое АР- beta увеличение потока Са++ через мембраны. Эти данные также сопрягаются с механизмом патогенеза БА (Kawahara et al, 2000).

Исследование сложных молекулярных механизмов образования амилоидных продуктов и зависимых от них патохимических процессов служит предметом постоянного поиска мишеней для вмешательства в ход нейродегенеративных процессов и/или разработки диагностических тестов. На базе изучения реакций образования АР-beta(1-42) предложен новый иммунотерапевтический подход к лечению БА. В экспериментах с трансгенными мышами показано, что иммунотерапия позволяет уменьшить число амилоидных бляшек (Marks, Berg, 2002). Исследование изменений уровня AРО- E, АР-beta(1-42), IL-6, белка tau и вещества Р в цереброспинальной жидкости пациентов БА послужило основой для дискриминантного функционального анализа, соответствующего групповой классификации пациентов. Уровень информативности этих данных оказывается весьма высоким (Rosler et al, 2001).

С помощью антител к АР-beta(1-42) и его фрагменту АР-beta(25-35) разработан метод дифференциальной диагностики деменции Альцгеймеровского типа (Мягкова и др. 2001). На трансгенных мышах апробирован неинвазивный аналоговый подход к детекции бета-амилоида, рекомендуемый для дифференциальной диагностики деменциальных расстройств (Friedland et al, 2000). Однако, на данном этапе метод скорее носит характер теоретической разработки.

Суммарно изложенные сведения о морфо-биохимических факторах болезни Альцгеймера и терапевтических мишениях ее терапии представлены на РИС. 7.

<< | >>
Источник: ГОМАЗКОВ О. А.. НЕЙРОТРОФИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ МОЗГА. 2004

Еще по теме IY-2.4. АМИЛОИДНЫЕ ПЕПТИДЫ: МОЛЕКУЛЯРНАЯ ОСНОВА БОЛЕЗНИ АЛЬЦГЕЙМЕРА:

  1. 1.7.3. Болезнь Альцгеймера
  2. СТРУКТУРА И СОДЕРЖАНИЕ ИЗДАНИЯ
  3. IY-2. НЕЙРОДЕГЕНЕРАТИВНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ МОЗГА
  4. ТАБЛ. 4. ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА ПАТОГЕНЕЗ БОЛЕЗНИ АЛЬЦГЕЙМЕРА
  5. IY-2.4. АМИЛОИДНЫЕ ПЕПТИДЫ: МОЛЕКУЛЯРНАЯ ОСНОВА БОЛЕЗНИ АЛЬЦГЕЙМЕРА
  6. РИС. 7. МОРФО-БИОХИМИЧЕСКИЕ КОМПОНЕНТЫ БОЛЕЗНИ АЛЬЦГЕЙМЕРА
  7. Молекулярные основы болезни Паркинсона, обусловленной мутациями в гене LRRK2
  8. Гпава 2 НАРУШЕНИЯ КОГНИТИВНЫХ ФУНКЦИЙ И ИХ РЕГУЛЯЦИИ ПРИ БОЛЕЗНИ АЛЬЦГЕЙМЕРА
  9. Медикаментозная терапия болезни Альцгеймера
  10. Гены, ассоциированные с болезнью Альцгеймера. Наследственная болезнь Альцгеймера
  11. Формирование пусковых факторов амилоидоза нейронов и активация теплозащитных механизмов латентной стадии болезни Альцгеймера
  12. Роль предшественника амилоидного пептида и его метаболитов в патогенезе болезни Альцгеймера
  13. Харктеристика амилоидного пептида
  14. Свойства и функции белка предшественника амилоидного пептида (АРР)
  15. Протеолитический процессинг предшественника амилоидного пептида
- Акушерство и гинекология - Анатомия - Андрология - Биология - Болезни уха, горла и носа - Валеология - Ветеринария - Внутренние болезни - Военно-полевая медицина - Восстановительная медицина - Гастроэнтерология и гепатология - Гематология - Геронтология, гериатрия - Гигиена и санэпидконтроль - Дерматология - Диетология - Здравоохранение - Иммунология и аллергология - Интенсивная терапия, анестезиология и реанимация - Инфекционные заболевания - Информационные технологии в медицине - История медицины - Кардиология - Клинические методы диагностики - Кожные и венерические болезни - Комплементарная медицина - Лучевая диагностика, лучевая терапия - Маммология - Медицина катастроф - Медицинская паразитология - Медицинская этика - Медицинские приборы - Медицинское право - Наследственные болезни - Неврология и нейрохирургия - Нефрология - Онкология - Организация системы здравоохранения - Оториноларингология - Офтальмология - Патофизиология - Педиатрия - Приборы медицинского назначения - Психиатрия - Психология - Пульмонология - Стоматология - Судебная медицина - Токсикология - Травматология - Фармакология и фармацевтика - Физиология - Фтизиатрия - Хирургия - Эмбриология и гистология - Эпидемиология -